Worasydenib

Worasydenib jest inhibitorem zmutowanych form enzymów dehydrogenazy izocytrynianowej 1 i 2 (IDH1 i IDH2). W gwiaździaku i skąpodrzewiaku mutacje IDH1 lub IDH2 powodują, że komórki nowotworowe wytwarzają nadmierne ilości onkogennego metabolitu 2-hydroksyglutaranu (2-HG), który zaburza różnicowanie komórek i sprzyja wzrostowi guza. Worasydenib zmniejsza to wytwarzanie. Jego stosowanie opiera się na badaniu INDIGO, randomizowanym (1:1), podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 3 z udziałem 331 dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej (o masie ciała co najmniej 40 kg) z gwiaździakiem lub skąpodrzewiakiem stopnia 2 i mutacją IDH1 R132 lub IDH2 R172, których jedynym dotychczasowym leczeniem był zabieg chirurgiczny. W tym badaniu worasydenib wydłużył przeżycie wolne od progresji i opóźnił czas do następnej interwencji przeciwnowotworowej w porównaniu z placebo.

Mechanizm działania

• Cel: worasydenib hamuje zmutowane enzymy IDH1 (R132) i IDH2 (R172). In vitro hamował również warianty dzikiego typu i zmutowane obu enzymów, w tym IDH1 R132H.
• Onkometabolit: zmutowane enzymy wytwarzają D-2-hydroksyglutaran (2-HG), który blokuje enzymy zależne od α-ketoglutaranu i powoduje zmiany epigenetyczne, takie jak rozległa hipermetylacja DNA. Zahamowanie zmutowanych enzymów zmniejsza wytwarzanie 2-HG, co umożliwia różnicowanie się komórek złośliwych i zmniejsza ich proliferację.
• Efekt farmakodynamiczny: terapeutyczna dawka dobowa zmniejszała stężenie 2-HG w guzach pacjentów z glejakiem z mutacją IDH1 lub IDH2.
• Ekspozycja w mózgu: worasydenib przenika przez barierę krew–mózg; stosunek stężenia w guzie mózgu do stężenia w osoczu wynosi 1,6.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po pojedynczej dawce 40 mg mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi 2 godziny, przy średniej geometrycznej Cmax 75,4 ng/ml i AUC 2860 ng·h/ml. W stanie stacjonarnym Cmax wynosi 133 ng/ml, a AUC 1988 ng·h/ml, przy kumulacji około 3,8-krotnej (Cmax) i 4,4-krotnej (AUC); stan stacjonarny osiągany jest po 2 do 3 tygodniach dawkowania raz na dobę. U większości pacjentów w ciągu 24 godzin występuje drugi, niższy szczyt. Bezwzględna biodostępność nie była bezpośrednio mierzona; szacuje się, że wchłanianie jest umiarkowane do dużego.
• Wpływ pokarmu: posiłek wysokotłuszczowy zwiększał Cmax 3,1-krotnie, a AUC 1,4-krotnie, natomiast posiłek niskotłuszczowy zwiększał je odpowiednio 2,3-krotnie i 1,4-krotnie. Z tego powodu tabletki przyjmuje się bez posiłku (bez jedzenia przez 2 godziny przed i 1 godzinę po).
• Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji wynosi około 3930 l; wiązanie z białkami osocza wynosi około 97% dla worasydenibu i 87% dla jego metabolitu AGI-69460, głównie z albuminami. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,87.
• Metabolizm: głównie przez CYP1A2, z pomijalnym lub niewielkim udziałem CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5; szlaki niezależne od CYP mogą odpowiadać za do 30% wątrobowego klirensu metabolicznego. AGI-69460 jest aktywnym metabolitem następczym, którego stężenia osiągają szczyt znacznie później (około 336 godzin po pojedynczej dawce). In vitro worasydenib jest silnym induktorem poprzez aktywację receptora pregnanu X (PXR) oraz inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP).
• Eliminacja: średni końcowy okres półtrwania w stanie stacjonarnym wynosi około 10 dni. Po pojedynczej dawce znakowanej radioizotopem 85% radioaktywności odzyskano w kale (56% w postaci niezmienionego worasydenibu), a 4,5% w moczu.
• Szczególne grupy pacjentów: farmakokinetyka jest podobna u pacjentów z glejakiem niskiego stopnia złośliwości i u zdrowych osób. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, ani w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby, ani przy szacunkowym współczynniku przesączania kłębuszkowego (eGFR) powyżej 40 ml/min/1,73 m². Lek nie był badany w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby ani przy eGFR 40 lub niższym.

Worasydenib jest stosowany w monoterapii.

