Vinorelbine

La vinorelbine est un alcaloïde de la pervenche semi-synthétique. Contrairement aux autres alcaloïdes de la pervenche, la partie catharanthine de sa molécule a été modifiée sur le plan structural. Elle agit sur l’équilibre dynamique de la tubuline dans le système de microtubules de la cellule et bloque la division cellulaire.

Mécanisme d’action

• Liaison à la tubuline : la vinorelbine inhibe la polymérisation de la tubuline et se lie de préférence aux microtubules mitotiques. Elle n’affecte les microtubules axonaux qu’à des concentrations élevées, et elle induit moins de spiralisation de la tubuline que la vincristine.
• Blocage du cycle cellulaire : elle bloque la mitose en phase G2–M, de sorte que les cellules meurent en interphase ou lors de la mitose suivante. Comme pour les autres agents antimicrotubules, la désorganisation des microtubules conduit à l’apoptose des cellules malignes.

Pharmacocinétique

Les chiffres ci-dessous proviennent du RCP des capsules molles.

• Absorption : après une dose orale, le pic de concentration est atteint en 1,5 à 3 heures, avec une Cmax d’environ 130 ng/ml après 80 mg/m². La biodisponibilité absolue est d’environ 40 %, et l’alimentation ne modifie pas l’absorption. Les doses orales de 60 et 80 mg/m² donnent une exposition sanguine comparable à celle de 25 et 30 mg/m² par voie intraveineuse. L’exposition augmente proportionnellement à la dose jusqu’à 100 mg/m², avec une variabilité interindividuelle similaire après des doses orales et intraveineuses.
• Distribution : volume de distribution moyen à l’état d’équilibre de 21,2 l/kg (intervalle 7,5–39,7), indiquant une large distribution tissulaire. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %), mais la vinorelbine se lie fortement aux cellules sanguines, en particulier aux plaquettes (78 %). La captation pulmonaire est marquée : des biopsies pulmonaires chirurgicales ont montré des concentrations jusqu’à 300 fois supérieures à celles du sérum. Elle n’a pas été retrouvée dans le système nerveux central.
• Métabolisme : tous les métabolites sont formés par le CYP3A4, sauf la 4-O-désacétylvinorelbine, qui est formée par des carboxylestérases. C’est le seul métabolite actif et le principal dans le sang. On n’observe pas de conjugués sulfate ou glucuronide.
• Élimination : demi-vie terminale d’environ 40 heures. La clairance sanguine est élevée, proche du débit sanguin hépatique, à 0,72 l/h/kg (intervalle 0,32–1,26). L’élimination rénale est faible (moins de 5 % de la dose, surtout sous forme inchangée) ; l’excrétion biliaire est la voie principale pour les métabolites et pour la vinorelbine intacte.
• Populations particulières : l’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique n’a pas été évalué, mais aucune réduction de dose n’est indiquée car l’élimination rénale est faible.

Les RCP nationaux des deux formes donnent ces indications chez l’adulte.

Capsules molles (Navelbine)

• Cancer du sein avancé, en monothérapie ou en association à d’autres agents.
• Cancer bronchique non à petites cellules avancé, en monothérapie ou en association à une autre chimiothérapie.
• Traitement adjuvant du cancer bronchique non à petites cellules, en association à une chimiothérapie à base de platine.

Solution à diluer pour perfusion

• Cancer bronchique non à petites cellules (stade 3 ou 4).
• Cancer du sein métastatique (stade 4), en monothérapie, chez les patients pour lesquels une chimiothérapie par anthracyclines et taxanes a échoué ou n’est pas adaptée.

Les deux formes

• Hypersensibilité à la vinorelbine, à d’autres alcaloïdes de la pervenche ou à l’un des excipients.
• Nombre de neutrophiles inférieur à 1 500/mm³, ou infection grave en cours ou récente (dans les 2 semaines).
• Nombre de plaquettes inférieur à 100 000/mm³.
• Allaitement (il doit être interrompu pendant le traitement).
• Association au vaccin contre la fièvre jaune.

Capsules molles uniquement

• Maladie affectant de façon significative l’absorption.
• Résection chirurgicale importante antérieure de l’estomac ou de l’intestin grêle.
• Nécessité d’une oxygénothérapie de longue durée.

Solution à diluer pour perfusion uniquement

• Utilisation par voie intrathécale.
• Femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace.

