Vorasidenib

Vorasidenib es un inhibidor de las formas mutadas de las enzimas isocitrato deshidrogenasa 1 y 2 (IDH1 e IDH2). En el astrocitoma y el oligodendroglioma, las mutaciones de IDH1 o IDH2 hacen que las células tumorales produzcan en exceso el metabolito oncogénico 2-hidroxiglutarato (2-HG), que altera la diferenciación celular y contribuye al crecimiento tumoral. Vorasidenib reduce esa producción. Su uso se basa en INDIGO, un estudio de fase 3 aleatorizado (1:1), doble ciego y controlado con placebo en 331 adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad (que pesaban al menos 40 kg) con astrocitoma u oligodendroglioma de grado 2 y una mutación en IDH1 R132 o IDH2 R172, cuyo único tratamiento hasta el momento había sido la cirugía. En ese estudio, vorasidenib prolongó la supervivencia libre de progresión y retrasó el tiempo hasta la siguiente intervención anticancerosa en comparación con placebo.

Mecanismo de acción

• Diana: vorasidenib inhibe las enzimas mutantes IDH1 (R132) e IDH2 (R172). In vitro también inhibió las variantes de tipo natural y mutantes de ambas enzimas, incluida IDH1 R132H.
• Oncometabolito: las enzimas mutantes producen D-2-hidroxiglutarato (2-HG), que bloquea las enzimas dependientes del α-cetoglutarato y provoca cambios epigenéticos como una hipermetilación generalizada del ADN. La inhibición de las enzimas mutantes reduce la producción de 2-HG, lo que permite que las células malignas se diferencien y reduce su proliferación.
• Efecto farmacodinámico: una dosis diaria terapéutica redujo la concentración de 2-HG en los tumores de pacientes con glioma con mutación en IDH1 o IDH2.
• Exposición cerebral: vorasidenib atraviesa la barrera hematoencefálica; el cociente de concentraciones entre el tumor cerebral y el plasma es de 1,6.

Farmacocinética

• Absorción: tras una dosis única de 40 mg, la mediana del tiempo hasta la concentración máxima es de 2 horas, con una Cmax de la media geométrica de 75,4 ng/ml y un AUC de 2.860 ng·h/ml. En el estado estacionario, la Cmax es de 133 ng/ml y el AUC de 1.988 ng·h/ml, con una acumulación de aproximadamente 3,8 veces (Cmax) y 4,4 veces (AUC); el estado estacionario se alcanza tras 2 a 3 semanas de administración una vez al día. La mayoría de los pacientes presentan un segundo pico, más bajo, en las 24 horas siguientes. La biodisponibilidad absoluta no se ha medido directamente; se estima que la absorción es de moderada a alta.
• Efecto de los alimentos: una comida rica en grasas aumentó la Cmax 3,1 veces y el AUC 1,4 veces, y una comida baja en grasas las aumentó 2,3 y 1,4 veces, respectivamente. Por este motivo, los comprimidos se toman sin alimentos (ninguno durante las 2 horas anteriores ni durante 1 hora después).
• Distribución: volumen de distribución aparente de aproximadamente 3.930 l; unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente el 97 % para vorasidenib y el 87 % para su metabolito AGI-69460, principalmente a la albúmina. El cociente sangre/plasma es de 0,87.
• Metabolismo: principalmente por CYP1A2, con contribuciones insignificantes o menores de CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4/5; las vías no CYP pueden representar hasta el 30 % del aclaramiento metabólico hepático. AGI-69460 es un metabolito activo posterior cuyas concentraciones alcanzan el máximo mucho más tarde (unas 336 horas después de una dosis única). In vitro, vorasidenib es un potente inductor mediante la activación del receptor X de pregnano (PXR) y un inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).
• Eliminación: la semivida terminal media en el estado estacionario es de aproximadamente 10 días. Tras una dosis única radiomarcada, el 85 % de la radiactividad se recuperó en las heces (el 56 % como vorasidenib inalterado) y el 4,5 % en la orina.
• Poblaciones especiales: la farmacocinética es similar en pacientes con glioma de bajo grado y en sujetos sanos. No se necesita ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más, ni en caso de insuficiencia hepática leve o moderada o de una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) superior a 40 ml/min/1,73 m². El medicamento no se ha estudiado en la insuficiencia hepática grave ni con una TFGe de 40 o inferior.

Vorasidenib se utiliza en monoterapia.