• Gwiaździak lub skąpodrzewiak stopnia 2 z mutacją IDH: gwiaździak lub skąpodrzewiak stopnia 2, bez istotnego wzmocnienia kontrastowego, z mutacją IDH1 R132 lub IDH2 R172, u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej o masie ciała co najmniej 40 kg.
• Wcześniejsze leczenie i czas: pacjenci, u których przeprowadzono jedynie interwencję chirurgiczną i którzy nie wymagają natychmiastowej radioterapii ani chemioterapii.
• Wymagane badanie mutacji: mutacja IDH1 R132 lub IDH2 R172 musi zostać potwierdzona przed rozpoczęciem leczenia za pomocą wyrobu do diagnostyki in vitro z oznakowaniem CE przeznaczonego do tego celu lub, jeśli taki nie jest dostępny, innego zwalidowanego testu.

• Nadwrażliwość na worasydenib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Częstości pochodzą z badania INDIGO (167 pacjentów leczonych worasydenibem) oraz z doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu. Najczęstszymi reakcjami, w tym nieprawidłowościami wyników badań laboratoryjnych, były zwiększenie aktywności AlAT (59,3%), zwiększenie aktywności AspAT (45,5%), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT, 37,7%), zmęczenie (36,5%) i biegunka (24,6%). Najczęstszymi reakcjami stopnia 3 lub wyższego były zwiększenie aktywności AlAT (9,6%), zwiększenie aktywności AspAT (4,2%) i zwiększenie aktywności GGT (3,0%).

Bardzo częste (≥1/10): zmniejszona liczba płytek krwi, zawroty głowy, biegunka, ból brzucha, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności GGT, zmęczenie.

Częste (≥1/100 do <1/10): hiperglikemia, zmniejszenie apetytu, hipofosfatemia, duszność, choroba refluksowa przełyku, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): niewydolność wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, martwica wątroby.

Częstość nieznana: uszkodzenie wątroby wywołane lekami i ostre zapalenie wątroby (zidentyfikowane po dopuszczeniu do obrotu).

Uszkodzenie wątroby jest istotną ciężką reakcją. Niewydolność wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby i zwiększenie aktywności AlAT zgłoszono każde jako ciężką reakcję u 0,6% pacjentów. W badaniu INDIGO aktywność AlAT wzrosła powyżej 3-krotności górnej granicy normy (GGN) u 18,6% pacjentów, a AspAT u 8,4%; u 1,2% zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT powyżej 3 × GGN wystąpiło jednocześnie ze stężeniem bilirubiny całkowitej powyżej 2 × GGN. Zwiększenia te były przemijające i ustępowały lub poprawiały się po modyfikacji dawki albo trwałym odstawieniu leku; mediana czasu do pierwszego wystąpienia wynosiła 85 dni dla AspAT i 57 dni dla AlAT.

Działania niepożądane doprowadziły do przerwania podawania dawki u 18,6% pacjentów (głównie zwiększenie aktywności AlAT 14,4% i zwiększenie aktywności AspAT 6,0%) oraz do zmniejszenia dawki u 9,6% (głównie zwiększenie aktywności AlAT 7,8%). Leczenie trwale przerwano z powodu zwiększenia aktywności AlAT stopnia 3 lub wyższego u 3,0% pacjentów oraz z powodu autoimmunologicznego zapalenia wątroby u 0,6%.

Worasydenib jest metabolizowany głównie przez CYP1A2. Na podstawie danych in vitro jest także silnym induktorem poprzez aktywację PXR, dlatego może zmniejszać ekspozycję na wiele jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych lub transportowanych przez enzymy i transportery regulowane przez PXR.