Les réactions les plus fréquentes sont la dépression médullaire (principalement la neutropénie, aussi l’anémie et la thrombopénie), la toxicité gastro-intestinale (nausées, vomissements, diarrhée, stomatite, constipation), la fatigue et la fièvre. La neutropénie est réversible et constitue la toxicité limitant la dose. Les fréquences ci-dessous sont celles du RCP des capsules molles, issues de 316 patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules ou d’un cancer du sein et traités selon le schéma recommandé (les grades sont les grades de toxicité du NCI).

Très fréquents (≥1/10) : infections bactériennes, virales ou fongiques sans neutropénie ; neutropénie (grade 3 chez 21,8 % et grade 4 chez 25,9 %), leucopénie, anémie, thrombopénie (grade 1–2) ; anorexie ; troubles neurosensoriels (surtout perte des réflexes tendineux) ; nausées (grade 3–4 chez 7,3 %), vomissements, diarrhée, stomatite, douleur abdominale, constipation, troubles gastriques ; alopécie (généralement légère) ; fatigue ou malaise, fièvre ; perte de poids.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infections neutropéniques ; neutropénie de grade 4 avec fièvre supérieure à 38 °C, y compris neutropénie fébrile ; insomnie ; troubles neuromoteurs, céphalées, vertiges, troubles du goût ; troubles visuels ; hypertension, hypotension ; dyspnée, toux ; œsophagite, dysphagie ; troubles hépatiques ; réactions cutanées ; arthralgie (y compris douleur de la mâchoire), myalgie ; dysurie et autres symptômes génito-urinaires ; douleur (y compris douleur au site tumoral), frissons ; prise de poids.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : ataxie de grade 3 ; insuffisance cardiaque et troubles du rythme cardiaque ; iléus paralytique (grade 3–4, exceptionnellement fatal).

Fréquence indéterminée : sepsis neutropénique, septicémie et sepsis sévère (parfois fatals) ; thrombopénie de grade 3–4, pancytopénie ; syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH) ; hyponatrémie sévère ; syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible ; infarctus du myocarde chez les patients ayant des antécédents cardiaques ou des facteurs de risque ; embolie pulmonaire ; hémorragie gastro-intestinale ; élévations transitoires des tests de la fonction hépatique.

Le RCP des capsules ajoute que ces autres réactions ont été rapportées avec la forme intraveineuse : réactions allergiques systémiques, paresthésies sévères, faiblesse des membres inférieurs, troubles du rythme cardiaque, bouffées vasomotrices, extrémités froides, collapsus, angor, bronchospasme, maladie pulmonaire interstitielle, pancréatite, érythrodysesthésie palmo-plantaire et syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Solution à diluer pour perfusion. Le RCP de la perfusion énumère, avec ses propres fréquences : très fréquents, réactions au site d’injection (érythème, sensation de brûlure, décoloration de la veine, phlébite locale), élévations transitoires des tests de la fonction hépatique sans symptômes, œsophagite, troubles neurologiques dont la perte des réflexes tendineux profonds, et neutropénie (grade 3 chez 24,3 % et grade 4 chez 27,8 %), réversible en 5–7 jours et non cumulative ; rares, angio-œdème, hyponatrémie sévère, cardiopathie ischémique (angor, modifications transitoires de l’ECG, infarctus du myocarde, parfois fatal), hypotension sévère et collapsus, maladie pulmonaire interstitielle (parfois fatale), pancréatite, réactions cutanées généralisées et nécrose locale ; très rares, septicémie compliquée (parfois fatale) et tachycardie, palpitations et troubles du rythme. Comme les autres alcaloïdes de la pervenche, la vinorelbine a un pouvoir vésicant modéré ; la nécrose locale peut être réduite par une mise en place correcte de la canule ou du cathéter et un rinçage minutieux de la veine.

La vinorelbine est métabolisée principalement par le CYP3A4 et est un substrat de la glycoprotéine P. Le RCP des capsules molles énumère les points ci-dessous ; les mises en garde du RCP de la perfusion concordent pour les vaccins, les anticoagulants, la phénytoïne, les antifongiques azolés et les modulateurs puissants du CYP3A4.

