Winorelbina

Winorelbina jest półsyntetycznym alkaloidem barwinka. W odróżnieniu od innych alkaloidów barwinka, część katarantynowa jej cząsteczki została zmodyfikowana strukturalnie. Działa na dynamiczną równowagę tubuliny w układzie mikrotubul komórki i blokuje podział komórki.

Mechanizm działania

• Wiązanie z tubuliną: winorelbina hamuje polimeryzację tubuliny i wiąże się preferencyjnie z mikrotubulami mitotycznymi. Wpływa na mikrotubule aksonalne tylko w dużych stężeniach i wywołuje mniejszą spiralizację tubuliny niż winkrystyna.
• Blokada cyklu komórkowego: blokuje mitozę w fazie G2–M, dlatego komórki giną w interfazie lub podczas następnej mitozy. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwmikrotubulowych, zaburzenie mikrotubul prowadzi do apoptozy komórek nowotworowych.

Farmakokinetyka

Poniższe dane pochodzą z SmPC kapsułek miękkich.

• Wchłanianie: po podaniu doustnym maksymalne stężenie osiąga się po 1,5–3 godzinach, a Cmax wynosi około 130 ng/ml po dawce 80 mg/m². Bezwzględna biodostępność wynosi około 40%, a pokarm nie zmienia wchłaniania. Dawki doustne 60 i 80 mg/m² dają ekspozycję we krwi porównywalną z dawkami dożylnymi 25 i 30 mg/m². Ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki do 100 mg/m², a zmienność między pacjentami po dawkach doustnych i dożylnych jest podobna.
• Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 21,2 l/kg (zakres 7,5–39,7), co wskazuje na rozległą dystrybucję w tkankach. Wiązanie z białkami osocza jest słabe (13,5%), ale winorelbina silnie wiąże się z komórkami krwi, zwłaszcza z płytkami krwi (78%). Wychwyt w płucach jest wyraźny: w chirurgicznych biopsjach płuc stwierdzano stężenia do 300 razy wyższe niż w surowicy. Nie stwierdzono jej w ośrodkowym układzie nerwowym.
• Metabolizm: wszystkie metabolity powstają za pośrednictwem CYP3A4, z wyjątkiem 4-O-deacetylowinorelbiny, która powstaje pod wpływem karboksyloesteraz. Jest to jedyny aktywny metabolit i główny we krwi. Nie obserwuje się koniugatów siarczanowych ani glukuronidowych.
• Eliminacja: końcowy okres półtrwania około 40 godzin. Klirens krwi jest duży, zbliżony do przepływu krwi przez wątrobę, i wynosi 0,72 l/h/kg (zakres 0,32–1,26). Eliminacja nerkowa jest mała (mniej niż 5% dawki, głównie w postaci niezmienionej); wydalanie z żółcią jest główną drogą dla metabolitów i dla niezmienionej winorelbiny.
• Szczególne populacje: wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę nie oceniano, ale nie zaleca się zmniejszania dawki, ponieważ eliminacja nerkowa jest mała.

W krajowych SmPC obu postaci podano następujące wskazania u dorosłych.

Kapsułki miękkie (Navelbine)

• Zaawansowany rak piersi, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami.
• Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca, w monoterapii lub w skojarzeniu z inną chemioterapią.
• Leczenie adiuwantowe niedrobnokomórkowego raka płuca, w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

• Niedrobnokomórkowy rak płuca (stadium 3 lub 4).
• Przerzutowy rak piersi (stadium 4), jako lek jedyny, u pacjentów, u których chemioterapia antracyklinami i taksanami zawiodła lub nie jest odpowiednia.

Obie postacie

• Nadwrażliwość na winorelbinę, inne alkaloidy barwinka lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Liczba neutrofili poniżej 1500/mm³ lub ciężkie trwające albo niedawne (w ciągu 2 tygodni) zakażenie.
• Liczba płytek krwi poniżej 100 000/mm³.
• Karmienie piersią (należy je przerwać na czas leczenia).
• Skojarzenie ze szczepionką przeciw żółtej gorączce.