• Silne inhibitory CYP1A2 (fluwoksamina, cyprofloksacyna): mogą zwiększać stężenia worasydenibu. Po podaniu cyprofloksacyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni Cmax dawki 20 mg worasydenibu zwiększyła się o 29%, a AUC o 153%. Należy unikać silnych inhibitorów CYP1A2 i rozważyć alternatywy.
• Umiarkowane induktory CYP1A2 (fenytoina, ryfampicyna): mogą zmniejszać stężenia worasydenibu. Należy rozważyć alternatywy, które nie są umiarkowanymi induktorami CYP1A2.
• Leki zmniejszające kwasowość żołądka (omeprazol): brak klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę worasydenibu.
• Substraty CYP o wąskim indeksie terapeutycznym (substraty CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4): ich stężenia w osoczu mogą się zmniejszać. W SmPC wymieniono m.in. amitryptylinę, alfentanyl, karbamazepinę, cyklosporynę, dozulepinę, ewerolimus, fentanyl, fosfenytoinę, ifosfamid, imipraminę, fenobarbital, fenytoinę, pimozyd, chinidynę, syrolimus, takrolimus, tamoksyfen, trimipraminę, kwas walproinowy i warfarynę. Należy unikać stosowania takich leków u pacjentów przyjmujących worasydenib.
• Wrażliwe substraty CYP bez wąskiego indeksu terapeutycznego (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4): ich stężenia również mogą się zmniejszać. W SmPC wymieniono m.in. bupropion, buspiron, celekoksyb, darunawir, ibrutynib, midazolam, repaglinid, sakwinawir, typranawir i triazolam. Należy rozważyć alternatywy, które nie są wrażliwymi substratami.
• Substraty BCRP (na przykład rosuwastatyna): worasydenib hamuje BCRP in vitro, dlatego takie leki należy stosować ostrożnie.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: worasydenib może zmniejszać ich stężenia, dlatego w trakcie leczenia i przez co najmniej 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki zaleca się barierową metodę antykoncepcji.
• Pokarm: przyjmować na pusty żołądek, bez jedzenia przez co najmniej 2 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu dawki.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem leczenia mutacja IDH1 R132 lub IDH2 R172 musi zostać potwierdzona za pomocą wyrobu do diagnostyki in vitro z oznakowaniem CE lub, jeśli taki nie jest dostępny, innego zwalidowanego testu. Tabletki przyjmuje się raz na dobę mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, połykając w całości i popijając szklanką wody; nie wolno ich dzielić, kruszyć ani żuć. Pacjenci nie powinni jeść przez co najmniej 2 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu tabletek.

Zalecana dawka

• 40 mg raz na dobę u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej o masie ciała co najmniej 40 kg.
• Nie można sformułować zaleceń dotyczących dawki dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg, ponieważ brak danych klinicznych.
• Leczenie kontynuuje się, dopóki obserwuje się korzyść kliniczną lub do czasu, gdy pacjent nie będzie już go tolerował.

Monitorowanie

Morfologię krwi i parametry biochemiczne krwi, w tym aktywność enzymów wątrobowych, ocenia się przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy, następnie co miesiąc przez pierwsze 2 lata leczenia, a potem w zależności od wskazań klinicznych. U niektórych pacjentów może być konieczne częstsze i dłuższe monitorowanie.

Zmniejszanie dawki

• Dawka początkowa 40 mg raz na dobę (jedna tabletka 40 mg).
• Pierwsze zmniejszenie do 20 mg raz na dobę (dwie tabletki 10 mg).
• Drugie zmniejszenie do 10 mg raz na dobę (jedna tabletka 10 mg).

Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych

Nasilenie ocenia się według Wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych NCI, wersja 5.0.

• Zwiększona aktywność AlAT lub AspAT, stopień 1 (powyżej GGN do 3 × GGN, bez stężenia bilirubiny powyżej 2 × GGN): kontynuować w dotychczasowej dawce i monitorować aktywność enzymów wątrobowych co tydzień do powrotu do wartości poniżej stopnia 1.
• Stopień 2 (powyżej 3 do 5 × GGN, bez stężenia bilirubiny powyżej 2 × GGN):
  • Pierwsze wystąpienie: wstrzymać podawanie worasydenibu i monitorować aktywność enzymów wątrobowych dwa razy w tygodniu do powrotu do stopnia 1 lub wartości wyjściowych. Jeśli powrót następuje w ciągu 28 dni lub krócej, wznowić w tej samej dawce; jeśli trwa dłużej, wznowić w zmniejszonej dawce.
  • Nawrót: wstrzymać, monitorować dwa razy w tygodniu do powrotu do stopnia 1 lub wartości wyjściowych i wznowić w zmniejszonej dawce.
• Stopień 3 (powyżej 5 do 20 × GGN, bez stężenia bilirubiny powyżej 2 × GGN):
  • Pierwsze wystąpienie: wstrzymać i monitorować dwa razy w tygodniu do powrotu do stopnia 1 lub wartości wyjściowych. Jeśli powrót następuje w ciągu 28 dni lub krócej, wznowić w zmniejszonej dawce; jeśli nie, odstawić trwale.
  • Nawrót: odstawić trwale i monitorować dwa razy w tygodniu do powrotu do stopnia 1 lub wartości wyjściowych.
• Stopień 2 lub 3 ze stężeniem bilirubiny powyżej 2 × GGN (AlAT lub AspAT powyżej 3 do 20 × GGN, bez jednoznacznego innego wyjaśnienia): odstawić trwale i monitorować dwa razy w tygodniu do powrotu do stopnia 1 lub wartości wyjściowych. Jeśli zidentyfikowano inną przyczynę, można rozważyć wznowienie w zmniejszonej dawce po powrocie wartości do stopnia 1 lub wartości wyjściowych.
• Stopień 4 (AlAT lub AspAT powyżej 20 × GGN): odstawić trwale i monitorować dwa razy w tygodniu do powrotu do stopnia 1 lub wartości wyjściowych.
• Inne działania niepożądane, stopień 3: pierwsze wystąpienie: wstrzymać do powrotu do stopnia 1 lub wartości wyjściowych, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce; nawrót: odstawić trwale.
• Inne działania niepożądane, stopień 4: odstawić trwale.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: brak konieczności modyfikacji dawki w wieku 65 lat lub starszym.
• Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności modyfikacji dawki początkowej, gdy eGFR jest powyżej 40 ml/min/1,73 m². Worasydenib nie był badany przy eGFR 40 lub niższym ani u pacjentów dializowanych i nie należy go u nich stosować.
• Zaburzenia czynności wątroby: brak konieczności modyfikacji dawki początkowej w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach (Child-Pugh A lub B). Nie był badany w ciężkich zaburzeniach (Child-Pugh C); stosować ostrożnie i uważnie monitorować.
• Dzieci i młodzież: wskazanie obowiązuje od 12 lat. Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów w wieku od 12 do poniżej 18 lat, a poniżej 40 kg nie można zalecić żadnej dawki.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Pominiętą dawkę lub dawkę niezażytą o zwykłej porze przyjmuje się jak najszybciej w ciągu 6 godzin; następną dawkę przyjmuje się o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin, dawkę pomija się. Jeśli dawka zostanie zwymiotowana, nie przyjmuje się tabletek zastępczych; tabletki przyjmuje się jak zwykle następnego dnia.