• Vaccin contre la fièvre jaune : contre-indiqué, en raison du risque de maladie vaccinale systémique mortelle.
• Autres vaccins vivants atténués : déconseillés, en raison du risque de maladie vaccinale systémique, éventuellement mortelle, plus élevé chez les patients immunodéprimés par leur maladie. Un vaccin inactivé doit être utilisé lorsqu’il en existe un (par exemple contre la poliomyélite).
• Phénytoïne : déconseillée. La diminution de l’absorption de la phénytoïne peut aggraver les convulsions, et la phénytoïne peut augmenter le métabolisme hépatique du cytotoxique et ainsi réduire son effet.
• Itraconazole (et kétoconazole ou posaconazole, selon le RCP de la perfusion) : déconseillé. La neurotoxicité des alcaloïdes de la pervenche augmente parce que le métabolisme hépatique diminue.
• Inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP3A4 : les inhibiteurs (comme le kétoconazole, l’itraconazole) peuvent augmenter les concentrations sanguines de vinorelbine, et les inducteurs (comme la rifampicine, la phénytoïne) peuvent les diminuer. Prudence.
• Mitomycine C : davantage de bronchospasme et de dyspnée, et, dans de rares cas, pneumopathie interstitielle.
• Modulateurs puissants de la P-gp : prudence, car il n’existe pas d’études spécifiques.
• Ciclosporine, tacrolimus : immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.
• Anticoagulants oraux : le cancer augmente le risque de thrombose et la réponse de la coagulation varie, de sorte que l’INR doit être surveillé plus souvent.
• Autres médicaments myélosuppresseurs : susceptibles de s’ajouter à la toxicité médullaire. Avec le cisplatine, il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique, mais la granulocytopénie est plus fréquente qu’avec la vinorelbine seule.
• Lapatinib : une neutropénie de grade 3/4 plus fréquente a été suggérée dans une étude de phase I avec la vinorelbine intraveineuse ; utiliser cette association avec prudence.
• Autres chimiothérapies : pas d’interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec le paclitaxel, le docétaxel, la capécitabine ou le cyclophosphamide oral.
• Antiémétiques : les antagonistes de la 5-HT3 tels que l’ondansétron et le granisétron ne modifient pas la pharmacocinétique des capsules.
• Radiothérapie : ne pas administrer la vinorelbine en même temps qu’une radiothérapie si le champ de traitement comprend le foie.
• Alimentation : l’alimentation n’affecte pas la pharmacocinétique. Les produits à base de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations de vinorelbine et le millepertuis peut les diminuer ; prudence.

Le traitement doit être prescrit et supervisé par un médecin expérimenté en chimiothérapie anticancéreuse, disposant de moyens pour surveiller les médicaments cytotoxiques. Les deux formes ont des doses distinctes ; le RCP des capsules donne la conversion entre elles.

Capsules molles (voie orale uniquement)

• Mode de prise : avaler la capsule entière avec de l’eau, sans la mâcher ni la sucer. Il est recommandé de la prendre avec un peu de nourriture. Ne jamais la prendre avec une boisson chaude, qui pourrait dissoudre rapidement la capsule. Les capsules sont envisagées lorsque l’administration intraveineuse n’est pas possible.
• Monothérapie : 60 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine pour les trois premières administrations. À partir de la quatrième administration, la dose est portée à 80 mg/m² une fois par semaine, sauf chez les patients dont le nombre de neutrophiles est passé sous 500/mm³ une fois, ou entre 500 et 1 000/mm³ plus d’une fois, pendant les trois premières doses ; ils restent à 60 mg/m².
• Ajustement à 80 mg/m² : si le nombre de neutrophiles passe sous 500/mm³, ou entre 500 et 1 000/mm³ plus d’une fois, retarder la dose jusqu’à récupération et réduire de 80 à 60 mg/m² par semaine pour les trois administrations suivantes. La dose peut être de nouveau portée à 80 mg/m² si, pendant ces trois doses à 60 mg/m², le nombre n’est pas passé sous 500/mm³ et n’est pas passé entre 500 et 1 000/mm³ plus d’une fois.
• Schémas d’association : la dose et la fréquence suivent le protocole de traitement. Dans les études cliniques, 80 mg/m² par voie orale correspondaient à 30 mg/m² par voie intraveineuse, et 60 mg/m² par voie orale à 25 mg/m² par voie intraveineuse ; c’est la base des schémas qui alternent les formes intraveineuse et orale.
• Dose totale maximale : chez les patients dont la surface corporelle est de 2 m² ou plus, la dose totale ne doit jamais dépasser 120 mg par semaine à 60 mg/m² ni 160 mg par semaine à 80 mg/m².
• Vomissements : si le patient vomit dans les quelques heures qui suivent une dose, la dose n’est jamais renouvelée.
• Insuffisance hépatique : légère (bilirubine inférieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale, ALAT et/ou ASAT de 1,5 à 2,5 fois) : 60 mg/m² par semaine. Modérée (bilirubine de 1,5 à 3 fois, quelles que soient les ALAT et ASAT) : 50 mg/m² par semaine. Sévère : déconseillé, car les données sont insuffisantes.
• Insuffisance rénale : aucune raison pharmacocinétique de réduire la dose, même en cas d’insuffisance sévère.
• Sujets âgés : pas de différences importantes de réponse ; l’âge ne modifie pas la pharmacocinétique.
• Enfants : la sécurité et l’efficacité ne sont pas établies, et l’utilisation n’est pas recommandée.

