Vinorelbina

La vinorelbina è un alcaloide della vinca semisintetico. A differenza di altri alcaloidi della vinca, la parte catarantina della sua molecola è stata modificata strutturalmente. Agisce sull’equilibrio dinamico della tubulina nel sistema dei microtubuli della cellula e blocca la divisione cellulare.

Meccanismo d’azione

• Legame alla tubulina: la vinorelbina inibisce la polimerizzazione della tubulina e si lega preferenzialmente ai microtubuli mitotici. Colpisce i microtubuli assonali solo ad alte concentrazioni e induce una minore spiralizzazione della tubulina rispetto alla vincristina.
• Blocco del ciclo cellulare: blocca la mitosi nella fase G2–M, per cui le cellule muoiono in interfase o alla mitosi successiva. Come per altri agenti antimicrotubuli, l’alterazione dei microtubuli porta all’apoptosi delle cellule maligne.

Farmacocinetica

I dati seguenti provengono dall’RCP delle capsule molli.

• Assorbimento: dopo una dose orale, la concentrazione massima viene raggiunta in 1,5–3 ore, con una Cmax di circa 130 ng/ml dopo 80 mg/m². La biodisponibilità assoluta è di circa il 40%, e il cibo non modifica l’assorbimento. Le dosi orali di 60 e 80 mg/m² danno un’esposizione ematica paragonabile a quella di 25 e 30 mg/m² per via endovenosa. L’esposizione aumenta in proporzione alla dose fino a 100 mg/m², con una variabilità tra i pazienti simile dopo dosi orali ed endovenose.
• Distribuzione: volume di distribuzione medio allo stato stazionario di 21,2 l/kg (intervallo 7,5–39,7), a indicare un’ampia distribuzione tissutale. Il legame alle proteine plasmatiche è debole (13,5%), ma la vinorelbina si lega fortemente alle cellule del sangue, in particolare alle piastrine (78%). La captazione polmonare è marcata: le biopsie polmonari chirurgiche hanno mostrato concentrazioni fino a 300 volte quelle nel siero. Non è stata riscontrata nel sistema nervoso centrale.
• Metabolismo: tutti i metaboliti sono formati dal CYP3A4 ad eccezione della 4-O-deacetilvinorelbina, che è formata dalle carbossilesterasi. È l’unico metabolita attivo e il principale nel sangue. Non si osservano coniugati solfato o glucuronide.
• Eliminazione: emivita terminale di circa 40 ore. La clearance ematica è elevata, vicina al flusso ematico epatico, pari a 0,72 l/h/kg (intervallo 0,32–1,26). L’eliminazione renale è bassa (meno del 5% della dose, per lo più farmaco immodificato); l’escrezione biliare è la via principale per i metaboliti e per la vinorelbina intatta.
• Popolazioni speciali: l’effetto della disfunzione renale sulla farmacocinetica non è stato valutato, ma non è indicata alcuna riduzione della dose perché l’eliminazione renale è bassa.

Gli RCP nazionali delle due forme riportano queste indicazioni per gli adulti.

Capsule molli (Navelbine)

• Carcinoma mammario avanzato, in monoterapia o in associazione con altri agenti.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, in monoterapia o in associazione con altra chemioterapia.
• Trattamento adiuvante del carcinoma polmonare non a piccole cellule, in associazione con chemioterapia a base di platino.

Concentrato per soluzione per infusione

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (stadio 3 o 4).
• Carcinoma mammario metastatico (stadio 4), come agente singolo, nei pazienti in cui la chemioterapia con antracicline e taxani ha fallito o non è idonea.

Entrambe le forme

• Ipersensibilità alla vinorelbina, ad altri alcaloidi della vinca o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Conta dei neutrofili inferiore a 1.500/mm³, o infezione grave in corso o recente (entro 2 settimane).
• Conta delle piastrine inferiore a 100.000/mm³.
• Allattamento (deve essere interrotto durante il trattamento).
• Associazione con il vaccino contro la febbre gialla.

Solo capsule molli

• Malattia che influisce in modo significativo sull’assorbimento.
• Precedente resezione chirurgica significativa dello stomaco o dell’intestino tenue.
• Necessità di ossigenoterapia a lungo termine.

Solo concentrato per infusione

• Uso intratecale.
• Donne in età fertile che non utilizzano una contraccezione efficace.

