Vinflunina

A vinflunina é um alcaloide da vinca que se liga à tubulina e impede as células cancerosas de concluírem a mitose. O seu efeito antitumoral depende tanto da concentração do medicamento como da duração da exposição.

Mecanismo de ação

• Ligação à tubulina: a vinflunina liga-se à tubulina nos locais de ligação da vinca ou na sua proximidade e inibe a sua polimerização em microtúbulos. Isto suprime o treadmilling dos microtúbulos e perturba a sua dinâmica, o que resulta em paragem mitótica e apoptose.
• Atividade antitumoral: in vivo, a vinflunina demonstrou atividade significativa contra uma ampla gama de xenoenxertos de tumores humanos em ratinhos, com maior sobrevivência e crescimento tumoral mais lento. In vitro, induz resistência aos medicamentos de forma menos intensa do que outros alcaloides da vinca.
• Metabolito ativo: a 4-O-desacetilvinflunina (DVFL) é o único metabolito ativo.
• Exposição e toxicidade: a exposição sanguínea (AUC) correlaciona-se significativamente com a gravidade da leucopenia, da neutropenia e da fadiga.

Farmacocinética

• Absorção e intervalo de doses: a farmacocinética é linear nas doses estudadas em doentes com cancro (30 a 400 mg/m²).
• Distribuição: ligação moderada às proteínas plasmáticas (67,2%), principalmente às lipoproteínas de alta densidade e à albumina sérica, e não saturável às concentrações nos doentes; a ligação à glicoproteína ácida alfa-1 e às plaquetas é desprezável. A razão entre plasma e sangue total é de 0,80. O volume de distribuição terminal é grande (2422 l, cerca de 35 l/kg), o que indica uma ampla distribuição pelos tecidos.
• Metabolismo: todos os metabolitos são formados pelo CYP3A4, exceto a DVFL, que é formada por múltiplas esterases e é o principal metabolito no sangue.
• Eliminação: semivida terminal próxima de 40 horas; a DVFL forma-se lentamente e é eliminada mais lentamente (semivida de cerca de 120 horas). A excreção faz-se em dois terços nas fezes e um terço na urina. A depuração sanguínea total é de 40 l/h, com baixa variabilidade entre doentes (25%) e no mesmo doente (8%).
• Compromisso hepático: a farmacocinética da vinflunina e da DVFL não se alterou em 25 doentes com vários graus de compromisso hepático, mas continuam a ser recomendados ajustes de dose (ver Administração e posologia).

• Carcinoma urotelial: monoterapia em adultos com carcinoma de células de transição do trato urotelial avançado ou metastático após falência de um regime anterior contendo platina.
• A eficácia e a segurança não foram estudadas em doentes com um estado de desempenho igual ou superior a 2.

• Hipersensibilidade à vinflunina ou a outros alcaloides da vinca.
• Infeção grave recente (nas últimas 2 semanas) ou atual.
• Contagem inicial de neutrófilos inferior a 1500/mm³ para a primeira administração, ou inferior a 1000/mm³ para as administrações seguintes.
• Contagem de plaquetas inferior a 100 000/mm³.
• Amamentação.

As reações relacionadas com o tratamento mais frequentes nos estudos com 450 doentes com carcinoma urotelial foram perturbações do sangue (principalmente neutropenia e anemia), perturbações gastrointestinais (especialmente obstipação, anorexia, náuseas, estomatite ou mucosite, vómitos, dor abdominal e diarreia) e astenia ou fadiga. A neutropenia de qualquer grau ocorreu em 79,6% dos doentes (grau 3–4 em 54,6%), a anemia em 92,8% (grau 3–4 em 17,3%), a astenia ou fadiga em 55,3% (grau 3–4 em 15,8%) e a obstipação em 54,9%.