Solution à diluer pour perfusion (voie intraveineuse uniquement)

• Voie : strictement intraveineuse, après dilution ; la rubrique 6.6 du RCP donne les instructions de dilution et de manipulation. L’administration intrathécale est contre-indiquée et peut être fatale. Elle est réalisée avec l’aide d’un médecin ayant une grande expérience du traitement cytostatique.
• Cancer bronchique non à petites cellules, en monothérapie : 25–30 mg/m² une fois par semaine. En chimiothérapie d’association, le schéma suit le protocole : la dose habituelle (25–30 mg/m²) peut être utilisée à une fréquence moindre, par exemple aux jours 1 et 5, ou aux jours 1 et 8, toutes les trois semaines.
• Cancer du sein avancé ou métastatique : 25–30 mg/m² une fois par semaine.
• Limites : la dose maximale tolérée par administration est de 35,4 mg/m² de surface corporelle, et la dose totale maximale par administration est de 60 mg.
• Insuffisance hépatique : la pharmacocinétique est inchangée en cas d’insuffisance modérée ou sévère (bilirubine supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale et/ou transaminases supérieures à 5 fois), mais, par précaution, une dose réduite de 20 mg/m² et une surveillance étroite de la numération sanguine sont recommandées en cas d’insuffisance sévère.
• Insuffisance rénale : aucune raison pharmacocinétique de réduire la dose.
• Sujets âgés : pas de différences pertinentes de réponse ; l’âge ne modifie pas la pharmacocinétique.
• Enfants : la sécurité et l’efficacité ne sont pas établies, et l’utilisation n’est pas recommandée.

Numération sanguine et infection

L’hémoglobine et les numérations des leucocytes, des neutrophiles et des plaquettes sont contrôlées le jour de chaque administration des capsules et avant chaque perfusion, car la dépression médullaire est le principal risque. Le traitement est retardé jusqu’à récupération si les neutrophiles sont inférieurs à 1 500/mm³ et/ou les plaquettes inférieures à 100 000/mm³. La neutropénie est la principale réaction limitant la dose ; elle n’est pas cumulative, atteint son niveau le plus bas 7 à 14 jours après une dose et se rétablit en 5–7 jours. Dans des études débutant à 80 mg/m², quelques patients ont présenté des complications dues à une neutropénie excessive, ce qui explique que le schéma des capsules débute à 60 mg/m². Tout signe d’infection nécessite un examen immédiat.

Nausées, vomissements et constipation

Le traitement par capsules provoque plus de nausées et de vomissements que la forme intraveineuse, et une prophylaxie antiémétique primaire est recommandée. Pour la perfusion, un traitement antiémétique est recommandé car les nausées et les vomissements sont très fréquents. Des laxatifs peuvent être appropriés chez les patients ayant des antécédents de constipation ou prenant de la morphine ou des médicaments apparentés à la morphine.

Manipulation des capsules

Le liquide contenu dans la capsule est irritant. Si le patient mâche ou suce une capsule par erreur, rincer la bouche à l’eau ou, de préférence, avec du sérum physiologique. Si une capsule est cassée ou endommagée, le contenu peut léser la peau, les muqueuses ou les yeux ; les capsules endommagées ne doivent pas être prises mais rapportées à la pharmacie ou au médecin pour une élimination appropriée. Après tout contact, laver aussitôt abondamment à l’eau ou, de préférence, avec du sérum physiologique.

Voie intraveineuse, yeux et extravasation

La perfusion est réservée à la voie intraveineuse. La vinorelbine ne doit pas entrer en contact avec les yeux : il existe un risque d’irritation sévère et même d’ulcération cornéenne si elle est projetée sous pression ; rincer aussitôt les yeux avec du sérum physiologique et contacter un ophtalmologiste. Elle a un pouvoir vésicant modéré, de sorte que la fuite dans les tissus autour de la veine est évitée par une mise en place correcte de la canule et un rinçage minutieux de la veine.

