Вінорелбін

Вінорелбін — напівсинтетичний алкалоїд барвінку. На відміну від інших алкалоїдів барвінку, у нього структурно змінено катарантинову частину молекули. Він діє на динамічну рівновагу тубуліну в системі мікротрубочок клітини та блокує поділ клітин.

Механізм дії

• Зв’язування з тубуліном: вінорелбін інгібує полімеризацію тубуліну та переважно зв’язується з мітотичними мікротрубочками. На аксональні мікротрубочки він впливає лише у високих концентраціях і викликає меншу спіралізацію тубуліну, ніж вінкристин.
• Блокада клітинного циклу: він блокує мітоз у фазі G2–M, тому клітини гинуть в інтерфазі або під час наступного мітозу. Як і при дії інших антимікротрубочкових засобів, порушення мікротрубочок призводить до апоптозу злоякісних клітин.

Фармакокінетика

Наведені нижче дані взято з SmPC м’яких капсул.

• Всмоктування: після прийому внутрішньо максимальна концентрація досягається через 1,5–3 години, при цьому Cmax становить близько 130 нг/мл після дози 80 мг/м². Абсолютна біодоступність становить близько 40 %, а їжа не змінює всмоктування. Прийом внутрішньо в дозах 60 і 80 мг/м² дає експозицію в крові, порівнянну з внутрішньовенним введенням 25 і 30 мг/м². Експозиція зростає пропорційно дозі до 100 мг/м², а варіабельність між пацієнтами після прийому внутрішньо та внутрішньовенного введення подібна.
• Розподіл: середній об’єм розподілу в рівноважному стані 21,2 л/кг (діапазон 7,5–39,7), що вказує на значний розподіл у тканинах. Зв’язування з білками плазми слабке (13,5 %), але вінорелбін сильно зв’язується з клітинами крові, особливо з тромбоцитами (78 %). Накопичення в легенях виражене: у хірургічних біоптатах легень концентрації були до 300 разів вищими, ніж у сироватці. У центральній нервовій системі його не виявлено.
• Метаболізм: усі метаболіти утворюються за участю CYP3A4, за винятком 4-O-дезацетилвінорелбіну, який утворюється карбоксилестеразами. Це єдиний активний метаболіт і основний у крові. Кон’югатів із сульфатом чи глюкуронідом не спостерігається.
• Виведення: термінальний період напіввиведення близько 40 годин. Кліренс із крові високий, близький до печінкового кровотоку, 0,72 л/год/кг (діапазон 0,32–1,26). Ниркове виведення низьке (менше 5 % дози, переважно в незміненому вигляді); основний шлях виведення метаболітів і незміненого вінорелбіну — з жовчю.
• Особливі групи пацієнтів: вплив порушення функції нирок на фармакокінетику не оцінювали, проте зниження дози не показане, оскільки ниркове виведення низьке.

У національних SmPC обох форм зазначено такі показання для дорослих.

М’які капсули (Navelbine)

• Поширений рак молочної залози у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими препаратами.
• Поширений недрібноклітинний рак легені у вигляді монотерапії або в комбінації з іншою хіміотерапією.
• Ад’ювантне лікування недрібноклітинного раку легені в комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини.

Концентрат для розчину для інфузій

• Недрібноклітинний рак легені (стадія 3 або 4).
• Метастатичний рак молочної залози (стадія 4) як єдиний препарат у пацієнтів, у яких хіміотерапія антрациклінами та таксанами виявилася неефективною або не підходить.

Обидві форми

• Гіперчутливість до вінорелбіну, інших алкалоїдів барвінку або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Кількість нейтрофілів нижче 1 500/мм³ або тяжка наявна чи нещодавня (протягом 2 тижнів) інфекція.
• Кількість тромбоцитів нижче 100 000/мм³.
• Грудне вигодовування (його необхідно припинити на час лікування).
• Комбінація з вакциною проти жовтої гарячки.

Лише м’які капсули

• Захворювання, що суттєво впливає на всмоктування.
• Перенесена раніше значна хірургічна резекція шлунка або тонкої кишки.
• Потреба в тривалій киснетерапії.

Лише концентрат для інфузій

• Інтратекальне введення.
• Жінки репродуктивного віку, які не використовують ефективну контрацепцію.