Le reazioni più frequenti sono la depressione del midollo osseo (principalmente neutropenia, anche anemia e trombocitopenia), la tossicità gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea, stomatite, stipsi), l’affaticamento e la febbre. La neutropenia è reversibile ed è la tossicità che limita la dose. Le frequenze riportate di seguito sono quelle dell’RCP delle capsule molli, da 316 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule o mammario trattati con lo schema raccomandato (i gradi sono i gradi di tossicità NCI).

Molto comuni (≥1/10): infezioni batteriche, virali o fungine senza neutropenia; neutropenia (grado 3 nel 21,8% e grado 4 nel 25,9%), leucopenia, anemia, trombocitopenia (grado 1–2); anoressia; disturbi neurosensoriali (per lo più perdita dei riflessi tendinei); nausea (grado 3–4 nel 7,3%), vomito, diarrea, stomatite, dolore addominale, stipsi, disturbi gastrici; alopecia (di solito lieve); affaticamento o malessere, febbre; perdita di peso.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezioni neutropeniche; neutropenia di grado 4 con febbre superiore a 38 °C, compresa la neutropenia febbrile; insonnia; disturbi neuromotori, cefalea, vertigini, disturbi del gusto; disturbi visivi; ipertensione, ipotensione; dispnea, tosse; esofagite, disfagia; disturbi epatici; reazioni cutanee; artralgia (compreso il dolore alla mandibola), mialgia; disuria e altri sintomi genitourinari; dolore (compreso il dolore nella sede del tumore), brividi; aumento di peso.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): atassia di grado 3; insufficienza cardiaca e aritmia cardiaca; ileo paralitico (grado 3–4, eccezionalmente fatale).

Non nota: sepsi neutropenica, setticemia e sepsi grave (a volte fatali); trombocitopenia di grado 3–4, pancitopenia; sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH); iponatriemia grave; sindrome da encefalopatia posteriore reversibile; infarto del miocardio in pazienti con anamnesi cardiaca o fattori di rischio; embolia polmonare; emorragia gastrointestinale; aumenti transitori dei test di funzionalità epatica.

L’RCP delle capsule aggiunge che con la forma endovenosa sono state segnalate queste ulteriori reazioni: reazioni allergiche sistemiche, parestesia grave, debolezza degli arti inferiori, disturbi del ritmo cardiaco, vampate, freddezza periferica, collasso, angina pectoris, broncospasmo, malattia polmonare interstiziale, pancreatite, eritrodisestesia palmo-plantare e sindrome da distress respiratorio acuto.

Concentrato per infusione. L’RCP dell’infusione elenca, con frequenze proprie: molto comuni, reazioni nel sito di iniezione (eritema, bruciore, scolorimento della vena, flebite locale), aumenti transitori dei test di funzionalità epatica senza sintomi, esofagite, disturbi neurologici inclusa la perdita dei riflessi tendinei profondi e neutropenia (grado 3 nel 24,3% e grado 4 nel 27,8%), reversibile entro 5–7 giorni e non cumulativa; rare, angioedema, iponatriemia grave, cardiopatia ischemica (angina pectoris, alterazioni transitorie dell’ECG, infarto del miocardio, a volte fatale), ipotensione grave e collasso, malattia polmonare interstiziale (a volte fatale), pancreatite, reazioni cutanee generalizzate e necrosi locale; molto rare, setticemia complicata (a volte fatale) e tachicardia, palpitazioni e disturbi del ritmo. Come altri alcaloidi della vinca, la vinorelbina ha un potere vescicante moderato; la necrosi locale può essere ridotta da un corretto posizionamento della cannula o del catetere e da un accurato lavaggio della vena.

La vinorelbina è metabolizzata principalmente dal CYP3A4 ed è un substrato della glicoproteina P. L’RCP delle capsule molli elenca i punti seguenti; le avvertenze dell’RCP dell’infusione concordano per quanto riguarda i vaccini, gli anticoagulanti, la fenitoina, gli antimicotici azolici e i potenti modulatori del CYP3A4.