Tylko kapsułki miękkie

• Choroba istotnie wpływająca na wchłanianie.
• Wcześniejsza rozległa resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego.
• Konieczność długotrwałej tlenoterapii.

Tylko koncentrat do infuzji

• Podanie dokanałowe.
• Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji.

Najczęstsze reakcje to zahamowanie czynności szpiku kostnego (głównie neutropenia, także niedokrwistość i małopłytkowość), toksyczność żołądkowo-jelitowa (nudności, wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej, zaparcia), zmęczenie i gorączka. Neutropenia jest odwracalna i stanowi toksyczność ograniczającą dawkę. Poniższe częstości pochodzą z SmPC kapsułek miękkich i dotyczą 316 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca lub rakiem piersi, którzy otrzymywali zalecany schemat (stopnie to stopnie toksyczności wg NCI).

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze bez neutropenii; neutropenia (stopnia 3. u 21,8% i stopnia 4. u 25,9%), leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość (stopnia 1–2); jadłowstręt; zaburzenia neurosensoryczne (najczęściej utrata odruchów ścięgnistych); nudności (stopnia 3–4 u 7,3%), wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha, zaparcia, zaburzenia żołądka; łysienie (zwykle łagodne); zmęczenie lub złe samopoczucie, gorączka; zmniejszenie masy ciała.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenia neutropeniczne; neutropenia stopnia 4. z gorączką powyżej 38 °C, w tym neutropenia z gorączką; bezsenność; zaburzenia nerwowo-ruchowe, ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku; zaburzenia widzenia; nadciśnienie, niedociśnienie; duszność, kaszel; zapalenie przełyku, dysfagia; zaburzenia wątroby; reakcje skórne; ból stawów (w tym ból szczęki), ból mięśni; dyzuria i inne objawy ze strony układu moczowo-płciowego; ból (w tym ból w miejscu guza), dreszcze; zwiększenie masy ciała.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): ataksja stopnia 3.; niewydolność serca i zaburzenia rytmu serca; porażenna niedrożność jelit (stopnia 3–4, wyjątkowo zakończona zgonem).

Częstość nieznana: sepsa neutropeniczna, posocznica i ciężka sepsa (czasami zakończone zgonem); małopłytkowość stopnia 3–4, pancytopenia; zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH); ciężka hiponatremia; zespół tylnej odwracalnej encefalopatii; zawał mięśnia sercowego u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie lub czynnikami ryzyka; zatorowość płucna; krwawienie z przewodu pokarmowego; przemijający wzrost wyników prób wątrobowych.

SmPC kapsułek dodaje, że w przypadku postaci dożylnej zgłaszano następujące dalsze reakcje: ogólnoustrojowe reakcje alergiczne, ciężka parestezja, osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia rytmu serca, uderzenia gorąca, obwodowe uczucie zimna, zapaść, dławica piersiowa, skurcz oskrzeli, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie trzustki, rumień dłoniowo-podeszwowy i zespół ostrej niewydolności oddechowej.

Koncentrat do infuzji. SmPC infuzji wymienia, z własnymi częstościami: bardzo częste, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (rumień, pieczenie, przebarwienie żyły, miejscowe zapalenie żyły), przemijający bezobjawowy wzrost wyników prób wątrobowych, zapalenie przełyku, zaburzenia neurologiczne, w tym utrata głębokich odruchów ścięgnistych, oraz neutropenia (stopnia 3. u 24,3% i stopnia 4. u 27,8%), odwracalna w ciągu 5–7 dni i niekumulująca się; rzadkie, obrzęk naczynioruchowy, ciężka hiponatremia, choroba niedokrwienna serca (dławica piersiowa, przemijające zmiany w EKG, zawał mięśnia sercowego, czasami zakończony zgonem), ciężkie niedociśnienie i zapaść, śródmiąższowa choroba płuc (czasami zakończona zgonem), zapalenie trzustki, uogólnione reakcje skórne i miejscowa martwica; bardzo rzadkie, powikłana posocznica (czasami zakończona zgonem) oraz tachykardia, kołatanie serca i zaburzenia rytmu. Podobnie jak inne alkaloidy barwinka, winorelbina ma umiarkowane działanie pęcherzotwórcze; miejscową martwicę można zmniejszyć przez prawidłowe założenie kaniuli lub cewnika i dokładne przepłukanie żyły.