• Astrocitoma u oligodendroglioma de grado 2 con mutación en IDH: astrocitoma u oligodendroglioma de grado 2 predominantemente no captante con mutación en IDH1 R132 o IDH2 R172, en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad que pesan al menos 40 kg.
• Tratamiento previo y momento: pacientes que solo han sido sometidos a intervención quirúrgica y que no necesitan radioterapia o quimioterapia de forma inmediata.
• Se requiere prueba de la mutación: la mutación en IDH1 R132 o IDH2 R172 debe confirmarse antes del tratamiento con un producto sanitario para diagnóstico in vitro con marcado CE para este fin o, si no hay ninguno disponible, con otra prueba validada.

• Hipersensibilidad a vorasidenib o a alguno de los excipientes.

Las frecuencias proceden del estudio INDIGO (167 pacientes tratados con vorasidenib) y de la experiencia poscomercialización. Las reacciones más frecuentes, incluidas las anomalías de laboratorio, fueron aumento de ALT (59,3 %), aumento de AST (45,5 %), aumento de gamma-glutamiltransferasa (GGT, 37,7 %), fatiga (36,5 %) y diarrea (24,6 %). Las reacciones de grado 3 o superior más frecuentes fueron aumento de ALT (9,6 %), aumento de AST (4,2 %) y aumento de GGT (3,0 %).

Muy frecuentes (≥1/10): recuento de plaquetas disminuido, mareo, diarrea, dolor abdominal, aumento de ALT, aumento de AST, aumento de GGT, fatiga.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): hiperglucemia, disminución del apetito, hipofosfatemia, disnea, enfermedad por reflujo gastroesofágico, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la bilirrubina en sangre.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): insuficiencia hepática, hepatitis autoinmune, necrosis hepática.

Frecuencia no conocida: lesión hepática inducida por fármacos y hepatitis aguda (identificadas tras la autorización).

La lesión hepática es la reacción grave importante. La insuficiencia hepática, la hepatitis autoinmune y el aumento de ALT se notificaron, cada uno, como reacción grave en el 0,6 % de los pacientes. En INDIGO, la ALT superó 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en el 18,6 % de los pacientes y la AST en el 8,4 %; en el 1,2 %, la ALT o la AST por encima de 3 × LSN coincidieron con una bilirrubina total por encima de 2 × LSN. Los aumentos fueron transitorios y mejoraron o se resolvieron con la modificación de la dosis o la suspensión definitiva; la mediana del tiempo hasta la primera aparición fue de 85 días para la AST y de 57 días para la ALT.

Las reacciones adversas condujeron a la interrupción de la dosis en el 18,6 % de los pacientes (principalmente aumento de ALT, 14,4 %, y aumento de AST, 6,0 %) y a la reducción de la dosis en el 9,6 % (principalmente aumento de ALT, 7,8 %). El tratamiento se suspendió definitivamente por aumento de ALT de grado 3 o superior en el 3,0 % de los pacientes y por hepatitis autoinmune en el 0,6 %.

Vorasidenib se metaboliza principalmente por CYP1A2. Según datos in vitro, también es un potente inductor mediante la activación del PXR, por lo que puede reducir la exposición a muchos medicamentos administrados de forma concomitante que son metabolizados o transportados por enzimas y transportadores regulados por el PXR.

• Inhibidores potentes de CYP1A2 (fluvoxamina, ciprofloxacino): pueden aumentar las concentraciones de vorasidenib. Con ciprofloxacino 500 mg dos veces al día durante 14 días, la Cmax de una dosis de 20 mg de vorasidenib aumentó un 29 % y el AUC un 153 %. Evitar los inhibidores potentes de CYP1A2 y considerar alternativas.
• Inductores moderados de CYP1A2 (fenitoína, rifampicina): pueden reducir las concentraciones de vorasidenib. Considerar alternativas que no sean inductores moderados de CYP1A2.
• Agentes que reducen la acidez gástrica (omeprazol): sin efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de vorasidenib.
• Sustratos de CYP con estrecho margen terapéutico (sustratos de CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4): sus concentraciones plasmáticas pueden disminuir. La ficha técnica menciona, entre otros, amitriptilina, alfentanilo, carbamazepina, ciclosporina, dosulepina, everolimus, fentanilo, fosfenitoína, ifosfamida, imipramina, fenobarbital, fenitoína, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus, tamoxifeno, trimipramina, ácido valproico y warfarina. Evitar el uso de estos medicamentos en pacientes que toman vorasidenib.
• Sustratos sensibles de CYP sin estrecho margen terapéutico (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4): sus concentraciones también pueden disminuir. La ficha técnica menciona, entre otros, bupropión, buspirona, celecoxib, darunavir, ibrutinib, midazolam, repaglinida, saquinavir, tipranavir y triazolam. Considerar alternativas que no sean sustratos sensibles.
• Sustratos de BCRP (por ejemplo, rosuvastatina): vorasidenib inhibe BCRP in vitro, por lo que estos medicamentos deben usarse con precaución.
• Anticonceptivos hormonales: vorasidenib puede reducir sus concentraciones, por lo que se recomienda un método anticonceptivo de barrera durante el tratamiento y durante al menos 2 meses después de la última dosis.
• Alimentos: tomar con el estómago vacío, sin alimentos durante al menos 2 horas antes y 1 hora después de la dosis.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Antes del tratamiento, la mutación en IDH1 R132 o IDH2 R172 debe confirmarse con un producto sanitario para diagnóstico in vitro con marcado CE o, si no hay ninguno disponible, con otra prueba validada. Los comprimidos se toman una vez al día aproximadamente a la misma hora cada día, se tragan enteros con un vaso de agua y no deben partirse, triturarse ni masticarse. Los pacientes no deben comer durante al menos 2 horas antes y 1 hora después de tomarlos.

