Vinorelbine

Vinorelbine is een semisynthetisch vinca-alkaloïde. In tegenstelling tot andere vinca-alkaloïden is het catharanthine-deel van het molecuul structureel gewijzigd. Het werkt op het dynamische evenwicht van tubuline in het microtubulisysteem van de cel en blokkeert de celdeling.

Werkingsmechanisme

• Binding aan tubuline: vinorelbine remt de polymerisatie van tubuline en bindt bij voorkeur aan mitotische microtubuli. Het beïnvloedt axonale microtubuli alleen bij hoge concentraties en induceert minder tubulinespiralisatie dan vincristine.
• Blokkade van de celcyclus: het blokkeert de mitose in de G2–M-fase, waardoor cellen afsterven in de interfase of bij de volgende mitose. Zoals bij andere antimicrotubuli-middelen leidt de verstoring van de microtubuli tot apoptose van maligne cellen.

Farmacokinetiek

De onderstaande cijfers komen uit de SmPC van de zachte capsules.

• Absorptie: na een orale dosis wordt de piekconcentratie bereikt in 1,5 tot 3 uur, met een Cmax van ongeveer 130 ng/ml na 80 mg/m². De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 40%, en voedsel verandert de absorptie niet. Orale doses van 60 en 80 mg/m² geven een bloedblootstelling die vergelijkbaar is met intraveneuze doses van 25 en 30 mg/m². De blootstelling stijgt evenredig met de dosis tot 100 mg/m², met een vergelijkbare variabiliteit tussen patiënten na orale en intraveneuze doses.
• Distributie: gemiddeld verdelingsvolume bij steady state 21,2 l/kg (bereik 7,5–39,7), wat wijst op een uitgebreide weefseldistributie. De binding aan plasma-eiwitten is zwak (13,5%), maar vinorelbine bindt sterk aan bloedcellen, vooral aan bloedplaatjes (78%). De opname in de long is uitgesproken: bij chirurgische longbiopten werden concentraties tot 300 keer die in serum gevonden. Het is niet aangetroffen in het centrale zenuwstelsel.
• Metabolisme: alle metabolieten worden gevormd door CYP3A4, behalve 4-O-deacetylvinorelbine, dat wordt gevormd door carboxylesterasen. Dit is de enige actieve metaboliet en de belangrijkste in het bloed. Er worden geen sulfaat- of glucuronideconjugaten gezien.
• Eliminatie: terminale halfwaardetijd ongeveer 40 uur. De bloedklaring is hoog, dicht bij de leverdoorbloeding, namelijk 0,72 l/u/kg (bereik 0,32–1,26). De renale eliminatie is laag (minder dan 5% van de dosis, meestal onveranderd geneesmiddel); de uitscheiding via de gal is de belangrijkste route voor de metabolieten en voor onveranderd vinorelbine.
• Speciale populaties: het effect van nierfunctiestoornis op de farmacokinetiek is niet onderzocht, maar dosisverlaging is niet aangewezen omdat de renale eliminatie laag is.

De nationale SmPC’s van de twee vormen vermelden deze indicaties voor volwassenen.

Zachte capsules (Navelbine)

• Gevorderde borstkanker, als monotherapie of in combinatie met andere middelen.
• Gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom, als monotherapie of in combinatie met andere chemotherapie.
• Adjuvante behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom, in combinatie met chemotherapie op basis van platina.

Concentraat voor oplossing voor infusie

• Niet-kleincellig longcarcinoom (stadium 3 of 4).
• Gemetastaseerde borstkanker (stadium 4), als enkelvoudig middel, bij patiënten bij wie chemotherapie met anthracyclinen en taxanen heeft gefaald of niet geschikt is.

Beide vormen

• Overgevoeligheid voor vinorelbine, voor andere vinca-alkaloïden of voor een van de hulpstoffen.
• Neutrofielenaantal lager dan 1.500/mm³, of ernstige huidige of recente (binnen 2 weken) infectie.
• Aantal bloedplaatjes lager dan 100.000/mm³.
• Borstvoeding (moet worden gestopt tijdens de behandeling).
• Combinatie met gele-koortsvaccin.

Alleen zachte capsules

• Ziekte die de absorptie aanzienlijk beïnvloedt.
• Eerdere ingrijpende chirurgische resectie van de maag of de dunne darm.
• Noodzaak van langdurige zuurstoftherapie.

Alleen concentraat voor infusie

• Intrathecaal gebruik.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.