Winorelbina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i jest substratem glikoproteiny P. SmPC kapsułek miękkich wymienia poniższe punkty; ostrzeżenia w SmPC infuzji są zgodne w odniesieniu do szczepionek, leków przeciwzakrzepowych, fenytoiny, azolowych leków przeciwgrzybiczych i silnych modulatorów CYP3A4.

• Szczepionka przeciw żółtej gorączce: przeciwwskazana z powodu ryzyka śmiertelnej ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej.
• Inne żywe szczepionki atenuowane: niezalecane z powodu ryzyka ogólnoustrojowej, potencjalnie śmiertelnej choroby poszczepiennej, które jest większe u pacjentów z immunosupresją wywołaną chorobą. Jeśli istnieje szczepionka inaktywowana, należy ją zastosować (na przykład przeciw poliomyelitis).
• Fenytoina: niezalecana. Zmniejszone wchłanianie fenytoiny może nasilać napady drgawkowe, a fenytoina może zwiększać metabolizm wątrobowy leku cytotoksycznego i w ten sposób zmniejszać jego działanie.
• Itrakonazol (oraz ketokonazol lub pozakonazol, według SmPC infuzji): niezalecany. Neurotoksyczność alkaloidów barwinka zwiększa się, ponieważ metabolizm wątrobowy się zmniejsza.
• Silne inhibitory i induktory CYP3A4: inhibitory (takie jak ketokonazol, itrakonazol) mogą zwiększać stężenie winorelbiny we krwi, a induktory (takie jak ryfampicyna, fenytoina) mogą je zmniejszać. Zachować ostrożność.
• Mitomycyna C: nasilenie skurczu oskrzeli i duszności, a w rzadkich przypadkach śródmiąższowe zapalenie płuc.
• Silne modulatory P-gp: zachować ostrożność, ponieważ brak badań specyficznych.
• Cyklosporyna, takrolimus: nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji.
• Doustne leki przeciwzakrzepowe: nowotwór zwiększa ryzyko zakrzepicy, a odpowiedź układu krzepnięcia jest zmienna, dlatego INR należy kontrolować częściej.
• Inne leki mielosupresyjne: prawdopodobnie sumują się z toksycznością dla szpiku kostnego. W przypadku cisplatyny nie ma interakcji farmakokinetycznej, ale granulocytopenia występuje częściej niż po samej winorelbinie.
• Lapatynib: w badaniu fazy I z winorelbiną dożylną sugerowano częstszą neutropenię stopnia 3/4; tego skojarzenia należy używać ostrożnie.
• Inna chemioterapia: brak klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej z paklitakselem, docetakselem, kapecytabiną lub doustnym cyklofosfamidem.
• Leki przeciwwymiotne: antagoniści 5-HT3, tacy jak ondansetron i granisetron, nie zmieniają farmakokinetyki kapsułek.
• Radioterapia: nie podawać winorelbiny jednocześnie z radioterapią, jeśli pole napromieniania obejmuje wątrobę.
• Pokarm: pokarm nie wpływa na farmakokinetykę. Produkty z grejpfruta mogą zwiększać stężenie winorelbiny, a ziele dziurawca może je zmniejszać; zachować ostrożność.

Leczenie musi być zlecane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w chemioterapii nowotworów, w placówce umożliwiającej monitorowanie leków cytotoksycznych. Obie postacie mają odrębne dawki; SmPC kapsułek podaje przelicznik między nimi.