Dosis recomendada

• 40 mg una vez al día en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad que pesan al menos 40 kg.
• No se puede hacer ninguna recomendación posológica para pacientes que pesen menos de 40 kg, porque no hay datos clínicos.
• El tratamiento continúa mientras se observe beneficio clínico o hasta que el paciente deje de tolerarlo.

Monitorización

Se evalúan los hemogramas completos y la bioquímica sanguínea, incluidas las enzimas hepáticas, antes de iniciar el tratamiento, cada 2 semanas durante los 2 primeros meses, después mensualmente durante los 2 primeros años de tratamiento y, a partir de entonces, según esté clínicamente indicado. Algunos pacientes pueden necesitar una monitorización más frecuente y continuada.

Reducciones de dosis

• Dosis inicial de 40 mg una vez al día (un comprimido de 40 mg).
• Primera reducción a 20 mg una vez al día (dos comprimidos de 10 mg).
• Segunda reducción a 10 mg una vez al día (un comprimido de 10 mg).

Modificaciones de la dosis por reacciones adversas

La gravedad se clasifica según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del NCI, versión 5.0.

• Aumento de ALT o AST, grado 1 (por encima del LSN hasta 3 × LSN, sin bilirrubina por encima de 2 × LSN): continuar con la dosis actual y monitorizar las enzimas hepáticas semanalmente hasta la recuperación a menos de grado 1.
• Grado 2 (por encima de 3 hasta 5 × LSN, sin bilirrubina por encima de 2 × LSN):
  • Primera aparición: suspender vorasidenib y monitorizar las enzimas hepáticas dos veces por semana hasta la recuperación a grado 1 o a la situación basal. Si la recuperación tarda 28 días o menos, reanudar con la misma dosis; si tarda más, reanudar con la dosis reducida.
  • Recurrencia: suspender, monitorizar dos veces por semana hasta la recuperación a grado 1 o a la situación basal y reanudar con la dosis reducida.
• Grado 3 (por encima de 5 hasta 20 × LSN, sin bilirrubina por encima de 2 × LSN):
  • Primera aparición: suspender y monitorizar dos veces por semana hasta la recuperación a grado 1 o a la situación basal. Si la recuperación tarda 28 días o menos, reanudar con la dosis reducida; si no, suspender definitivamente.
  • Recurrencia: suspender definitivamente y monitorizar dos veces por semana hasta la recuperación a grado 1 o a la situación basal.
• Grado 2 o 3 con bilirrubina por encima de 2 × LSN (ALT o AST por encima de 3 hasta 20 × LSN, sin una explicación alternativa clara): suspender definitivamente y monitorizar dos veces por semana hasta la recuperación a grado 1 o a la situación basal. Si se identifica otra causa, puede considerarse reanudar con una dosis reducida una vez que los valores vuelvan a grado 1 o a la situación basal.
• Grado 4 (ALT o AST por encima de 20 × LSN): suspender definitivamente y monitorizar dos veces por semana hasta la recuperación a grado 1 o a la situación basal.
• Otras reacciones adversas, grado 3: primera aparición, suspender hasta la recuperación a grado 1 o a la situación basal y después reanudar con la dosis reducida; recurrencia, suspender definitivamente.
• Otras reacciones adversas, grado 4: suspender definitivamente.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis a partir de los 65 años.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de la dosis inicial cuando la TFGe es superior a 40 ml/min/1,73 m². Vorasidenib no se ha estudiado con una TFGe de 40 o inferior ni en pacientes en diálisis, y no debe utilizarse en ellos.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste de la dosis inicial en la insuficiencia leve o moderada (Child-Pugh A o B). No se ha estudiado en la insuficiencia grave (Child-Pugh C); utilizar con precaución y vigilar estrechamente.
• Niños y adolescentes: la indicación comienza a los 12 años. No se dispone de datos clínicos en pacientes de 12 a menos de 18 años, y no puede recomendarse ninguna dosis por debajo de 40 kg.