Найчастіші реакції — пригнічення кісткового мозку (переважно нейтропенія, а також анемія і тромбоцитопенія), шлунково-кишкова токсичність (нудота, блювання, діарея, стоматит, запор), втома і гарячка. Нейтропенія оборотна й є дозолімітуючою токсичністю. Наведена нижче частота взята з SmPC м’яких капсул і отримана у 316 пацієнтів із недрібноклітинним раком легені або раком молочної залози, які отримували препарат за рекомендованою схемою (ступені вказано за шкалою токсичності NCI).

Дуже часті (≥1/10): бактеріальні, вірусні або грибкові інфекції без нейтропенії; нейтропенія (3-го ступеня у 21,8 % і 4-го ступеня у 25,9 %), лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія (1–2-го ступеня); анорексія; нейросенсорні порушення (найчастіше втрата сухожилкових рефлексів); нудота (3–4-го ступеня у 7,3 %), блювання, діарея, стоматит, біль у животі, запор, захворювання шлунка; алопеція (зазвичай легка); втома або нездужання, гарячка; зниження маси тіла.

Часті (≥1/100 до <1/10): нейтропенічні інфекції; нейтропенія 4-го ступеня з гарячкою вище 38 °C, включно з фебрильною нейтропенією; безсоння; нейромоторні порушення, головний біль, запаморочення, порушення смаку; порушення зору; артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія; задишка, кашель; езофагіт, дисфагія; порушення з боку печінки; шкірні реакції; артралгія (включно з болем у щелепі), міалгія; дизурія та інші сечостатеві симптоми; біль (включно з болем у ділянці пухлини), озноб; збільшення маси тіла.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): атаксія 3-го ступеня; серцева недостатність і порушення серцевого ритму; паралітична кишкова непрохідність (3–4-го ступеня, у виняткових випадках з летальним наслідком).

Частота невідома: нейтропенічний сепсис, септицемія і тяжкий сепсис (іноді з летальним наслідком); тромбоцитопенія 3–4-го ступеня, панцитопенія; синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНСАДГ); тяжка гіпонатріємія; синдром задньої оборотної енцефалопатії; інфаркт міокарда в пацієнтів із захворюваннями серця в анамнезі або факторами ризику; тромбоемболія легеневої артерії; шлунково-кишкова кровотеча; транзиторне підвищення показників функції печінки.

В SmPC капсул додано, що при внутрішньовенному введенні повідомлялося про такі додаткові реакції: системні алергічні реакції, виражена парестезія, слабкість у нижніх кінцівках, порушення серцевого ритму, припливи, периферичне похолодання, колапс, стенокардія, бронхоспазм, інтерстиціальне захворювання легень, панкреатит, долонно-підошвова еритродизестезія та гострий респіраторний дистрес-синдром.

Концентрат для інфузій. В SmPC інфузійної форми наведено, з власною частотою: дуже часті: реакції в місці ін’єкції (еритема, печіння, зміна кольору вени, місцевий флебіт), транзиторне безсимптомне підвищення показників функції печінки, езофагіт, неврологічні порушення, включно з втратою глибоких сухожилкових рефлексів, і нейтропенія (3-го ступеня у 24,3 % і 4-го ступеня у 27,8 %), оборотна протягом 5–7 днів і некумулятивна; рідкісні: ангіоневротичний набряк, тяжка гіпонатріємія, ішемічна хвороба серця (стенокардія, транзиторні зміни на ЕКГ, інфаркт міокарда, іноді з летальним наслідком), тяжка артеріальна гіпотензія і колапс, інтерстиціальне захворювання легень (іноді з летальним наслідком), панкреатит, генералізовані шкірні реакції та місцевий некроз; дуже рідкісні: ускладнена септицемія (іноді з летальним наслідком) і тахікардія, серцебиття та порушення ритму. Як і інші алкалоїди барвінку, вінорелбін має помірну везикантну активність; місцевий некроз можна зменшити правильним встановленням канюлі або катетера та ретельним промиванням вени.

Вінорелбін метаболізується переважно CYP3A4 і є субстратом P-глікопротеїну. В SmPC м’яких капсул перелічено наведені нижче пункти; попередження в SmPC інфузійної форми збігаються щодо вакцин, антикоагулянтів, фенітоїну, азольних протигрибкових засобів і потужних модуляторів CYP3A4.

