Vinorelbin

Vinorelbin ist ein halbsynthetisches Vinca-Alkaloid. Anders als bei anderen Vinca-Alkaloiden wurde der Catharanthin-Teil seines Moleküls strukturell verändert. Es wirkt auf das dynamische Gleichgewicht des Tubulins im Mikrotubuli-System der Zelle und blockiert die Zellteilung.

Wirkmechanismus

• Tubulinbindung: Vinorelbin hemmt die Tubulinpolymerisation und bindet bevorzugt an mitotische Mikrotubuli. Axonale Mikrotubuli beeinflusst es nur in hohen Konzentrationen, und es induziert weniger Tubulinspiralisierung als Vincristin.
• Zellzyklusblockade: Es blockiert die Mitose in der G2–M-Phase, sodass die Zellen in der Interphase oder bei der nächsten Mitose absterben. Wie bei anderen Antimikrotubuli-Wirkstoffen führt die Störung der Mikrotubuli zur Apoptose maligner Zellen.

Pharmakokinetik

Die folgenden Angaben stammen aus der Fachinformation der Weichkapseln.

• Resorption: Nach einer oralen Dosis wird die Spitzenkonzentration nach 1,5 bis 3 Stunden erreicht, mit einer Cmax von etwa 130 ng/ml nach 80 mg/m². Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 40 %, und Nahrung verändert die Resorption nicht. Orale Dosen von 60 und 80 mg/m² ergeben eine Blutexposition, die mit intravenösen Dosen von 25 und 30 mg/m² vergleichbar ist. Die Exposition steigt proportional zur Dosis bis 100 mg/m², mit ähnlicher Variabilität zwischen den Patienten nach oralen und intravenösen Dosen.
• Verteilung: mittleres Verteilungsvolumen im Steady State 21,2 l/kg (Bereich 7,5–39,7), was auf eine ausgedehnte Gewebeverteilung hinweist. Die Plasmaproteinbindung ist gering (13,5 %), Vinorelbin bindet jedoch stark an Blutzellen, besonders an Thrombozyten (78 %). Die Aufnahme in der Lunge ist ausgeprägt: Bei chirurgischen Lungenbiopsien wurden Konzentrationen bis zum 300-Fachen der Serumkonzentrationen gefunden. Im zentralen Nervensystem wurde es nicht nachgewiesen.
• Metabolismus: Alle Metaboliten werden durch CYP3A4 gebildet, mit Ausnahme von 4-O-Deacetylvinorelbin, das durch Carboxylesterasen gebildet wird. Dies ist der einzige aktive Metabolit und der wichtigste im Blut. Es werden keine Sulfat- oder Glucuronid-Konjugate beobachtet.
• Elimination: terminale Halbwertszeit etwa 40 Stunden. Die Blut-Clearance ist hoch und liegt nahe am hepatischen Blutfluss, bei 0,72 l/h/kg (Bereich 0,32–1,26). Die renale Elimination ist gering (weniger als 5 % der Dosis, überwiegend unverändertes Arzneimittel); die biliäre Ausscheidung ist der Hauptweg für die Metaboliten und für intaktes Vinorelbin.
• Besondere Patientengruppen: Der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik wurde nicht untersucht, eine Dosisreduktion ist jedoch nicht angezeigt, da die renale Elimination gering ist.

Die nationalen Fachinformationen der beiden Darreichungsformen nennen diese Anwendungsgebiete für Erwachsene.

Weichkapseln (Navelbine)

• Fortgeschrittener Brustkrebs, als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen.
• Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, als Monotherapie oder in Kombination mit anderer Chemotherapie.
• Adjuvante Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms, in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (Stadium 3 oder 4).
• Metastasierter Brustkrebs (Stadium 4), als Monotherapie, bei Patienten, bei denen eine Chemotherapie mit Anthrazyklinen und Taxanen versagt hat oder nicht geeignet ist.

Beide Darreichungsformen

• Überempfindlichkeit gegen Vinorelbin, gegen andere Vinca-Alkaloide oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Neutrophilenzahl unter 1.500/mm³ oder schwere aktuelle oder kürzlich (innerhalb von 2 Wochen) aufgetretene Infektion.
• Thrombozytenzahl unter 100.000/mm³.
• Stillzeit (das Stillen muss während der Behandlung abgebrochen werden).
• Kombination mit Gelbfieber-Impfstoff.