De meest voorkomende reacties zijn beenmergdepressie (vooral neutropenie, ook anemie en trombocytopenie), gastro-intestinale toxiciteit (misselijkheid, braken, diarree, stomatitis, constipatie), vermoeidheid en koorts. Neutropenie is reversibel en is de dosisbeperkende toxiciteit. De onderstaande frequenties zijn die van de SmPC van de zachte capsules, afkomstig van 316 patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom of borstkanker die het aanbevolen schema kregen (de graden zijn NCI-toxiciteitsgraden).

Zeer vaak (≥1/10): bacteriële, virale of schimmelinfecties zonder neutropenie; neutropenie (graad 3 bij 21,8% en graad 4 bij 25,9%), leukopenie, anemie, trombocytopenie (graad 1–2); anorexia; neurosensorische stoornissen (meestal verlies van peesreflexen); misselijkheid (graad 3–4 bij 7,3%), braken, diarree, stomatitis, buikpijn, constipatie, maagaandoeningen; alopecia (meestal mild); vermoeidheid of malaise, koorts; gewichtsverlies.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): neutropene infecties; graad 4 neutropenie met koorts boven 38 °C, waaronder febriele neutropenie; slapeloosheid; neuromotorische stoornissen, hoofdpijn, duizeligheid, smaakstoornissen; visusstoornis; hypertensie, hypotensie; dyspneu, hoesten; oesofagitis, dysfagie; leveraandoeningen; huidreacties; artralgie (waaronder kaakpijn), myalgie; dysurie en andere urogenitale symptomen; pijn (waaronder pijn op de plaats van de tumor), koude rillingen; gewichtstoename.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): graad 3 ataxie; hartfalen en hartritmestoornis; paralytische ileus (graad 3–4, uitzonderlijk fataal).

Niet bekend: neutropene sepsis, septikemie en ernstige sepsis (soms fataal); graad 3–4 trombocytopenie, pancytopenie; syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH); ernstige hyponatriëmie; posterieur reversibel encefalopathiesyndroom; myocardinfarct bij patiënten met een cardiale voorgeschiedenis of risicofactoren; longembolie; gastro-intestinale bloeding; voorbijgaande stijgingen van leverfunctietests.

De SmPC van de capsules voegt toe dat deze verdere reacties zijn gemeld bij de intraveneuze vorm: systemische allergische reacties, ernstige paresthesie, zwakte van de onderste ledematen, hartritmestoornissen, blozen, perifere koudheid, collaps, angina pectoris, bronchospasme, interstitiële longziekte, pancreatitis, palmoplantaire erytrodysesthesie en acuut ademnoodsyndroom.

Concentraat voor infusie. De SmPC van de infusie vermeldt, met eigen frequenties: zeer vaak, reacties op de injectieplaats (erytheem, branderig gevoel, verkleuring van de ader, plaatselijke flebitis), voorbijgaande symptoomloze stijgingen van leverfunctietests, oesofagitis, neurologische stoornissen waaronder verlies van diepe peesreflexen, en neutropenie (graad 3 bij 24,3% en graad 4 bij 27,8%), reversibel binnen 5–7 dagen en niet cumulatief; zelden, angio-oedeem, ernstige hyponatriëmie, ischemische hartziekte (angina pectoris, voorbijgaande ECG-veranderingen, myocardinfarct, soms fataal), ernstige hypotensie en collaps, interstitiële longziekte (soms fataal), pancreatitis, gegeneraliseerde huidreacties en plaatselijke necrose; zeer zelden, gecompliceerde septikemie (soms fataal) en tachycardie, hartkloppingen en ritmestoornissen. Net als andere vinca-alkaloïden heeft vinorelbine een matige vesicante werking; plaatselijke necrose kan worden verminderd door correcte plaatsing van de canule of katheter en grondig spoelen van de ader.

Vinorelbine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en is een substraat van P-glycoproteïne. De SmPC van de zachte capsules noemt de onderstaande punten; de waarschuwingen in de SmPC van de infusie komen overeen wat betreft de vaccins, anticoagulantia, fenytoïne, azool-antimycotica en krachtige CYP3A4-modulatoren.