• Вакцина проти жовтої гарячки: протипоказана через ризик смертельного системного вакцинного захворювання.
• Інші живі атенуйовані вакцини: не рекомендуються через ризик системного, можливо смертельного, вакцинного захворювання, який вищий у пацієнтів з імуносупресією, спричиненою основним захворюванням. Там, де вона існує, слід використовувати інактивовану вакцину (наприклад, проти поліомієліту).
• Фенітоїн: не рекомендується. Зниження всмоктування фенітоїну може посилити судоми, а фенітоїн може підсилювати печінковий метаболізм цитотоксичного препарату і тим самим послаблювати його дію.
• Ітраконазол (а також кетоконазол або позаконазол, за даними SmPC інфузійної форми): не рекомендується. Нейротоксичність алкалоїдів барвінку зростає, оскільки печінковий метаболізм знижується.
• Потужні інгібітори та індуктори CYP3A4: інгібітори (такі як кетоконазол, ітраконазол) можуть підвищувати концентрацію вінорелбіну в крові, а індуктори (такі як рифампіцин, фенітоїн) — знижувати її. Дотримуватися обережності.
• Мітоміцин C: посилення бронхоспазму і задишки, а в рідкісних випадках — інтерстиціальний пневмоніт.
• Потужні модулятори P-gp: дотримуватися обережності, оскільки спеціальних досліджень немає.
• Циклоспорин, такролімус: надмірна імуносупресія з ризиком лімфопроліферації.
• Пероральні антикоагулянти: рак підвищує ризик тромбозу, а відповідь системи згортання варіює, тому МНВ слід контролювати частіше.
• Інші мієлосупресивні препарати: ймовірно, сумують токсичну дію на кістковий мозок. З цисплатином фармакокінетичної взаємодії немає, але гранулоцитопенія виникає частіше, ніж при застосуванні самого вінорелбіну.
• Лапатиніб: у дослідженні фази I з внутрішньовенним вінорелбіном припускали частішу нейтропенію 3/4-го ступеня; цю комбінацію слід застосовувати з обережністю.
• Інша хіміотерапія: клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії з паклітакселом, доцетакселом, капецитабіном або пероральним циклофосфамідом немає.
• Протиблювотні засоби: антагоністи 5-HT3, такі як ондансетрон і гранісетрон, не змінюють фармакокінетику капсул.
• Променева терапія: не слід призначати вінорелбін одночасно з променевою терапією, якщо в поле опромінення входить печінка.
• Їжа: їжа не впливає на фармакокінетику. Продукти з грейпфрута можуть підвищувати рівень вінорелбіну, а звіробій — знижувати його; дотримуватися обережності.

Лікування повинен призначати та контролювати лікар, який має досвід протипухлинної хіміотерапії, за наявності умов для моніторингу цитотоксичних препаратів. Для двох форм передбачено різні дози; в SmPC капсул наведено перерахунок між ними.

М’які капсули (лише для прийому внутрішньо)

• Спосіб прийому: капсулу ковтають цілою, запиваючи водою, не розжовуючи та не смокчучи. Рекомендується приймати її з невеликою кількістю їжі. Ніколи не приймайте її з гарячим напоєм, який може швидко розчинити капсулу. Капсули розглядають тоді, коли внутрішньовенне введення неможливе.
• Монотерапія: 60 мг/м² площі поверхні тіла один раз на тиждень під час перших трьох введень. Починаючи з четвертого введення дозу підвищують до 80 мг/м² один раз на тиждень, за винятком пацієнтів, у яких кількість нейтрофілів за перші три дози один раз знижувалася нижче 500/мм³ або більше одного разу перебувала в межах від 500 до 1 000/мм³; вони залишаються на 60 мг/м².
• Коригування при дозі 80 мг/м²: якщо кількість нейтрофілів падає нижче 500/мм³ або більше одного разу перебуває в межах від 500 до 1 000/мм³, дозу відкладають до відновлення і на наступні три введення знижують з 80 до 60 мг/м² на тиждень. Дозу можна знову підвищити до 80 мг/м², якщо за ці три дози по 60 мг/м² кількість нейтрофілів не падала нижче 500/мм³ і не перебувала в межах від 500 до 1 000/мм³ більше одного разу.
• Комбіновані схеми: доза і частота визначаються протоколом лікування. У клінічних дослідженнях 80 мг/м² внутрішньо відповідали 30 мг/м² внутрішньовенно, а 60 мг/м² внутрішньо — 25 мг/м² внутрішньовенно; на цьому ґрунтуються схеми з чергуванням внутрішньовенної та пероральної форм.
• Максимальна загальна доза: у пацієнтів із площею поверхні тіла 2 м² і більше загальна доза ні в якому разі не повинна перевищувати 120 мг на тиждень при 60 мг/м² і 160 мг на тиждень при 80 мг/м².
• Блювання: якщо в пацієнта блювання виникає протягом кількох годин після прийому дози, дозу ніколи не повторюють.
• Печінкова недостатність: легка (білірубін менш ніж у 1,5 раза вищий за верхню межу норми, АЛТ та/або АСТ у 1,5–2,5 раза вищі): 60 мг/м² на тиждень. Помірна (білірубін у 1,5–3 рази вищий, незалежно від АЛТ і АСТ): 50 мг/м² на тиждень. Тяжка: не рекомендується, оскільки даних недостатньо.
• Ниркова недостатність: фармакокінетичних підстав для зниження дози немає, навіть при тяжкій недостатності.
• Особи літнього віку: суттєвих відмінностей у відповіді немає; вік не змінює фармакокінетику.
• Діти: безпеку та ефективність не встановлено, застосування не рекомендується.