• Vaccino contro la febbre gialla: controindicato, a causa del rischio di malattia vaccinale sistemica fatale.
• Altri vaccini vivi attenuati: non raccomandati, a causa del rischio di malattia vaccinale sistemica, possibilmente fatale, che è maggiore nei pazienti immunodepressi a causa della loro malattia. Dove esiste, deve essere utilizzato un vaccino inattivato (ad esempio contro la poliomielite).
• Fenitoina: non raccomandata. Il ridotto assorbimento della fenitoina può peggiorare le crisi convulsive, e la fenitoina può aumentare il metabolismo epatico del citotossico e così ridurne l’effetto.
• Itraconazolo (e ketoconazolo o posaconazolo, secondo l’RCP dell’infusione): non raccomandato. La neurotossicità degli alcaloidi della vinca aumenta perché il metabolismo epatico diminuisce.
• Potenti inibitori e induttori del CYP3A4: gli inibitori (come ketoconazolo, itraconazolo) possono aumentare i livelli ematici di vinorelbina, e gli induttori (come rifampicina, fenitoina) possono ridurli. Usare cautela.
• Mitomicina C: più broncospasmo e dispnea e, in rari casi, polmonite interstiziale.
• Potenti modulatori della P-gp: usare cautela, poiché non esistono studi specifici.
• Ciclosporina, tacrolimus: immunosoppressione eccessiva con rischio di linfoproliferazione.
• Anticoagulanti orali: il cancro aumenta il rischio di trombosi e la risposta della coagulazione varia, quindi l’INR deve essere monitorato più spesso.
• Altri medicinali mielosoppressivi: probabile somma della tossicità midollare. Con il cisplatino non vi è interazione farmacocinetica, ma la granulocitopenia è più frequente che con la sola vinorelbina.
• Lapatinib: in uno studio di fase I con vinorelbina endovenosa è stata suggerita una maggiore neutropenia di grado 3/4; usare questa associazione con cautela.
• Altra chemioterapia: nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa con paclitaxel, docetaxel, capecitabina o ciclofosfamide orale.
• Antiemetici: gli antagonisti 5-HT3 come ondansetron e granisetron non modificano la farmacocinetica delle capsule.
• Radioterapia: non somministrare vinorelbina contemporaneamente alla radioterapia se il campo di trattamento include il fegato.
• Cibo: il cibo non influisce sulla farmacocinetica. I prodotti a base di pompelmo possono aumentare i livelli di vinorelbina e l’erba di San Giovanni può ridurli; usare cautela.

Il trattamento deve essere prescritto e supervisionato da un medico esperto in chemioterapia antitumorale, con strutture per il monitoraggio dei medicinali citotossici. Le due forme hanno dosi separate; l’RCP delle capsule fornisce la conversione tra le due.

Capsule molli (solo uso orale)

• Come assumerle: deglutire la capsula intera con acqua, senza masticarla né succhiarla. Si raccomanda di assumerla con un po’ di cibo. Non assumerla mai con una bevanda calda, che potrebbe sciogliere rapidamente la capsula. Le capsule vengono prese in considerazione quando la somministrazione endovenosa non è possibile.
• Monoterapia: 60 mg/m² di superficie corporea una volta alla settimana per le prime tre somministrazioni. Dalla quarta somministrazione la dose viene aumentata a 80 mg/m² una volta alla settimana, tranne nei pazienti la cui conta dei neutrofili è scesa sotto 500/mm³ una volta, o tra 500 e 1.000/mm³ più di una volta, durante le prime tre dosi; questi restano a 60 mg/m².
• Aggiustamento a 80 mg/m²: se la conta dei neutrofili scende sotto 500/mm³, o tra 500 e 1.000/mm³ più di una volta, rinviare la dose fino al recupero e ridurre da 80 a 60 mg/m² a settimana per le tre somministrazioni successive. La dose può essere nuovamente aumentata a 80 mg/m² se, durante queste tre dosi a 60 mg/m², la conta non è scesa sotto 500/mm³ e non è scesa tra 500 e 1.000/mm³ più di una volta.
• Regimi di associazione: dose e frequenza seguono il protocollo di trattamento. Negli studi clinici 80 mg/m² per via orale corrispondevano a 30 mg/m² per via endovenosa, e 60 mg/m² per via orale a 25 mg/m² per via endovenosa; questa è la base dei regimi che alternano la forma endovenosa e quella orale.
• Dose totale massima: nei pazienti con una superficie corporea di 2 m² o più, la dose totale non deve mai superare 120 mg a settimana a 60 mg/m² o 160 mg a settimana a 80 mg/m².
• Vomito: se il paziente vomita entro poche ore da una dose, la dose non viene mai ripetuta.
• Compromissione epatica: lieve (bilirubina inferiore a 1,5 volte il limite superiore della norma, ALT e/o AST da 1,5 a 2,5 volte): 60 mg/m² a settimana. Moderata (bilirubina da 1,5 a 3 volte, qualunque siano ALT e AST): 50 mg/m² a settimana. Grave: non raccomandato, perché i dati sono insufficienti.
• Compromissione renale: nessuna ragione farmacocinetica per ridurre la dose, anche in caso di compromissione grave.
• Anziani: nessuna differenza importante nella risposta; l’età non modifica la farmacocinetica.
• Bambini: sicurezza ed efficacia non sono state stabilite e l’uso non è raccomandato.

