Vinorelbina

A vinorelbina é um alcaloide da vinca semissintético. Ao contrário de outros alcaloides da vinca, a parte catarantina da sua molécula foi modificada estruturalmente. Atua no equilíbrio dinâmico da tubulina no sistema de microtúbulos da célula e bloqueia a divisão celular.

Mecanismo de ação

• Ligação à tubulina: a vinorelbina inibe a polimerização da tubulina e liga-se preferencialmente aos microtúbulos mitóticos. Afeta os microtúbulos axonais apenas em concentrações elevadas e induz menos espiralização da tubulina do que a vincristina.
• Bloqueio do ciclo celular: bloqueia a mitose na fase G2–M, pelo que as células morrem na interfase ou na mitose seguinte. Tal como com outros agentes antimicrotúbulos, a perturbação dos microtúbulos conduz à apoptose das células malignas.

Farmacocinética

Os valores seguintes provêm do RCM das cápsulas moles.

• Absorção: após uma dose oral, a concentração máxima é atingida em 1,5 a 3 horas, com uma Cmax de cerca de 130 ng/ml após 80 mg/m². A biodisponibilidade absoluta é de cerca de 40%, e os alimentos não alteram a absorção. As doses orais de 60 e 80 mg/m² dão uma exposição sanguínea comparável à de 25 e 30 mg/m² por via intravenosa. A exposição aumenta proporcionalmente à dose até 100 mg/m², com variabilidade entre doentes semelhante após doses orais e intravenosas.
• Distribuição: volume de distribuição médio no estado estacionário de 21,2 l/kg (intervalo 7,5–39,7), indicando uma ampla distribuição tecidular. A ligação às proteínas plasmáticas é fraca (13,5%), mas a vinorelbina liga-se fortemente às células sanguíneas, especialmente às plaquetas (78%). A captação pulmonar é acentuada: as biópsias pulmonares cirúrgicas mostraram concentrações até 300 vezes as do soro. Não foi encontrada no sistema nervoso central.
• Metabolismo: todos os metabolitos são formados pela CYP3A4, exceto a 4-O-desacetilvinorelbina, que é formada por carboxilesterases. É o único metabolito ativo e o principal no sangue. Não se observam conjugados de sulfato ou glucuronido.
• Eliminação: semivida terminal de cerca de 40 horas. A depuração sanguínea é elevada, próxima do fluxo sanguíneo hepático, de 0,72 l/h/kg (intervalo 0,32–1,26). A eliminação renal é baixa (menos de 5% da dose, sobretudo fármaco inalterado); a excreção biliar é a via principal para os metabolitos e para a vinorelbina intacta.
• Populações especiais: o efeito da disfunção renal na farmacocinética não foi avaliado, mas não está indicada redução da dose porque a eliminação renal é baixa.

Os RCM nacionais das duas formas indicam estas indicações em adultos.

Cápsulas moles (Navelbine)

• Cancro da mama avançado, em monoterapia ou em associação com outros agentes.
• Cancro do pulmão de células não pequenas avançado, em monoterapia ou em associação com outra quimioterapia.
• Tratamento adjuvante do cancro do pulmão de células não pequenas, em associação com quimioterapia à base de platina.

Concentrado para solução para perfusão

• Cancro do pulmão de células não pequenas (estádio 3 ou 4).
• Cancro da mama metastático (estádio 4), como agente único, em doentes nos quais a quimioterapia com antraciclinas e taxanos falhou ou não é adequada.

Ambas as formas

• Hipersensibilidade à vinorelbina, a outros alcaloides da vinca ou a qualquer um dos excipientes.
• Contagem de neutrófilos inferior a 1500/mm³, ou infeção grave atual ou recente (nas últimas 2 semanas).
• Contagem de plaquetas inferior a 100 000/mm³.
• Amamentação (tem de ser interrompida durante o tratamento).
• Associação com a vacina contra a febre amarela.

Apenas cápsulas moles

• Doença que afete significativamente a absorção.
• Resseção cirúrgica significativa prévia do estômago ou do intestino delgado.
• Necessidade de oxigenoterapia de longa duração.

Apenas concentrado para perfusão

• Utilização intratecal.
• Mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar contraceção eficaz.