Kapsułki miękkie (wyłącznie podanie doustne)

• Sposób przyjmowania: kapsułkę połykać w całości, popijając wodą, bez żucia i ssania. Zaleca się przyjmowanie jej z niewielką ilością pokarmu. Nigdy nie przyjmować jej z gorącym napojem, który mógłby szybko rozpuścić kapsułkę. Kapsułki bierze się pod uwagę, gdy podanie dożylne nie jest możliwe.
• Monoterapia: 60 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu przy pierwszych trzech podaniach. Od czwartego podania dawkę zwiększa się do 80 mg/m² raz w tygodniu, z wyjątkiem pacjentów, u których liczba neutrofili podczas pierwszych trzech dawek raz spadła poniżej 500/mm³ lub więcej niż raz mieściła się między 500 a 1000/mm³; pozostają oni na dawce 60 mg/m².
• Dostosowanie przy dawce 80 mg/m²: jeśli liczba neutrofili spada poniżej 500/mm³ lub więcej niż raz mieści się między 500 a 1000/mm³, dawkę odracza się do czasu ustąpienia i zmniejsza z 80 do 60 mg/m² tygodniowo na następne trzy podania. Dawkę można ponownie zwiększyć do 80 mg/m², jeśli podczas tych trzech dawek po 60 mg/m² liczba nie spadła poniżej 500/mm³ i nie mieściła się więcej niż raz między 500 a 1000/mm³.
• Schematy skojarzone: dawka i częstość podawania zależą od protokołu leczenia. W badaniach klinicznych 80 mg/m² doustnie odpowiadało 30 mg/m² dożylnie, a 60 mg/m² doustnie odpowiadało 25 mg/m² dożylnie; na tym opierają się schematy naprzemiennie stosujące postać dożylną i doustną.
• Maksymalna dawka całkowita: u pacjentów o powierzchni ciała 2 m² lub większej dawka całkowita nigdy nie może przekraczać 120 mg tygodniowo przy 60 mg/m² ani 160 mg tygodniowo przy 80 mg/m².
• Wymioty: jeśli pacjent zwymiotuje w ciągu kilku godzin po przyjęciu dawki, dawki nigdy się nie powtarza.
• Zaburzenia czynności wątroby: łagodne (bilirubina poniżej 1,5-krotności górnej granicy normy, AlAT i/lub AspAT 1,5- do 2,5-krotnie powyżej): 60 mg/m² tygodniowo. Umiarkowane (bilirubina 1,5- do 3-krotnie powyżej, niezależnie od AlAT i AspAT): 50 mg/m² tygodniowo. Ciężkie: niezalecane, ponieważ dane są niewystarczające.
• Zaburzenia czynności nerek: brak farmakokinetycznych podstaw do zmniejszania dawki, nawet w ciężkich zaburzeniach.
• Osoby w podeszłym wieku: brak istotnych różnic w odpowiedzi; wiek nie zmienia farmakokinetyki.
• Dzieci: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności i stosowanie nie jest zalecane.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (wyłącznie podanie dożylne)

• Droga podania: wyłącznie dożylnie, po rozcieńczeniu; punkt 6.6 SmPC podaje instrukcje dotyczące rozcieńczania i postępowania. Podanie dokanałowe jest przeciwwskazane i może być śmiertelne. Lek podaje się z pomocą lekarza o dużym doświadczeniu w leczeniu cytostatycznym.
• Niedrobnokomórkowy rak płuca, lek jedyny: 25–30 mg/m² raz w tygodniu. W chemioterapii skojarzonej schemat zależy od protokołu: zwykłą dawkę (25–30 mg/m²) można stosować rzadziej, na przykład w dniach 1 i 5 lub w dniach 1 i 8, co trzy tygodnie.
• Zaawansowany lub przerzutowy rak piersi: 25–30 mg/m² raz w tygodniu.
• Limity: maksymalna tolerowana dawka na jedno podanie wynosi 35,4 mg/m² powierzchni ciała, a maksymalna dawka całkowita na jedno podanie wynosi 60 mg.
• Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetyka nie zmienia się w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach (bilirubina powyżej 2-krotności górnej granicy normy i/lub aminotransferazy powyżej 5-krotności), ale ostrożnościowo w ciężkich zaburzeniach zaleca się zmniejszoną dawkę 20 mg/m² i ścisłe monitorowanie morfologii krwi.
• Zaburzenia czynności nerek: brak farmakokinetycznych podstaw do zmniejszania dawki.
• Osoby w podeszłym wieku: brak istotnych różnic w odpowiedzi; wiek nie zmienia farmakokinetyki.
• Dzieci: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności i stosowanie nie jest zalecane.