Uszkodzenie wątroby

Polekowe uszkodzenie wątroby, w tym ciężkie przypadki niewydolności wątroby, martwicy wątroby i ostrego zapalenia wątroby, zgłaszano w badaniu kluczowym oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. AlAT, AspAT, GGT i bilirubinę całkowitą należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy, następnie co miesiąc przez pierwsze 2 lata, a potem w zależności od wskazań klinicznych. Należy rozważyć cotygodniowe monitorowanie w przypadku zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT do 3 × GGN. Leczenie wstrzymuje się, zmniejsza dawkę lub trwale odstawia w zależności od nasilenia (patrz Podawanie i dawkowanie).

Ryzyko działania rakotwórczego

Obserwacje u zwierząt, zwłaszcza w wątrobie, mogą sugerować potencjalne ryzyko działania rakotwórczego. Badania rakotwórczości nie zostały jeszcze przeprowadzone, a długoterminowe dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa są niewystarczające, dlatego nie można wykluczyć ryzyka działania rakotwórczego u ludzi.

Antykoncepcja i test ciążowy

• Kobiety w wieku rozrodczym: worasydenib może powodować uszkodzenie płodu. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testu ciążowego, a w trakcie leczenia i przez co najmniej 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować skuteczną antykoncepcję. Ponieważ worasydenib może zmniejszać stężenia hormonalnych środków antykoncepcyjnych, należy dodatkowo stosować metodę barierową. Kobiety planujące ciążę powinny zasięgnąć porady dotyczącej rozrodu.
• Pacjenci płci męskiej: mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki oraz przed rozpoczęciem leczenia zasięgnąć porady dotyczącej kriokonserwacji nasienia.

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Bezpieczeństwo i skuteczność worasydenibu nie zostały ustalone w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (Child-Pugh C); należy go stosować ostrożnie, a tych pacjentów uważnie monitorować. Nie należy go stosować u pacjentów z eGFR 40 ml/min/1,73 m² lub niższym ani u pacjentów dializowanych.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na zarodek i płód. Worasydenibu nie należy stosować w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy worasydenib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i przez co najmniej 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: brak danych u ludzi. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zmiany w narządach rozrodczych samic i samców zwierząt, a ich znaczenie kliniczne nie jest znane. Pacjenci planujący poczęcie dziecka powinni zasięgnąć porady dotyczącej rozrodu.

Laktoza i sód

Tabletki zawierają laktozę (0,60 mg w tabletce 10 mg, 2,39 mg w tabletce 40 mg). Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni ich przyjmować. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy, że jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Worasydenib nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Tabletki Voranigo nie wymagają żadnych specjalnych warunków przechowywania. Dostarczane są w białej butelce z HDPE z zamknięciem z polipropylenu zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i wkładką uszczelniającą zgrzewaną indukcyjnie; butelka zawiera ponadto trzy pochłaniacze wilgoci z żelu krzemionkowego w pojemnikach z HDPE. Wielkość opakowania to 30 tabletek powlekanych. Jak każdy lek, należy przechowywać go w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

48 miesięcy. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na butelce.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczonym przepisywaniem przez lekarza (Aneks II B) przez lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych, po potwierdzeniu mutacji IDH1 R132 lub IDH2 R172. Worasydenib jest przyjmowany w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na podstawie recepty.