Nur Weichkapseln

• Erkrankung, die die Resorption erheblich beeinträchtigt.
• Vorangegangene umfangreiche chirurgische Resektion des Magens oder des Dünndarms.
• Notwendigkeit einer Langzeit-Sauerstofftherapie.

Nur Infusionskonzentrat

• Intrathekale Anwendung.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Die häufigsten Reaktionen sind Knochenmarksuppression (hauptsächlich Neutropenie, auch Anämie und Thrombozytopenie), gastrointestinale Toxizität (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, Obstipation), Müdigkeit und Fieber. Die Neutropenie ist reversibel und die dosislimitierende Toxizität. Die nachstehenden Häufigkeiten sind die der Fachinformation der Weichkapseln und stammen von 316 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom oder Brustkrebs, die das empfohlene Behandlungsschema erhielten (die Grade sind NCI-Toxizitätsgrade).

Sehr häufig (≥1/10): bakterielle, virale oder Pilzinfektionen ohne Neutropenie; Neutropenie (Grad 3 bei 21,8 % und Grad 4 bei 25,9 %), Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie (Grad 1–2); Anorexie; neurosensorische Störungen (meist Verlust der Sehnenreflexe); Übelkeit (Grad 3–4 bei 7,3 %), Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, Bauchschmerzen, Obstipation, Magenerkrankungen; Alopezie (meist leicht ausgeprägt); Müdigkeit oder Unwohlsein, Fieber; Gewichtsabnahme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): neutropene Infektionen; Neutropenie Grad 4 mit Fieber über 38 °C, einschließlich febriler Neutropenie; Schlaflosigkeit; neuromotorische Störungen, Kopfschmerzen, Schwindel, Geschmacksstörungen; Sehstörungen; Hypertonie, Hypotonie; Dyspnoe, Husten; Ösophagitis, Dysphagie; Lebererkrankungen; Hautreaktionen; Arthralgie (einschließlich Kieferschmerzen), Myalgie; Dysurie und andere urogenitale Symptome; Schmerzen (einschließlich Schmerzen an der Tumorstelle), Schüttelfrost; Gewichtszunahme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Ataxie Grad 3; Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen; paralytischer Ileus (Grad 3–4, ausnahmsweise tödlich).

Nicht bekannt: neutropene Sepsis, Septikämie und schwere Sepsis (manchmal tödlich); Thrombozytopenie Grad 3–4, Panzytopenie; Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH); schwere Hyponatriämie; posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom; Myokardinfarkt bei Patienten mit kardialer Vorgeschichte oder Risikofaktoren; Lungenembolie; gastrointestinale Blutung; vorübergehende Anstiege der Leberfunktionswerte.

Die Fachinformation der Kapseln ergänzt, dass diese weiteren Reaktionen bei der intravenösen Form berichtet wurden: systemische allergische Reaktionen, schwere Parästhesie, Schwäche der unteren Gliedmaßen, Herzrhythmusstörungen, Flush, periphere Kälte, Kollaps, Angina pectoris, Bronchospasmus, interstitielle Lungenerkrankung, Pankreatitis, palmoplantare Erythrodysästhesie und akutes Atemnotsyndrom.

Infusionskonzentrat. Die Fachinformation der Infusion nennt mit eigenen Häufigkeiten: sehr häufig, Reaktionen an der Injektionsstelle (Erythem, Brennen, Venenverfärbung, lokale Phlebitis), vorübergehende symptomlose Anstiege der Leberfunktionswerte, Ösophagitis, neurologische Störungen einschließlich Verlust der tiefen Sehnenreflexe und Neutropenie (Grad 3 bei 24,3 % und Grad 4 bei 27,8 %), reversibel innerhalb von 5–7 Tagen und nicht kumulativ; selten, Angioödem, schwere Hyponatriämie, ischämische Herzkrankheit (Angina pectoris, vorübergehende EKG-Veränderungen, Myokardinfarkt, manchmal tödlich), schwere Hypotonie und Kollaps, interstitielle Lungenerkrankung (manchmal tödlich), Pankreatitis, generalisierte Hautreaktionen und lokale Nekrose; sehr selten, komplizierte Septikämie (manchmal tödlich) sowie Tachykardie, Palpitationen und Rhythmusstörungen. Wie andere Vinca-Alkaloide hat Vinorelbin eine mäßige vesikante Wirkung; eine lokale Nekrose lässt sich durch korrektes Platzieren der Kanüle oder des Katheters und gründliches Spülen der Vene verringern.