As reações mais frequentes são a depressão da medula óssea (principalmente neutropenia, também anemia e trombocitopenia), a toxicidade gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarreia, estomatite, obstipação), a fadiga e a febre. A neutropenia é reversível e é a toxicidade limitante da dose. As frequências abaixo são as do RCM das cápsulas moles, de 316 doentes com cancro do pulmão de células não pequenas ou da mama que receberam o esquema recomendado (os graus são graus de toxicidade do NCI).

Muito frequentes (≥1/10): infeções bacterianas, virais ou fúngicas sem neutropenia; neutropenia (grau 3 em 21,8% e grau 4 em 25,9%), leucopenia, anemia, trombocitopenia (grau 1–2); anorexia; perturbações neurossensoriais (sobretudo perda dos reflexos tendinosos); náuseas (grau 3–4 em 7,3%), vómitos, diarreia, estomatite, dor abdominal, obstipação, afeções gástricas; alopecia (geralmente ligeira); fadiga ou mal-estar, febre; perda de peso.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeções neutropénicas; neutropenia de grau 4 com febre superior a 38 °C, incluindo neutropenia febril; insónia; perturbações neuromotoras, cefaleia, vertigens, alterações do paladar; alteração visual; hipertensão, hipotensão; dispneia, tosse; esofagite, disfagia; afeções hepáticas; reações cutâneas; artralgia (incluindo dor na mandíbula), mialgia; disúria e outros sintomas geniturinários; dor (incluindo dor no local do tumor), arrepios; aumento de peso.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): ataxia de grau 3; insuficiência cardíaca e arritmia cardíaca; íleo paralítico (grau 3–4, excecionalmente fatal).

Desconhecido: sépsis neutropénica, septicemia e sépsis grave (por vezes fatais); trombocitopenia de grau 3–4, pancitopenia; síndrome de secreção inadequada de hormona antidiurética (SIADH); hiponatremia grave; síndrome de encefalopatia posterior reversível; enfarte do miocárdio em doentes com antecedentes cardíacos ou fatores de risco; embolia pulmonar; hemorragia gastrointestinal; aumentos transitórios dos testes da função hepática.

O RCM das cápsulas acrescenta que foram notificadas com a forma intravenosa estas outras reações: reações alérgicas sistémicas, parestesia grave, fraqueza dos membros inferiores, perturbações do ritmo cardíaco, rubor, frieza periférica, colapso, angina de peito, broncospasmo, doença pulmonar intersticial, pancreatite, eritrodisestesia palmo-plantar e síndrome de dificuldade respiratória aguda.

Concentrado para perfusão. O RCM da perfusão enumera, com frequências próprias: muito frequentes, reações no local da injeção (eritema, ardor, descoloração da veia, flebite local), aumentos transitórios dos testes da função hepática sem sintomas, esofagite, perturbações neurológicas incluindo perda dos reflexos tendinosos profundos, e neutropenia (grau 3 em 24,3% e grau 4 em 27,8%), reversível em 5–7 dias e não cumulativa; raros, angioedema, hiponatremia grave, doença cardíaca isquémica (angina de peito, alterações transitórias do ECG, enfarte do miocárdio, por vezes fatal), hipotensão grave e colapso, doença pulmonar intersticial (por vezes fatal), pancreatite, reações cutâneas generalizadas e necrose local; muito raros, septicemia complicada (por vezes fatal) e taquicardia, palpitações e perturbações do ritmo. Tal como outros alcaloides da vinca, a vinorelbina tem um potencial vesicante moderado; a necrose local pode ser reduzida por uma colocação correta da cânula ou do cateter e por uma irrigação cuidadosa da veia.

A vinorelbina é metabolizada principalmente pela CYP3A4 e é substrato da glicoproteína P. O RCM das cápsulas moles enumera os pontos abaixo; os avisos do RCM da perfusão concordam quanto às vacinas, aos anticoagulantes, à fenitoína, aos antifúngicos azólicos e aos moduladores potentes da CYP3A4.