• Gele-koortsvaccin: gecontra-indiceerd, vanwege het risico op fatale systemische vaccinziekte.
• Andere levende verzwakte vaccins: niet aanbevolen, vanwege het risico op systemische, mogelijk fatale vaccinziekte, dat groter is bij patiënten die door hun ziekte immuungesuppresseerd zijn. Waar een geïnactiveerd vaccin bestaat, moet dat worden gebruikt (bijvoorbeeld tegen poliomyelitis).
• Fenytoïne: niet aanbevolen. Verminderde absorptie van fenytoïne kan aanvallen verergeren, en fenytoïne kan het levermetabolisme van het cytostaticum verhogen en zo het effect verminderen.
• Itraconazol (en ketoconazol of posaconazol, volgens de SmPC van de infusie): niet aanbevolen. De neurotoxiciteit van vinca-alkaloïden neemt toe doordat het levermetabolisme afneemt.
• Krachtige CYP3A4-remmers en -inductoren: remmers (zoals ketoconazol, itraconazol) kunnen de bloedspiegels van vinorelbine verhogen, en inductoren (zoals rifampicine, fenytoïne) kunnen ze verlagen. Voorzichtigheid is geboden.
• Mitomycine C: meer bronchospasme en dyspneu en in zeldzame gevallen interstitiële pneumonitis.
• Krachtige P-gp-modulatoren: voorzichtigheid is geboden, omdat er geen specifieke studies zijn.
• Ciclosporine, tacrolimus: overmatige immunosuppressie met risico op lymfoproliferatie.
• Orale anticoagulantia: kanker verhoogt het risico op trombose en de stollingsreactie varieert, dus de INR moet vaker worden gecontroleerd.
• Andere myelosuppressieve geneesmiddelen: waarschijnlijk additief op de beenmergtoxiciteit. Met cisplatine is er geen farmacokinetische interactie, maar granulocytopenie komt vaker voor dan met vinorelbine alleen.
• Lapatinib: in een fase I-studie met intraveneus vinorelbine werd meer graad 3/4 neutropenie gesuggereerd; gebruik deze combinatie met voorzichtigheid.
• Andere chemotherapie: geen klinisch significante farmacokinetische interactie met paclitaxel, docetaxel, capecitabine of orale cyclofosfamide.
• Antiemetica: 5-HT3-antagonisten zoals ondansetron en granisetron veranderen de farmacokinetiek van de capsules niet.
• Radiotherapie: geef vinorelbine niet tegelijk met radiotherapie als het behandelveld de lever omvat.
• Voedsel: voedsel beïnvloedt de farmacokinetiek niet. Grapefruitproducten kunnen de vinorelbinespiegels verhogen en sint-janskruid kan ze verlagen; voorzichtigheid is geboden.

De behandeling moet worden voorgeschreven en gecontroleerd door een arts met ervaring in kankerchemotherapie, met voorzieningen voor het bewaken van cytotoxische geneesmiddelen. De twee vormen hebben aparte doses; de SmPC van de capsules geeft de omrekening tussen beide.

Zachte capsules (alleen voor oraal gebruik)

• Hoe in te nemen: slik de capsule in zijn geheel door met water, zonder erop te kauwen of te zuigen. Inname met wat voedsel wordt aanbevolen. Neem de capsule nooit in met een warme drank, die de capsule snel kan oplossen. De capsules komen in aanmerking wanneer intraveneuze toediening niet mogelijk is.
• Monotherapie: 60 mg/m² lichaamsoppervlak eenmaal per week bij de eerste drie toedieningen. Vanaf de vierde toediening wordt de dosis verhoogd naar 80 mg/m² eenmaal per week, behalve bij patiënten bij wie het neutrofielenaantal tijdens de eerste drie doses eenmaal onder 500/mm³ daalde, of meer dan eenmaal tussen 500 en 1.000/mm³; zij blijven op 60 mg/m².
• Aanpassing bij 80 mg/m²: als het neutrofielenaantal onder 500/mm³ daalt, of meer dan eenmaal tussen 500 en 1.000/mm³, stel de dosis uit tot herstel en verlaag van 80 naar 60 mg/m² per week voor de volgende drie toedieningen. De dosis kan opnieuw worden verhoogd naar 80 mg/m² als het aantal tijdens die drie doses van 60 mg/m² niet onder 500/mm³ daalde en niet meer dan eenmaal tussen 500 en 1.000/mm³ lag.
• Combinatieschema’s: dosis en frequentie volgen het behandelprotocol. In klinische studies kwam oraal 80 mg/m² overeen met intraveneus 30 mg/m², en oraal 60 mg/m² met intraveneus 25 mg/m²; dit is de basis voor schema’s die de intraveneuze en orale vorm afwisselen.
• Maximale totale dosis: bij patiënten met een lichaamsoppervlak van 2 m² of meer mag de totale dosis nooit hoger zijn dan 120 mg per week bij 60 mg/m² of 160 mg per week bij 80 mg/m².
• Braken: als de patiënt binnen enkele uren na een dosis overgeeft, wordt de dosis nooit herhaald.
• Leverfunctiestoornis: licht (bilirubine lager dan 1,5 maal de bovengrens van normaal, ALAT en/of ASAT 1,5 tot 2,5 maal): 60 mg/m² per week. Matig (bilirubine 1,5 tot 3 maal, ongeacht ALAT en ASAT): 50 mg/m² per week. Ernstig: niet aanbevolen, omdat de gegevens onvoldoende zijn.
• Nierfunctiestoornis: geen farmacokinetische reden om de dosis te verlagen, ook niet bij ernstige stoornis.
• Ouderen: geen belangrijke verschillen in respons; leeftijd verandert de farmacokinetiek niet.
• Kinderen: veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld, en gebruik wordt niet aanbevolen.