Muito frequentes (≥1/10): neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia; hiponatremia, diminuição do apetite; neuropatia sensorial periférica; obstipação, dor abdominal, vómitos, náuseas, estomatite, diarreia; alopecia; mialgia; astenia ou fadiga, reações no local de injeção, pirexia; perda de peso.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção neutropénica, infeções (virais, bacterianas, fúngicas); neutropenia febril; hipersensibilidade; desidratação; insónia; síncope, cefaleia, tonturas, nevralgia, disgeusia, neuropatia; dor de ouvidos; taquicardia; hipertensão, trombose venosa, flebite, hipotensão; dispneia, tosse; íleo, disfagia, afeções da boca, dispepsia; erupção cutânea, urticária, prurido, hiperidrose; fraqueza muscular, artralgia, dorsalgia, dor na mandíbula, dor nas extremidades, dor óssea, dor musculosquelética; dor torácica, arrepios, dor, edema.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): sépsis neutropénica; dor tumoral; secreção inadequada de hormona antidiurética (SIADH); neuropatia periférica motora; perturbação visual; vertigem, acufenos; isquemia do miocárdio, enfarte do miocárdio; síndrome de dificuldade respiratória aguda, dor faringolaríngea; odinofagia, afeções gástricas, esofagite, afeções gengivais; pele seca, eritema; insuficiência renal; extravasamento; aumento das transaminases, aumento de peso.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES).

Reações graves importantes: em todas as indicações, 8 doentes (0,6% dos tratados) morreram de infeção como complicação da neutropenia, e a neutropenia febril ocorreu em 5,2%. O íleo de grau 3/4 ocorreu em 1,9% dos doentes e foi reversível com tratamento médico. Os acontecimentos cardíacos isquémicos, a PRES e a hiponatremia grave são descritos em Advertências e precauções especiais.

• Inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo ritonavir, cetoconazol, itraconazol, sumo de toranja): o cetoconazol aumentou a exposição à vinflunina em 30% e ao seu metabolito DVFL em 50%. Evitar a combinação.
• Indutores do CYP3A4 (por exemplo rifampicina, erva de São João): podem reduzir as concentrações de vinflunina e de DVFL. Evitar a combinação.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: a utilização conjunta de duas ou mais substâncias que prolonguem o intervalo QT/QTc não é recomendada e deve ser evitada.
• Cisplatina, carboplatina, capecitabina, gemcitabina: não foi observada interação farmacocinética.
• Doxorrubicina: sem interação farmacocinética, mas a combinação acarretou um risco particularmente elevado de toxicidade sanguínea.
• Doxorrubicina peguilada ou lipossómica: a exposição à vinflunina aumentou aparentemente 15–30% e a AUC da doxorrubicina diminuiu 2 a 3 vezes. Utilizar esta combinação com precaução.
• Paclitaxel e docetaxel: um estudo laboratorial sugeriu uma possível interação (ligeira inibição do metabolismo da vinflunina); não foram realizados estudos clínicos.
• Opioides: podem acrescer ao risco de obstipação.
• Outros: a vinflunina não induziu nem inibiu as enzimas CYP testadas in vitro e é um substrato da glicoproteína P com menor afinidade do que outros alcaloides da vinca, pelo que são improváveis interações clinicamente significativas por essa via.

O tratamento é iniciado sob a responsabilidade de um médico qualificado em quimioterapia antineoplásica e está limitado a unidades especializadas na administração de quimioterapia citotóxica. Antes de cada ciclo, um hemograma completo verifica a contagem de neutrófilos, as plaquetas e a hemoglobina. Javlor só deve ser administrado por via intravenosa.

Dose recomendada

• 320 mg/m² em perfusão intravenosa de 20 minutos a cada 3 semanas.
• Iniciar com 280 mg/m² em doentes com estado de desempenho 1 segundo a OMS/ECOG, ou estado 0 com irradiação pélvica prévia. Se o primeiro ciclo não causar toxicidade sanguínea que leve a um atraso ou a uma redução da dose, a dose é aumentada para 320 mg/m² a cada 3 semanas a partir do ciclo seguinte.
• Para prevenir a obstipação, são recomendados laxantes e medidas alimentares, incluindo hidratação oral, do dia 1 ao dia 5 ou 7 após cada perfusão.

Adiamento ou interrupção do tratamento

• Neutropenia (neutrófilos inferiores a 1000/mm³) ou trombocitopenia (plaquetas inferiores a 100 000/mm³) no dia 1: adiar até à recuperação (neutrófilos de pelo menos 1000/mm³ e plaquetas de pelo menos 100 000/mm³) e ajustar a dose se necessário. Interromper se a recuperação não ocorrer no prazo de 2 semanas.
• Toxicidade orgânica moderada, grave ou potencialmente fatal: adiar até ser ligeira ou ter desaparecido, ou regressar ao valor inicial, e ajustar a dose se necessário. Interromper se a recuperação não ocorrer no prazo de 2 semanas.
• Isquemia cardíaca num doente com enfarte do miocárdio ou angina de peito prévios: interromper.