• Vacina contra a febre amarela: contraindicada, devido ao risco de doença vacinal sistémica fatal.
• Outras vacinas vivas atenuadas: não recomendadas, devido ao risco de doença vacinal sistémica, possivelmente fatal, que é maior em doentes imunossuprimidos pela sua doença. Deve utilizar-se uma vacina inativada quando exista (por exemplo, contra a poliomielite).
• Fenitoína: não recomendada. A redução da absorção da fenitoína pode agravar as convulsões, e a fenitoína pode aumentar o metabolismo hepático do citotóxico e assim diminuir o seu efeito.
• Itraconazol (e cetoconazol ou posaconazol, segundo o RCM da perfusão): não recomendado. A neurotoxicidade dos alcaloides da vinca aumenta porque o metabolismo hepático diminui.
• Inibidores e indutores potentes da CYP3A4: os inibidores (como cetoconazol, itraconazol) podem aumentar os níveis sanguíneos de vinorelbina, e os indutores (como rifampicina, fenitoína) podem diminuí-los. Utilizar com precaução.
• Mitomicina C: mais broncospasmo e dispneia e, em casos raros, pneumonite intersticial.
• Moduladores potentes da gp-P: utilizar com precaução, uma vez que não existem estudos específicos.
• Ciclosporina, tacrolímus: imunossupressão excessiva com risco de linfoproliferação.
• Anticoagulantes orais: o cancro aumenta o risco de trombose e a resposta da coagulação varia, pelo que o INR deve ser monitorizado com mais frequência.
• Outros medicamentos mielossupressores: provavelmente aditivos à toxicidade medular. Com a cisplatina não há interação farmacocinética, mas a granulocitopenia é mais frequente do que com a vinorelbina isolada.
• Lapatinib: num estudo de fase I com vinorelbina intravenosa foi sugerida mais neutropenia de grau 3/4; utilizar esta associação com precaução.
• Outra quimioterapia: sem interação farmacocinética clinicamente significativa com paclitaxel, docetaxel, capecitabina ou ciclofosfamida oral.
• Antieméticos: os antagonistas 5-HT3, como o ondansetrom e o granisetrom, não alteram a farmacocinética das cápsulas.
• Radioterapia: não administrar a vinorelbina ao mesmo tempo que a radioterapia se o campo de tratamento incluir o fígado.
• Alimentos: os alimentos não afetam a farmacocinética. Os produtos de toranja podem aumentar os níveis de vinorelbina e a erva de São João pode diminuí-los; utilizar com precaução.

O tratamento tem de ser prescrito e supervisionado por um médico com experiência em quimioterapia do cancro, com meios para monitorizar os medicamentos citotóxicos. As duas formas têm doses separadas; o RCM das cápsulas indica a conversão entre elas.

Cápsulas moles (apenas para uso oral)

• Como tomar: engolir a cápsula inteira com água, sem mastigar nem chupar. Recomenda-se tomá-la com alguma comida. Nunca a tomar com uma bebida quente, que poderia dissolver rapidamente a cápsula. As cápsulas são consideradas quando a administração intravenosa não é possível.
• Monoterapia: 60 mg/m² de superfície corporal uma vez por semana nas três primeiras administrações. A partir da quarta administração, a dose é aumentada para 80 mg/m² uma vez por semana, exceto nos doentes cuja contagem de neutrófilos desceu abaixo de 500/mm³ uma vez, ou entre 500 e 1000/mm³ mais de uma vez, durante as três primeiras doses; estes mantêm-se em 60 mg/m².
• Ajuste a 80 mg/m²: se a contagem de neutrófilos descer abaixo de 500/mm³, ou entre 500 e 1000/mm³ mais de uma vez, adiar a dose até à recuperação e reduzir de 80 para 60 mg/m² por semana nas três administrações seguintes. A dose pode voltar a ser aumentada para 80 mg/m² se, durante essas três doses de 60 mg/m², a contagem não tiver descido abaixo de 500/mm³ e não tiver estado entre 500 e 1000/mm³ mais de uma vez.
• Esquemas de associação: a dose e a frequência seguem o protocolo de tratamento. Nos estudos clínicos, 80 mg/m² por via oral corresponderam a 30 mg/m² por via intravenosa, e 60 mg/m² por via oral a 25 mg/m² por via intravenosa; esta é a base dos esquemas que alternam as formas intravenosa e oral.
• Dose total máxima: em doentes com uma superfície corporal de 2 m² ou mais, a dose total nunca deve exceder 120 mg por semana a 60 mg/m² ou 160 mg por semana a 80 mg/m².
• Vómitos: se o doente vomitar nas poucas horas seguintes a uma dose, a dose nunca é repetida.
• Compromisso hepático: ligeiro (bilirrubina inferior a 1,5 vezes o limite superior do normal, ALT e/ou AST 1,5 a 2,5 vezes): 60 mg/m² por semana. Moderado (bilirrubina 1,5 a 3 vezes, qualquer que seja a ALT e a AST): 50 mg/m² por semana. Grave: não recomendado, porque os dados são insuficientes.
• Compromisso renal: sem razão farmacocinética para reduzir a dose, mesmo no compromisso grave.
• Idosos: sem diferenças importantes na resposta; a idade não altera a farmacocinética.
• Crianças: a segurança e a eficácia não estão estabelecidas, e a utilização não é recomendada.