Concentraat voor oplossing voor infusie (alleen voor intraveneus gebruik)

• Route: strikt intraveneus, na verdunning; rubriek 6.6 van de SmPC geeft de instructies voor verdunning en hantering. Intrathecale toediening is gecontra-indiceerd en kan fataal zijn. Het wordt toegediend met hulp van een arts met uitgebreide ervaring in cytostatische behandeling.
• Niet-kleincellig longcarcinoom, enkelvoudig middel: 25–30 mg/m² eenmaal per week. Bij combinatiechemotherapie volgt het schema het protocol: de gebruikelijke dosis (25–30 mg/m²) kan met een lagere frequentie worden gebruikt, bijvoorbeeld op dag 1 en 5, of op dag 1 en 8, om de drie weken.
• Gevorderde of gemetastaseerde borstkanker: 25–30 mg/m² eenmaal per week.
• Limieten: de maximaal getolereerde dosis per toediening is 35,4 mg/m² lichaamsoppervlak, en de maximale totale dosis per toediening is 60 mg.
• Leverfunctiestoornis: de farmacokinetiek is onveranderd bij matige of ernstige stoornis (bilirubine hoger dan 2 maal de bovengrens van normaal en/of transaminasen hoger dan 5 maal), maar uit voorzorg worden bij ernstige stoornis een verlaagde dosis van 20 mg/m² en nauwlettende controle van het bloedbeeld aanbevolen.
• Nierfunctiestoornis: geen farmacokinetische reden voor dosisverlaging.
• Ouderen: geen relevante verschillen in respons; leeftijd verandert de farmacokinetiek niet.
• Kinderen: veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld, en gebruik wordt niet aanbevolen.

Bloedbeeld en infectie

Hemoglobine, witte bloedcellen, neutrofielen en bloedplaatjes worden gecontroleerd op de dag van elke toediening van de capsules en vóór elke infusie, omdat beenmergdepressie het belangrijkste risico is. De behandeling wordt uitgesteld tot herstel als de neutrofielen onder 1.500/mm³ liggen en/of de bloedplaatjes onder 100.000/mm³. Neutropenie is de belangrijkste dosisbeperkende reactie; ze is niet cumulatief, bereikt haar laagste punt 7 tot 14 dagen na een dosis en herstelt binnen 5–7 dagen. In studies die met 80 mg/m² begonnen, hadden enkele patiënten complicaties door overmatige neutropenie, en daarom begint het capsuleschema met 60 mg/m². Elk teken van infectie vereist onmiddellijk onderzoek.

Misselijkheid, braken en constipatie

Behandeling met de capsules veroorzaakt meer misselijkheid en braken dan de intraveneuze vorm, en primaire antiemetische profylaxe wordt aanbevolen. Voor de infusie wordt antiemetische behandeling aanbevolen omdat misselijkheid en braken zeer vaak voorkomen. Laxeermiddelen kunnen passend zijn bij patiënten met constipatie in de voorgeschiedenis of die morfine of morfineachtige geneesmiddelen gebruiken.

Hantering van de capsules

De vloeistof in de capsule is irriterend. Als de patiënt per ongeluk op een capsule kauwt of zuigt, spoel dan de mond met water of, bij voorkeur, fysiologische zoutoplossing. Als een capsule gebroken of beschadigd is, kan de inhoud huid, slijmvliezen of ogen beschadigen; beschadigde capsules mogen niet worden ingenomen maar moeten voor correcte vernietiging worden teruggebracht naar de apotheek of de arts. Was na elk contact onmiddellijk met veel water of, bij voorkeur, fysiologische zoutoplossing.

Intraveneus gebruik, ogen en lekkage

De infusie is uitsluitend voor intraveneus gebruik. Vinorelbine mag niet in contact komen met de ogen: er is een risico op ernstige irritatie en zelfs hoornvliesulceratie als het onder druk wordt verstoven; spoel de ogen onmiddellijk met fysiologische zoutoplossing en neem contact op met een oogarts. Het heeft een matige vesicante werking, dus lekkage in het weefsel rond de ader wordt voorkomen door correcte plaatsing van de canule en grondig spoelen van de ader.