Concentrato per soluzione per infusione (solo uso endovenoso)

• Via: strettamente endovenosa, dopo diluizione; la sezione 6.6 dell’RCP fornisce le istruzioni per la diluizione e la manipolazione. La somministrazione intratecale è controindicata e può essere fatale. Viene somministrato con l’aiuto di un medico con ampia esperienza nel trattamento citostatico.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule, agente singolo: 25–30 mg/m² una volta alla settimana. Nella chemioterapia di associazione lo schema segue il protocollo: la dose abituale (25–30 mg/m²) può essere usata con una frequenza minore, ad esempio nei giorni 1 e 5, o nei giorni 1 e 8, ogni tre settimane.
• Carcinoma mammario avanzato o metastatico: 25–30 mg/m² una volta alla settimana.
• Limiti: la dose massima tollerata per somministrazione è di 35,4 mg/m² di superficie corporea, e la dose totale massima per somministrazione è di 60 mg.
• Compromissione epatica: la farmacocinetica non cambia nella compromissione moderata o grave (bilirubina superiore a 2 volte il limite superiore della norma e/o transaminasi superiori a 5 volte), ma per precauzione si raccomandano una dose ridotta di 20 mg/m² e uno stretto monitoraggio della conta ematica nella compromissione grave.
• Compromissione renale: nessuna ragione farmacocinetica per ridurre la dose.
• Anziani: nessuna differenza rilevante nella risposta; l’età non modifica la farmacocinetica.
• Bambini: sicurezza ed efficacia non sono state stabilite e l’uso non è raccomandato.

Conta ematica e infezione

Emoglobina, conta dei globuli bianchi, dei neutrofili e delle piastrine vengono controllate il giorno di ogni somministrazione delle capsule e prima di ogni infusione, perché la depressione del midollo osseo è il rischio principale. Il trattamento viene rinviato fino al recupero se i neutrofili sono inferiori a 1.500/mm³ e/o le piastrine inferiori a 100.000/mm³. La neutropenia è la principale reazione che limita la dose; non è cumulativa, raggiunge il valore più basso da 7 a 14 giorni dopo una dose e si risolve entro 5–7 giorni. Negli studi che iniziavano con 80 mg/m², alcuni pazienti hanno avuto complicanze da neutropenia eccessiva, motivo per cui lo schema delle capsule inizia con 60 mg/m². Qualsiasi segno di infezione richiede un esame immediato.

Nausea, vomito e stipsi

Il trattamento con le capsule causa più nausea e vomito rispetto alla forma endovenosa, ed è raccomandata la profilassi antiemetica primaria. Per l’infusione è raccomandato il trattamento antiemetico perché nausea e vomito sono molto frequenti. I lassativi possono essere appropriati nei pazienti con anamnesi di stipsi o che assumono morfina o medicinali simili alla morfina.

Manipolazione delle capsule

Il liquido all’interno della capsula è irritante. Se il paziente mastica o succhia una capsula per errore, sciacquare la bocca con acqua o, preferibilmente, con soluzione fisiologica. Se una capsula è rotta o danneggiata, il contenuto può ledere la pelle, le mucose o gli occhi; le capsule danneggiate non devono essere assunte ma restituite alla farmacia o al medico per un corretto smaltimento. Dopo qualsiasi contatto, lavare subito con abbondante acqua o, preferibilmente, con soluzione fisiologica.

Uso endovenoso, occhi e stravaso

L’infusione è solo per uso endovenoso. La vinorelbina non deve venire a contatto con gli occhi: vi è il rischio di grave irritazione e persino di ulcerazione corneale se viene spruzzata sotto pressione; sciacquare subito gli occhi con soluzione fisiologica e contattare un oculista. Ha un potere vescicante moderato, quindi la fuoriuscita nel tessuto attorno alla vena si evita con un corretto posizionamento della cannula e un accurato lavaggio della vena.