Poumons, cœur et nerfs

Une toxicité pulmonaire a été rapportée avec la vinorelbine intraveineuse : bronchospasme aigu sévère, pneumopathie interstitielle et syndrome de détresse respiratoire aiguë (typiquement environ une semaine après l’administration, intervalle 3–8 jours). La perfusion doit être arrêtée immédiatement en cas de dyspnée inexpliquée ou de tout signe de toxicité pulmonaire ; une protection contre le bronchospasme peut être envisagée, surtout avec la mitomycine C, et les patients ambulatoires doivent signaler toute dyspnée. La maladie pulmonaire interstitielle a été rapportée plus souvent chez des patients japonais, qui nécessitent une surveillance particulière. Une attention particulière est nécessaire chez les patients ayant des antécédents de cardiopathie ischémique et, pour les capsules, chez les patients ayant un mauvais indice de performance. Un examen neurologique, éventuellement avec EMG, est conseillé pendant le traitement ou chez les patients à risque plus élevé. Après un iléus paralytique, le traitement peut se poursuivre lorsque l’activité intestinale est redevenue normale.

Radiothérapie et insuffisance hépatique

La vinorelbine n’est pas administrée avec une radiothérapie si le champ comprend le foie. La myélotoxicité devrait augmenter avec une radiothérapie du bassin, de la colonne vertébrale ou des os longs, et après une telle radiothérapie dans les 3 semaines précédentes. Les doses en cas d’insuffisance hépatique sont indiquées plus haut. L’insuffisance rénale ne nécessite aucun changement de dose.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : les données sont insuffisantes ; les études animales ont montré une embryotoxicité et une tératogénicité. La vinorelbine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu ne l’emporte clairement sur le risque potentiel. Si une grossesse survient, la patiente doit être informée du risque pour le fœtus et surveillée étroitement, et un conseil génétique doit être envisagé.
• Contraception : la vinorelbine étant génotoxique, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 7 mois après son arrêt, et les hommes pendant 4 mois après son arrêt. Il est conseillé aux hommes de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et pendant les 4 mois qui suivent, et un conseil génétique est recommandé à ceux qui souhaitent concevoir.
• Allaitement : on ne sait pas si la vinorelbine passe dans le lait maternel et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu, de sorte que l’allaitement est interrompu avant le début du traitement.

Excipients des capsules

Chaque capsule contient 8,11 mg de sorbitol, qui s’ajoute au sorbitol ou au fructose provenant d’autres médicaments et de l’alimentation et peut modifier l’absorption d’autres médicaments oraux pris en même temps. Elle contient aussi 7,5 mg d’alcool (éthanol), soit moins de 1 ml de bière ou 1 ml de vin, ce qui n’a pas d’effet notable, et moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, elle est donc essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite de véhicules

Aucune étude n’a été réalisée et, d’après son profil pharmacologique, la vinorelbine ne devrait pas affecter la conduite. Certains effets indésirables appellent à la prudence.

Les deux formes se conservent au réfrigérateur à 2–8 °C, elles nécessitent donc une manipulation en chaîne du froid de l’expédition jusqu’à la pharmacie ou au patient.

• Capsules molles : conserver au réfrigérateur à 2–8 °C et garder la plaquette fermée jusqu’à l’utilisation. Le conditionnement est une plaquette en PVC/PVDC/aluminium dans un étui de sécurité contenant 1 capsule.
• Solution à diluer pour perfusion : conserver au réfrigérateur à 2–8 °C et ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. La conservation de la solution diluée est traitée sous Durée de conservation.

• Capsules molles : 3 ans.
• Solution à diluer pour perfusion : 36 mois avant ouverture. Le contenu d’un flacon ouvert doit être utilisé immédiatement. Après dilution avec les solutions pour perfusion recommandées, le produit est stable pendant 24 heures à 2–8 °C et à 25 °C ; d’un point de vue microbiologique, il doit être utilisé immédiatement, sinon les durées de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à 2–8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription d’un médecin expérimenté en chimiothérapie anticancéreuse. Les capsules molles sont prises à domicile, elles sont donc fournies au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C. La solution à diluer pour perfusion est administrée à l’hôpital sous la supervision d’un médecin expérimenté en traitement cytostatique, elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, également avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.