Reduções da dose por toxicidade

Os fatores desencadeantes são a neutropenia de grau 4 (neutrófilos inferiores a 500/mm³) com duração superior a 7 dias; a neutropenia febril (neutrófilos inferiores a 1000/mm³ com febre de 38,5 °C ou mais); a mucosite ou obstipação de grau 2 com duração de 5 dias ou mais, ou de grau 3 ou superior durante qualquer período; e qualquer outra toxicidade de grau 3 ou superior, exceto náuseas ou vómitos de grau 3.

• Início com 320 mg/m²: primeiro acontecimento 280 mg/m²; segundo acontecimento consecutivo 250 mg/m²; terceiro acontecimento consecutivo, interromper o tratamento.
• Início com 280 mg/m²: primeiro acontecimento 250 mg/m²; segundo acontecimento consecutivo, interromper o tratamento.
• Início com 250 mg/m² (compromisso renal grave, ou idade de 80 anos ou mais, ver abaixo): primeiro acontecimento 225 mg/m²; segundo acontecimento consecutivo, interromper o tratamento.

Populações especiais

• Compromisso hepático: não é necessário ajuste quando os testes hepáticos estão apenas ligeiramente elevados dentro dos limites definidos no RCM. A dose é de 250 mg/m² a cada 3 semanas no compromisso ligeiro (Child-Pugh A) e de 200 mg/m² a cada 3 semanas no compromisso moderado (Child-Pugh B), com critérios laboratoriais (tempo de protrombina, bilirrubina, transaminases, gama-glutamiltransferase) indicados no RCM. A vinflunina não foi avaliada no compromisso grave (Child-Pugh C).
• Compromisso renal: os doentes com depuração da creatinina superior a 60 ml/min foram tratados com a dose recomendada. A dose é de 280 mg/m² a cada 3 semanas com 40–60 ml/min e de 250 mg/m² a cada 3 semanas com 20 a menos de 40 ml/min.
• Idosos: sem ajuste abaixo dos 75 anos. Dos 75 a menos de 80 anos a dose é de 280 mg/m² a cada 3 semanas; a partir dos 80 anos é de 250 mg/m² a cada 3 semanas.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante de Javlor na população pediátrica.

Modo de administração

• Javlor é um concentrado de utilização única e tem de ser diluído antes da utilização (ver secção 6.6 do RCM). É administrado em perfusão de 20 minutos, e não como bólus rápido.
• Pode ser utilizada uma linha periférica ou um cateter central. A perfusão periférica pode irritar a veia; pode preferir-se um cateter central em caso de veias pequenas ou esclerosadas, linfedema ou punção recente da mesma veia. Verificar se a agulha está corretamente colocada antes de começar, para evitar o extravasamento.
• Após a solução diluída, lavar a veia com pelo menos um volume igual de solução para perfusão de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose 50 mg/ml (5%).

Toxicidade hematológica

A neutropenia, a leucopenia, a anemia e a trombocitopenia são frequentes. O hemograma é verificado antes de cada perfusão. Iniciar a vinflunina está contraindicado se a contagem de neutrófilos for inferior a 1500/mm³ ou as plaquetas forem inferiores a 100 000/mm³; nas perfusões seguintes, os limites são neutrófilos inferiores a 1000/mm³ ou plaquetas inferiores a 100 000/mm³. A dose é reduzida em caso de toxicidade hematológica.

Obstipação e toxicidade gastrointestinal

A obstipação de grau 3 ou superior ocorreu em 15,3% dos doentes tratados. É reversível e pode ser prevenida com hidratação oral, fibras e laxantes (laxantes estimulantes ou emolientes das fezes) do dia 1 ao dia 5 ou 7 de cada ciclo. Os doentes de alto risco (que tomam opiáceos, com carcinomatose peritoneal ou massas abdominais, ou após cirurgia abdominal de grande porte) devem tomar um laxante osmótico uma vez por dia, de manhã antes do pequeno-almoço, do dia 1 ao dia 7. A obstipação de grau 2 com duração de 5 dias ou mais, ou de grau 3 ou superior, qualquer toxicidade gastrointestinal de grau 3 ou superior (exceto vómitos ou náuseas) e a mucosite com a mesma gravidade exigem um ajuste da dose.