Morfologia krwi i zakażenia

Stężenie hemoglobiny oraz liczbę krwinek białych, neutrofili i płytek krwi sprawdza się w dniu każdego podania kapsułek i przed każdą infuzją, ponieważ zahamowanie czynności szpiku kostnego jest głównym ryzykiem. Leczenie odracza się do czasu ustąpienia, jeśli liczba neutrofili jest mniejsza niż 1500/mm³ i/lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 100 000/mm³. Neutropenia jest główną reakcją ograniczającą dawkę; nie kumuluje się, osiąga najniższy poziom 7 do 14 dni po dawce i ustępuje w ciągu 5–7 dni. W badaniach, w których rozpoczynano od 80 mg/m², u niektórych pacjentów wystąpiły powikłania nadmiernej neutropenii, dlatego schemat kapsułek zaczyna się od 60 mg/m². Każdy objaw zakażenia wymaga natychmiastowego badania.

Nudności, wymioty i zaparcia

Leczenie kapsułkami powoduje więcej nudności i wymiotów niż postać dożylna, dlatego zaleca się pierwotną profilaktykę przeciwwymiotną. W przypadku infuzji zaleca się leczenie przeciwwymiotne, ponieważ nudności i wymioty występują bardzo często. Leki przeczyszczające mogą być właściwe u pacjentów z zaparciami w wywiadzie lub przyjmujących morfinę lub leki morfinopodobne.

Postępowanie z kapsułkami

Płyn wewnątrz kapsułki działa drażniąco. Jeśli pacjent przez pomyłkę przeżuje lub possie kapsułkę, należy przepłukać usta wodą lub, najlepiej, solą fizjologiczną. Jeśli kapsułka jest pęknięta lub uszkodzona, jej zawartość może uszkodzić skórę, błony śluzowe lub oczy; uszkodzonych kapsułek nie wolno przyjmować, lecz należy je zwrócić do apteki lub lekarzowi w celu prawidłowego usunięcia. Po jakimkolwiek kontakcie należy natychmiast przemyć dużą ilością wody lub, najlepiej, solą fizjologiczną.

Podanie dożylne, oczy i wynaczynienie

Infuzja jest przeznaczona wyłącznie do podania dożylnego. Winorelbina nie może dostać się do oczu: istnieje ryzyko ciężkiego podrażnienia, a nawet owrzodzenia rogówki, jeśli zostanie rozpylona pod ciśnieniem; oczy należy natychmiast przepłukać solą fizjologiczną i skontaktować się z okulistą. Ma umiarkowane działanie pęcherzotwórcze, dlatego wynaczynieniu do tkanki wokół żyły zapobiega się przez prawidłowe założenie kaniuli i dokładne przepłukanie żyły.