Dosis olvidada o vomitada

Una dosis olvidada, o no tomada a la hora habitual, se toma lo antes posible dentro de las 6 horas siguientes; la dosis siguiente se toma a la hora habitual. Si han pasado más de 6 horas, se omite la dosis. Si se vomita una dosis, no se toman comprimidos de reemplazo; los comprimidos se toman como de costumbre al día siguiente.

Lesión hepática

Se han notificado lesiones hepáticas inducidas por fármacos, incluidos casos graves de insuficiencia hepática, necrosis hepática y hepatitis aguda, en el estudio pivotal y tras la comercialización. La ALT, la AST, la GGT y la bilirrubina total deben medirse antes del tratamiento, cada 2 semanas durante los 2 primeros meses, después mensualmente durante los 2 primeros años y, a partir de entonces, según esté clínicamente indicado. Debe considerarse una monitorización semanal ante aumentos de ALT o AST de hasta 3 × LSN. El tratamiento se suspende, se reduce o se interrumpe definitivamente según la gravedad (véase Administración y posología).

Riesgo de carcinogenicidad

Los hallazgos en animales, en particular en el hígado, pueden sugerir un posible riesgo carcinogénico. Aún no se han realizado estudios de carcinogenicidad y los datos clínicos de seguridad a largo plazo son insuficientes, por lo que no puede excluirse un riesgo carcinogénico en humanos.

Anticoncepción y prueba de embarazo

• Mujeres en edad fértil: vorasidenib podría causar daño fetal. Se recomienda una prueba de embarazo antes de comenzar el tratamiento y debe utilizarse un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 2 meses después de la última dosis. Dado que vorasidenib puede reducir las concentraciones de los anticonceptivos hormonales, debe añadirse un método de barrera. Las mujeres que planeen concebir deben buscar asesoramiento sobre reproducción.
• Pacientes varones: los hombres con parejas en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 2 meses después de la última dosis, y deben solicitar asesoramiento sobre la criopreservación del esperma antes del tratamiento.

Insuficiencia hepática y renal

No se han establecido la seguridad y la eficacia de vorasidenib en la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C); debe utilizarse con precaución y estos pacientes deben vigilarse estrechamente. No debe utilizarse en pacientes con una TFGe de 40 ml/min/1,73 m² o inferior ni en diálisis.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos o son limitados en mujeres embarazadas, y los estudios en animales mostraron toxicidad embriofetal. Vorasidenib no debe utilizarse durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticonceptivos.
• Lactancia: se desconoce si vorasidenib o sus metabolitos pasan a la leche materna. Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento y durante al menos 2 meses después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos en humanos. En los estudios de toxicidad de dosis repetidas se observaron hallazgos en los órganos reproductores de animales hembra y macho, y se desconoce su relevancia clínica. Los pacientes que planeen concebir deben buscar asesoramiento sobre reproducción.

Lactosa y sodio

Los comprimidos contienen lactosa (0,60 mg en el comprimido de 10 mg, 2,39 mg en el comprimido de 40 mg). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, insuficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlos. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, esencialmente exento de sodio.

Efectos sobre la conducción

La influencia de vorasidenib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Los comprimidos de Voranigo no requieren condiciones especiales de conservación. Se suministran en un frasco blanco de HDPE con un cierre de polipropileno a prueba de niños y un revestimiento sellado por inducción; el frasco contiene además tres desecantes de gel de sílice en botes de HDPE. El tamaño del envase es de 30 comprimidos recubiertos con película. Como todos los medicamentos, mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

48 meses. No utilizar después de la fecha de caducidad que aparece en el frasco.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B) por un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer, tras confirmar la mutación en IDH1 R132 o IDH2 R172. Vorasidenib se toma en casa, por lo que se suministra con receta al paciente o a la clínica que lo trata.