Концентрат для розчину для інфузій (лише для внутрішньовенного введення)

• Шлях введення: строго внутрішньовенно, після розведення; у розділі 6.6 SmPC наведено вказівки щодо розведення та поводження. Інтратекальне введення протипоказане і може призвести до смерті. Препарат вводять за участі лікаря, який має значний досвід цитостатичного лікування.
• Недрібноклітинний рак легені, монотерапія: 25–30 мг/м² один раз на тиждень. При комбінованій хіміотерапії схема визначається протоколом: звичайну дозу (25–30 мг/м²) можна застосовувати рідше, наприклад у дні 1 і 5 або у дні 1 і 8 кожні три тижні.
• Поширений або метастатичний рак молочної залози: 25–30 мг/м² один раз на тиждень.
• Обмеження: максимальна переносима доза на одне введення становить 35,4 мг/м² площі поверхні тіла, а максимальна загальна доза на одне введення — 60 мг.
• Печінкова недостатність: фармакокінетика не змінюється при помірній або тяжкій недостатності (білірубін більш ніж у 2 рази вищий за верхню межу норми та/або трансамінази більш ніж у 5 разів вищі), але як запобіжний захід при тяжкій недостатності рекомендуються знижена доза 20 мг/м² і ретельний контроль показників крові.
• Ниркова недостатність: фармакокінетичних підстав для зниження дози немає.
• Особи літнього віку: суттєвих відмінностей у відповіді немає; вік не змінює фармакокінетику.
• Діти: безпеку та ефективність не встановлено, застосування не рекомендується.

Показники крові та інфекція

Гемоглобін, кількість лейкоцитів, нейтрофілів і тромбоцитів перевіряють у день кожного прийому капсул і перед кожною інфузією, оскільки пригнічення кісткового мозку — основний ризик. Лікування відкладають до відновлення, якщо кількість нейтрофілів нижче 1 500/мм³ та/або кількість тромбоцитів нижче 100 000/мм³. Нейтропенія — основна реакція, що обмежує дозу; вона не кумулятивна, досягає мінімуму через 7–14 днів після дози й відновлюється протягом 5–7 днів. У дослідженнях, де лікування починали з 80 мг/м², у деяких пацієнтів виникали ускладнення через надмірну нейтропенію, тому схема прийому капсул починається з 60 мг/м². Будь-яка ознака інфекції потребує негайного обстеження.

Нудота, блювання та запор

Лікування капсулами викликає більше нудоти й блювання, ніж внутрішньовенна форма, тому рекомендується первинна протиблювотна профілактика. При інфузії рекомендується протиблювотне лікування, оскільки нудота й блювання виникають дуже часто. Проносні можуть бути доречні в пацієнтів із запором в анамнезі або тих, хто приймає морфін чи морфіноподібні препарати.

Поводження з капсулами

Рідина всередині капсули має подразнювальну дію. Якщо пацієнт помилково розжував або посмоктав капсулу, ротову порожнину слід прополоскати водою або, найкраще, фізіологічним розчином. Якщо капсула зламана або пошкоджена, її вміст може пошкодити шкіру, слизові оболонки або очі; пошкоджені капсули приймати не можна, їх слід повернути в аптеку або лікарю для належної утилізації. Після будь-якого контакту негайно промийте великою кількістю води або, найкраще, фізіологічним розчином.

Внутрішньовенне введення, очі та екстравазація

Інфузійна форма призначена лише для внутрішньовенного введення. Вінорелбін не повинен потрапляти в очі: існує ризик сильного подразнення і навіть виразки рогівки, якщо він розпилюється під тиском; очі слід негайно промити фізіологічним розчином і звернутися до офтальмолога. Він має помірну везикантну активність, тому потрапляння розчину в тканини навколо вени уникають правильним встановленням канюлі та ретельним промиванням вени.