Concentrado para solução para perfusão (apenas para uso intravenoso)

• Via: estritamente intravenosa, após diluição; a secção 6.6 do RCM dá as instruções de diluição e manuseamento. A administração intratecal é contraindicada e pode ser fatal. É administrada com a ajuda de um médico com ampla experiência em tratamento citostático.
• Cancro do pulmão de células não pequenas, agente único: 25–30 mg/m² uma vez por semana. Na quimioterapia de associação, o esquema segue o protocolo: a dose habitual (25–30 mg/m²) pode ser utilizada com menor frequência, por exemplo nos dias 1 e 5, ou nos dias 1 e 8, a cada três semanas.
• Cancro da mama avançado ou metastático: 25–30 mg/m² uma vez por semana.
• Limites: a dose máxima tolerada por administração é de 35,4 mg/m² de superfície corporal, e a dose total máxima por administração é de 60 mg.
• Compromisso hepático: a farmacocinética não se altera no compromisso moderado ou grave (bilirrubina superior a 2 vezes o limite superior do normal e/ou transaminases superiores a 5 vezes), mas, como precaução, recomendam-se uma dose reduzida de 20 mg/m² e uma monitorização rigorosa das contagens sanguíneas no compromisso grave.
• Compromisso renal: sem razão farmacocinética para uma redução da dose.
• Idosos: sem diferenças relevantes na resposta; a idade não altera a farmacocinética.
• Crianças: a segurança e a eficácia não estão estabelecidas, e a utilização não é recomendada.

Contagens sanguíneas e infeção

A hemoglobina e as contagens de glóbulos brancos, neutrófilos e plaquetas são verificadas no dia de cada administração das cápsulas e antes de cada perfusão, porque a depressão da medula óssea é o principal risco. O tratamento é adiado até à recuperação se os neutrófilos estiverem abaixo de 1500/mm³ e/ou as plaquetas abaixo de 100 000/mm³. A neutropenia é a principal reação limitante da dose; não é cumulativa, atinge o seu ponto mais baixo 7 a 14 dias após uma dose e recupera em 5–7 dias. Nos estudos que começaram com 80 mg/m², alguns doentes tiveram complicações de neutropenia excessiva, razão pela qual o esquema das cápsulas começa com 60 mg/m². Qualquer sinal de infeção requer exame imediato.

Náuseas, vómitos e obstipação

O tratamento com cápsulas causa mais náuseas e vómitos do que a forma intravenosa, e recomenda-se a profilaxia antiemética primária. Para a perfusão, recomenda-se o tratamento antiemético porque as náuseas e os vómitos são muito frequentes. Os laxantes podem ser adequados em doentes com antecedentes de obstipação ou que tomem morfina ou medicamentos semelhantes à morfina.

Manuseamento das cápsulas

O líquido no interior da cápsula é irritante. Se o doente mastigar ou chupar uma cápsula por engano, enxaguar a boca com água ou, de preferência, com soro fisiológico. Se uma cápsula estiver partida ou danificada, o conteúdo pode lesar a pele, as mucosas ou os olhos; as cápsulas danificadas não devem ser tomadas, mas devolvidas à farmácia ou ao médico para eliminação adequada. Após qualquer contacto, lavar de imediato com bastante água ou, de preferência, com soro fisiológico.

Utilização intravenosa, olhos e extravasamento

A perfusão destina-se apenas a uso intravenoso. A vinorelbina não deve entrar em contacto com os olhos: existe risco de irritação grave e até de ulceração da córnea se for pulverizada sob pressão; enxaguar de imediato os olhos com soro fisiológico e contactar um oftalmologista. Tem um potencial vesicante moderado, pelo que a fuga para o tecido à volta da veia é evitada por uma colocação correta da cânula e por uma irrigação cuidadosa da veia.