Longen, hart en zenuwen

Longtoxiciteit is gemeld bij intraveneus vinorelbine: acuut ernstig bronchospasme, interstitiële pneumonitis en acuut ademnoodsyndroom (meestal ongeveer een week na toediening, bereik 3–8 dagen). De infusie moet onmiddellijk worden stopgezet bij onverklaarde dyspneu of enig teken van longtoxiciteit; bescherming tegen bronchospasme kan worden overwogen, vooral met mitomycine C, en poliklinische patiënten moeten elke dyspneu melden. Interstitiële longziekte is vaker gemeld bij Japanse patiënten, die speciale controle nodig hebben. Wees bijzonder voorzichtig bij patiënten met ischemische hartziekte in de voorgeschiedenis en, bij de capsules, bij patiënten met een slechte performance status. Neurologisch onderzoek, eventueel met EMG, wordt geadviseerd tijdens de behandeling of bij patiënten met een hoger risico. Na paralytische ileus kan de behandeling worden voortgezet zodra de darmactiviteit weer normaal is.

Radiotherapie en leverfunctiestoornis

Vinorelbine wordt niet gegeven met radiotherapie als het veld de lever omvat. Verwacht wordt dat myelotoxiciteit toeneemt bij radiotherapie van het bekken, de wervelkolom of de lange botten, en na zulke radiotherapie in de voorgaande 3 weken. Doses bij leverfunctiestoornis staan hierboven. Bij nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: de gegevens zijn onvoldoende; dierstudies toonden embryotoxiciteit en teratogeniteit. Vinorelbine mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij het verwachte voordeel duidelijk opweegt tegen het mogelijke risico. Als er een zwangerschap optreedt, moet de patiënte worden geïnformeerd over het risico voor de foetus en nauwlettend worden gevolgd, en moet genetische counseling worden overwogen.
• Anticonceptie: omdat vinorelbine genotoxisch is, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden tijdens de behandeling en gedurende 7 maanden na het einde ervan effectieve anticonceptie gebruiken, en mannen gedurende 4 maanden na het einde ervan. Mannen wordt geadviseerd tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden daarna geen kind te verwekken, en genetische counseling wordt aanbevolen voor degenen die een kind willen krijgen.
• Borstvoeding: het is niet bekend of vinorelbine in de moedermelk overgaat en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten, dus borstvoeding wordt gestopt voordat de behandeling begint.

Hulpstoffen van de capsules

Elke capsule bevat 8,11 mg sorbitol, dat komt bovenop sorbitol of fructose uit andere geneesmiddelen en uit de voeding en de absorptie van andere tegelijk ingenomen orale geneesmiddelen kan veranderen. Het bevat ook 7,5 mg alcohol (ethanol), minder dan 1 ml bier of 1 ml wijn, wat geen merkbaar effect heeft, en minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dus het is in wezen natriumvrij.

Effect op het rijvermogen

Er zijn geen studies uitgevoerd en op grond van het farmacologische profiel wordt niet verwacht dat vinorelbine het rijvermogen beïnvloedt. Sommige bijwerkingen vragen om voorzichtigheid.

Beide vormen worden in de koelkast bewaard bij 2–8 °C en vereisen daarom hantering in de koude keten vanaf verzending tot aan de apotheek of de patiënt.

• Zachte capsules: bewaren in de koelkast bij 2–8 °C en de blisterverpakking gesloten houden tot gebruik. De verpakking is een PVC/PVDC/aluminium blisterverpakking in een veiligheidsverpakking met 1 capsule.
• Concentraat voor infusie: bewaren in de koelkast bij 2–8 °C en niet invriezen. Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. De bewaring van de verdunde oplossing wordt behandeld onder Houdbaarheid.

• Zachte capsules: 3 jaar.
• Concentraat voor infusie: 36 maanden ongeopend. De inhoud van een geopende injectieflacon moet onmiddellijk worden gebruikt. Na verdunning met de aanbevolen infusieoplossingen is het product 24 uur stabiel bij 2–8 °C en bij 25 °C; uit microbiologisch oogpunt moet het onmiddellijk worden gebruikt, anders vallen de bewaartijden onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen ze niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.

Uitsluitend op recept (Rx), op voorschrift van een arts met ervaring in kankerchemotherapie. De zachte capsules worden thuis ingenomen en worden daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek, met levering in de koude keten bij 2–8 °C. Het concentraat voor infusie wordt in het ziekenhuis toegediend onder toezicht van een arts met ervaring in cytostatische behandeling en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, eveneens met levering in de koude keten bij 2–8 °C.