Płuca, serce i nerwy

Po dożylnej winorelbinie zgłaszano toksyczność płucną: ostry ciężki skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej (zwykle około tygodnia po podaniu, zakres 3–8 dni). Infuzję należy natychmiast przerwać w przypadku niewyjaśnionej duszności lub jakichkolwiek objawów toksyczności płucnej; można rozważyć ochronę przed skurczem oskrzeli, zwłaszcza w skojarzeniu z mitomycyną C, a pacjenci ambulatoryjni powinni zgłaszać każdą duszność. Śródmiąższową chorobę płuc zgłaszano częściej u pacjentów japońskich, którzy wymagają szczególnego monitorowania. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie oraz, w przypadku kapsułek, u pacjentów w złym stanie sprawności. Badanie neurologiczne, ewentualnie z EMG, jest zalecane w trakcie leczenia lub u pacjentów o większym ryzyku. Po porażennej niedrożności jelit leczenie można kontynuować, gdy czynność jelit powróci do normy.

Radioterapia i zaburzenia czynności wątroby

Winorelbiny nie podaje się z radioterapią, jeśli pole obejmuje wątrobę. Oczekuje się, że mielotoksyczność zwiększa się przy radioterapii miednicy, kręgosłupa lub kości długich oraz po takiej radioterapii w ciągu poprzednich 3 tygodni. Dawki w zaburzeniach czynności wątroby podano powyżej. Zaburzenia czynności nerek nie wymagają zmiany dawki.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: dane są niewystarczające; badania na zwierzętach wykazały embriotoksyczność i teratogenność. Winorelbiny nie należy stosować w ciąży, chyba że oczekiwana korzyść wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko. Jeśli dojdzie do ciąży, pacjentkę należy poinformować o ryzyku dla płodu i ściśle monitorować, a także rozważyć poradnictwo genetyczne.
• Antykoncepcja: ponieważ winorelbina jest genotoksyczna, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu, a mężczyźni przez 4 miesiące po jego zakończeniu. Mężczyznom zaleca się, aby nie płodzili dziecka w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po nim, a poradnictwo genetyczne zaleca się tym, którzy chcą począć dziecko.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy winorelbina przenika do mleka kobiecego, a ryzyka dla niemowlęcia nie można wykluczyć, dlatego karmienie piersią przerywa się przed rozpoczęciem leczenia.

Substancje pomocnicze kapsułek

Każda kapsułka zawiera 8,11 mg sorbitolu, który sumuje się z sorbitolem lub fruktozą z innych leków i z diety i może zmieniać wchłanianie innych leków doustnych przyjmowanych jednocześnie. Zawiera także 7,5 mg alkoholu (etanolu), czyli mniej niż 1 ml piwa lub 1 ml wina, co nie ma zauważalnego wpływu, oraz mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, czyli jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań, a na podstawie profilu farmakologicznego nie oczekuje się, aby winorelbina wpływała na prowadzenie pojazdów. Niektóre działania niepożądane wymagają ostrożności.

Obie postacie przechowuje się w lodówce w temperaturze 2–8 °C, dlatego wymagają postępowania w łańcuchu chłodniczym od wysyłki do apteki lub pacjenta.

• Kapsułki miękkie: przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C i do użycia trzymać blister zamknięty. Opakowanie to blister PVC/PVDC/aluminium w opakowaniu zabezpieczającym zawierającym 1 kapsułkę.
• Koncentrat do infuzji: przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C i nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Przechowywanie rozcieńczonego roztworu opisano w części Okres ważności.

• Kapsułki miękkie: 3 lata.
• Koncentrat do infuzji: 36 miesięcy w nieotwartym opakowaniu. Zawartość otwartej fiolki należy zużyć natychmiast. Po rozcieńczeniu zalecanymi roztworami do infuzji produkt jest stabilny przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C i 25 °C; z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go zużyć natychmiast, w przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik i nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczanie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Wyłącznie na receptę (Rx), na zlecenie lekarza doświadczonego w chemioterapii nowotworów. Kapsułki miękkie przyjmuje się w domu, dlatego dostarcza się je pacjentowi lub prowadzącej leczenie przychodni na receptę, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C. Koncentrat do infuzji podaje się w szpitalu pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu cytostatycznym, dlatego dostarcza się go do szpitala lub przychodni, która go podaje, również z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.