Pulmões, coração e nervos

Foi notificada toxicidade pulmonar com a vinorelbina intravenosa: broncospasmo agudo grave, pneumonite intersticial e síndrome de dificuldade respiratória aguda (tipicamente cerca de uma semana após a administração, intervalo 3–8 dias). A perfusão tem de ser interrompida de imediato se surgir dispneia inexplicada ou qualquer sinal de toxicidade pulmonar; pode considerar-se a proteção contra o broncospasmo, especialmente com mitomicina C, e os doentes em ambulatório devem comunicar qualquer dispneia. A doença pulmonar intersticial foi notificada com mais frequência em doentes japoneses, que necessitam de monitorização especial. É necessário especial cuidado em doentes com antecedentes de doença cardíaca isquémica e, no caso das cápsulas, em doentes com mau estado funcional. Aconselha-se exame neurológico, possivelmente com EMG, durante o tratamento ou em doentes de maior risco. Após íleo paralítico, o tratamento pode continuar quando a atividade intestinal voltar ao normal.

Radioterapia e compromisso hepático

A vinorelbina não é administrada com radioterapia se o campo incluir o fígado. Espera-se que a mielotoxicidade aumente com radioterapia da pelve, da coluna vertebral ou dos ossos longos, e após essa radioterapia nas 3 semanas anteriores. As doses no compromisso hepático são indicadas acima. O compromisso renal não requer alteração da dose.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: os dados são insuficientes; os estudos em animais mostraram embriotoxicidade e teratogenicidade. A vinorelbina não deve ser utilizada na gravidez, a menos que o benefício esperado supere claramente o risco potencial. Se ocorrer uma gravidez, a doente tem de ser informada do risco para o feto e vigiada de perto, e deve considerar-se o aconselhamento genético.
• Contraceção: dado que a vinorelbina é genotóxica, as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 7 meses após o seu final, e os homens durante 4 meses após o seu final. Aconselha-se os homens a não conceberem um filho durante o tratamento e durante 4 meses depois, e recomenda-se aconselhamento genético para os que desejem ter filhos.
• Amamentação: desconhece-se se a vinorelbina passa para o leite humano e não se pode excluir um risco para o lactente, pelo que a amamentação é interrompida antes do início do tratamento.

Excipientes das cápsulas

Cada cápsula contém 8,11 mg de sorbitol, que se soma ao sorbitol ou à frutose de outros medicamentos e da dieta e pode alterar a absorção de outros medicamentos orais tomados ao mesmo tempo. Contém também 7,5 mg de álcool (etanol), menos de 1 ml de cerveja ou 1 ml de vinho, o que não tem um efeito percetível, e menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, pelo que é essencialmente isenta de sódio.

Efeito sobre a capacidade de conduzir

Não foram realizados estudos e, pelo seu perfil farmacológico, não se espera que a vinorelbina afete a capacidade de conduzir. Alguns efeitos indesejáveis requerem precaução.

Ambas as formas são conservadas no frigorífico a 2–8 °C, pelo que necessitam de manuseamento em cadeia de frio desde a expedição até à farmácia ou ao doente.

• Cápsulas moles: conservar no frigorífico a 2–8 °C e manter o blister fechado até à utilização. A embalagem é um blister de PVC/PVDC/alumínio numa embalagem de segurança contendo 1 cápsula.
• Concentrado para perfusão: conservar no frigorífico a 2–8 °C e não congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz. A conservação da solução diluída é abordada em Prazo de validade.

• Cápsulas moles: 3 anos.
• Concentrado para perfusão: 36 meses por abrir. O conteúdo de um frasco aberto tem de ser utilizado imediatamente. Após diluição com as soluções para perfusão recomendadas, o produto é estável durante 24 horas a 2–8 °C e a 25 °C; do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizado imediatamente, caso contrário os tempos de conservação são da responsabilidade do utilizador e não devem exceder 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

Apenas mediante receita médica (Rx), por prescrição de um médico com experiência em quimioterapia do cancro. As cápsulas moles são tomadas em casa, pelo que são fornecidas ao doente ou à clínica que o trata mediante receita, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C. O concentrado para perfusão é administrado no hospital sob a supervisão de um médico com experiência em tratamento citostático, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, também com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.