Doenças cardíacas

Foi observado prolongamento do intervalo QT em alguns doentes, o que pode aumentar o risco de arritmias ventriculares, embora nenhuma tenha ocorrido. Deve ter-se precaução em doentes com maior risco pró-arrítmico, como insuficiência cardíaca congestiva, antecedentes conhecidos de prolongamento do QT ou hipocaliemia. Podem ocorrer acontecimentos cardíacos isquémicos, especialmente em doentes com doença cardíaca subjacente, e os doentes com enfarte do miocárdio, isquemia ou angina prévios necessitam de atenção especial e de uma vigilância atenta. Deve ser considerada a interrupção do tratamento se surgir isquemia cardíaca.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES)

Foi observada PRES. As características típicas são cefaleia, confusão, convulsões e perturbações visuais, com tensão arterial elevada, náuseas e vómitos; os exames de imagem mostram anomalias da substância branca na parte posterior do cérebro. A tensão arterial deve ser controlada e recomenda-se imagiologia cerebral para confirmar o diagnóstico. As características habitualmente resolvem-se rapidamente, sem efeitos duradouros, após a interrupção, e deve ser considerada a descontinuação quando surgirem sinais neurológicos.

Hiponatremia

Ocorreu hiponatremia grave, incluindo casos devidos a SIADH. O sódio sérico deve ser verificado regularmente durante o tratamento.

Irritação venosa e risco intratecal

A administração intratecal de Javlor pode ser fatal. Quando perfundida através de uma veia periférica, a vinflunina causou irritação venosa de grau 1 em 22% dos doentes, de grau 2 em 11,0% e de grau 3 em 0,8%; todos os casos se resolveram rapidamente sem interromper o tratamento.

Contraceção, gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: dado que a vinflunina é genotóxica, os homens e as mulheres com potencial reprodutivo devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e até 4 meses (homens) e 7 meses (mulheres) após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas; os estudos em animais mostraram embriotoxicidade e teratogenicidade. A vinflunina não deve ser utilizada na gravidez, a menos que seja estritamente necessário. Se ocorrer gravidez, a doente deve ser informada do risco para o nascituro e cuidadosamente monitorizada, e deve ser considerado o aconselhamento genético; este é também aconselhado a doentes que desejem ter filhos após o tratamento.
• Amamentação: contraindicada.
• Fertilidade: deve ser pedido aconselhamento sobre a conservação do esperma antes do tratamento, porque é possível uma infertilidade irreversível.

Efeitos sobre a condução

Não foram realizados estudos, mas foram notificados fadiga, tonturas, vertigens, perturbação visual e síncope. Os doentes devem ser aconselhados a não conduzir nem utilizar máquinas sem o parecer de um profissional de saúde.

Conservar no frigorífico a 2–8 °C, na embalagem de origem para proteger da luz. Javlor é um produto refrigerado, pelo que o manuseamento em cadeia de frio a 2–8 °C se aplica desde a expedição até à farmácia. A conservação após diluição é abordada em Prazo de validade. Os frascos para injetáveis de vidro incolor (2 ml, 4 ml e 10 ml) são apresentados em embalagens de 1 e 10 frascos para injetáveis; poderá não ser comercializada a totalidade das apresentações.

• Frasco para injetáveis não aberto: 3 anos.
• Solução diluída: ao abrigo da luz num saco de perfusão de polietileno ou policloreto de vinilo, até 6 dias no frigorífico (2–8 °C) ou até 24 horas a 25 °C; exposta à luz num sistema de perfusão de polietileno ou policloreto de vinilo, até 1 hora a 25 °C. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente após a diluição; caso contrário, o utilizador é responsável pelos tempos de conservação em utilização, que normalmente não excederiam 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

Apenas mediante receita médica (Rx), como medicamento sujeito a receita médica restrita. O tratamento é iniciado sob a responsabilidade de um médico qualificado em quimioterapia antineoplásica e está limitado a unidades especializadas em quimioterapia citotóxica. A vinflunina é perfundida no hospital, pelo que é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.