Легені, серце та нерви

При внутрішньовенному введенні вінорелбіну повідомлялося про легеневу токсичність: гострий тяжкий бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт і гострий респіраторний дистрес-синдром (як правило, приблизно через тиждень після введення, діапазон 3–8 днів). Інфузію необхідно негайно припинити при незрозумілій задишці або будь-яких ознаках легеневої токсичності; можна розглянути захист від бронхоспазму, особливо при поєднанні з мітоміцином C, а амбулаторним пацієнтам слід повідомляти про будь-яку задишку. Інтерстиціальне захворювання легень частіше відзначали в японських пацієнтів, яким потрібне особливе спостереження. Особлива обережність потрібна в пацієнтів з ішемічною хворобою серця в анамнезі та, у разі капсул, у пацієнтів із поганим функціональним статусом. Неврологічне обстеження, можливо з ЕМГ, рекомендується під час лікування або в пацієнтів з підвищеним ризиком. Після паралітичної кишкової непрохідності лікування можна продовжити, коли діяльність кишечнику відновиться до норми.

Променева терапія та печінкова недостатність

Вінорелбін не призначають одночасно з променевою терапією, якщо в поле опромінення входить печінка. Очікується, що мієлотоксичність зростає при променевій терапії ділянки таза, хребта або довгих кісток, а також після такої променевої терапії протягом попередніх 3 тижнів. Дози при печінковій недостатності наведено вище. Ниркова недостатність не потребує зміни дози.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: даних недостатньо; у дослідженнях на тваринах виявлено ембріотоксичність і тератогенність. Вінорелбін не слід застосовувати під час вагітності, якщо очікувана користь явно не переважає потенційний ризик. Якщо настала вагітність, пацієнтку необхідно поінформувати про ризик для плода та ретельно спостерігати, а також слід розглянути генетичне консультування.
• Контрацепція: оскільки вінорелбін генотоксичний, жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 7 місяців після його завершення, а чоловіки — протягом 4 місяців після його завершення. Чоловікам рекомендується не зачинати дитину під час лікування та протягом 4 місяців після нього, а тим, хто бажає мати дитину, рекомендується генетичне консультування.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає вінорелбін у грудне молоко, а ризик для немовляти виключити не можна, тому грудне вигодовування припиняють до початку лікування.

Допоміжні речовини капсул

Кожна капсула містить 8,11 мг сорбітолу, який сумується із сорбітолом або фруктозою з інших лікарських засобів та з раціону й може змінювати всмоктування інших пероральних препаратів, які приймають одночасно. Вона також містить 7,5 мг алкоголю (етанолу), що менше за 1 мл пива або 1 мл вина і не чинить помітного ефекту, та менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на керування транспортними засобами

Дослідження не проводили, і з огляду на фармакологічний профіль вплив вінорелбіну на керування транспортними засобами не очікується. Деякі побічні ефекти потребують обережності.

Обидві форми зберігають у холодильнику за температури 2–8 °C, тому їм потрібне дотримання холодового ланцюга від відправлення до аптеки чи пацієнта.

• М’які капсули: зберігати в холодильнику за температури 2–8 °C, блістер тримати закритим до застосування. Упаковка — блістер із ПВХ/ПВДХ/алюмінію в захисній упаковці, що містить 1 капсулу.
• Концентрат для інфузій: зберігати в холодильнику за температури 2–8 °C, не заморожувати. Флакон зберігати в зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Зберігання розведеного розчину описано в розділі «Термін придатності».

• М’які капсули: 3 роки.
• Концентрат для інфузій: 36 місяців у невідкритій упаковці. Вміст відкритого флакона необхідно використати одразу. Після розведення рекомендованими інфузійними розчинами препарат стабільний протягом 24 годин за температури 2–8 °C і 25 °C; з мікробіологічної точки зору його слід використати одразу, інакше час і умови зберігання залишаються на відповідальності користувача й не повинні перевищувати 24 годин за температури 2–8 °C, якщо тільки розведення не проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Лише за рецептом (Rx), за призначенням лікаря, який має досвід протипухлинної хіміотерапії. М’які капсули приймають удома, тому їх постачають пацієнту або лікувальній клініці за рецептом із доставкою в холодовому ланцюзі за температури 2–8 °C. Концентрат для інфузій вводять у лікарні під наглядом лікаря, який має досвід цитостатичного лікування, тому його постачають у лікарню або клініку, що його вводить, також із доставкою в холодовому ланцюзі за температури 2–8 °C.