Polmoni, cuore e nervi

Con la vinorelbina endovenosa è stata segnalata tossicità polmonare: broncospasmo acuto grave, polmonite interstiziale e sindrome da distress respiratorio acuto (tipicamente circa una settimana dopo la somministrazione, intervallo 3–8 giorni). L’infusione deve essere interrotta subito in caso di dispnea inspiegata o di qualsiasi segno di tossicità polmonare; si può considerare la protezione dal broncospasmo, soprattutto con la mitomicina C, e i pazienti ambulatoriali devono segnalare qualsiasi dispnea. La malattia polmonare interstiziale è stata segnalata più spesso nei pazienti giapponesi, che necessitano di un monitoraggio speciale. Occorre particolare cautela nei pazienti con anamnesi di cardiopatia ischemica e, per le capsule, nei pazienti con performance status scadente. L’esame neurologico, eventualmente con EMG, è consigliato durante il trattamento o nei pazienti a maggior rischio. Dopo un ileo paralitico, il trattamento può proseguire quando l’attività intestinale è tornata normale.

Radioterapia e compromissione epatica

La vinorelbina non viene somministrata con la radioterapia se il campo include il fegato. Si prevede che la mielotossicità aumenti con la radioterapia alla pelvi, alla colonna vertebrale o alle ossa lunghe, e dopo tale radioterapia nelle 3 settimane precedenti. Le dosi nella compromissione epatica sono riportate sopra. La compromissione renale non richiede modifiche della dose.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: i dati sono insufficienti; gli studi sugli animali hanno mostrato embriotossicità e teratogenicità. La vinorelbina non deve essere usata in gravidanza a meno che il beneficio atteso superi chiaramente il rischio potenziale. Se si verifica una gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio per il feto e monitorata attentamente, e si deve considerare la consulenza genetica.
• Contraccezione: poiché la vinorelbina è genotossica, le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo la sua conclusione, e gli uomini per 4 mesi dopo la sua conclusione. Si consiglia agli uomini di non procreare durante il trattamento e per 4 mesi dopo, e si raccomanda la consulenza genetica per chi desidera concepire.
• Allattamento: non è noto se la vinorelbina passi nel latte materno e un rischio per il lattante non può essere escluso, quindi l’allattamento viene interrotto prima dell’inizio del trattamento.

Eccipienti delle capsule

Ogni capsula contiene 8,11 mg di sorbitolo, che si aggiunge al sorbitolo o al fruttosio provenienti da altri medicinali e dalla dieta e può modificare l’assorbimento di altri medicinali orali assunti contemporaneamente. Contiene anche 7,5 mg di alcol (etanolo), meno di 1 ml di birra o 1 ml di vino, il che non ha un effetto apprezzabile, e meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi è essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla guida

Non sono stati condotti studi e, in base al suo profilo farmacologico, non si prevede che la vinorelbina influisca sulla guida. Alcuni effetti indesiderati richiedono cautela.

Entrambe le forme vanno conservate in frigorifero a 2–8 °C, quindi richiedono una gestione a catena del freddo dalla spedizione alla farmacia o al paziente.

• Capsule molli: conservare in frigorifero a 2–8 °C e tenere il blister chiuso fino all’uso. La confezione è un blister in PVC/PVDC/alluminio in una confezione di sicurezza contenente 1 capsula.
• Concentrato per infusione: conservare in frigorifero a 2–8 °C e non congelare. Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce. La conservazione della soluzione diluita è trattata in Durata di conservazione.

• Capsule molli: 3 anni.
• Concentrato per infusione: 36 mesi se non aperto. Il contenuto di un flaconcino aperto deve essere utilizzato immediatamente. Dopo diluizione con le soluzioni per infusione raccomandate, il prodotto è stabile per 24 ore a 2–8 °C e a 25 °C; dal punto di vista microbiologico dovrebbe essere utilizzato immediatamente, altrimenti i tempi di conservazione sono responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero superare le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione di un medico esperto in chemioterapia antitumorale. Le capsule molli vengono assunte a casa, quindi sono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione, con consegna a catena del freddo a 2–8 °C. Il concentrato per infusione viene somministrato in ospedale sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento citostatico, quindi è fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, anch’esso con consegna a catena del freddo a 2–8 °C.