Vinorelbin wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat von P-Glykoprotein. Die Fachinformation der Weichkapseln nennt die folgenden Punkte; die Warnhinweise der Fachinformation der Infusion stimmen bei den Impfstoffen, Antikoagulanzien, Phenytoin, Azol-Antimykotika und starken CYP3A4-Modulatoren überein.

• Gelbfieber-Impfstoff: kontraindiziert wegen des Risikos einer tödlichen systemischen Impfkrankheit.
• Andere attenuierte Lebendimpfstoffe: nicht empfohlen wegen des Risikos einer systemischen, möglicherweise tödlichen Impfkrankheit, das bei Patienten, die durch ihre Erkrankung immunsupprimiert sind, höher ist. Wo vorhanden, sollte ein inaktivierter Impfstoff verwendet werden (zum Beispiel gegen Poliomyelitis).
• Phenytoin: nicht empfohlen. Eine verminderte Resorption von Phenytoin kann Krampfanfälle verschlimmern, und Phenytoin kann den Leberstoffwechsel des Zytostatikums erhöhen und so dessen Wirkung abschwächen.
• Itraconazol (und Ketoconazol oder Posaconazol, laut Fachinformation der Infusion): nicht empfohlen. Die Neurotoxizität der Vinca-Alkaloide nimmt zu, weil der Leberstoffwechsel abnimmt.
• Starke CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren: Inhibitoren (wie Ketoconazol, Itraconazol) können die Vinorelbin-Blutspiegel erhöhen, und Induktoren (wie Rifampicin, Phenytoin) können sie senken. Vorsicht ist geboten.
• Mitomycin C: vermehrt Bronchospasmus und Dyspnoe, in seltenen Fällen interstitielle Pneumonitis.
• Starke P-gp-Modulatoren: Vorsicht ist geboten, da keine spezifischen Studien vorliegen.
• Ciclosporin, Tacrolimus: übermäßige Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation.
• Orale Antikoagulanzien: Krebs erhöht das Thromboserisiko, und die Gerinnungsreaktion ist variabel, sodass der INR häufiger kontrolliert werden sollte.
• Andere myelosuppressive Arzneimittel: wahrscheinlich additive Knochenmarktoxizität. Mit Cisplatin besteht keine pharmakokinetische Wechselwirkung, aber eine Granulozytopenie tritt häufiger auf als mit Vinorelbin allein.
• Lapatinib: In einer Phase-I-Studie mit intravenösem Vinorelbin deutete sich eine häufigere Neutropenie Grad 3/4 an; diese Kombination mit Vorsicht anwenden.
• Andere Chemotherapie: keine klinisch bedeutsame pharmakokinetische Wechselwirkung mit Paclitaxel, Docetaxel, Capecitabin oder oralem Cyclophosphamid.
• Antiemetika: 5-HT3-Antagonisten wie Ondansetron und Granisetron verändern die Pharmakokinetik der Kapseln nicht.
• Strahlentherapie: Vinorelbin nicht gleichzeitig mit einer Strahlentherapie geben, wenn das Behandlungsfeld die Leber einschließt.
• Nahrung: Nahrung beeinflusst die Pharmakokinetik nicht. Grapefruitprodukte können die Vinorelbin-Spiegel erhöhen, und Johanniskraut kann sie senken; Vorsicht ist geboten.

Die Behandlung muss von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Krebs-Chemotherapie verordnet und überwacht werden, mit Einrichtungen zur Überwachung zytotoxischer Arzneimittel. Die beiden Darreichungsformen haben getrennte Dosierungen; die Fachinformation der Kapseln gibt die Umrechnung zwischen ihnen an.

Weichkapseln (nur zum Einnehmen)

• Einnahme: Die Kapsel im Ganzen mit Wasser schlucken, ohne sie zu zerkauen oder daran zu lutschen. Die Einnahme zusammen mit etwas Nahrung wird empfohlen. Nie mit einem heißen Getränk einnehmen, das die Kapsel schnell auflösen könnte. Die Kapseln kommen in Betracht, wenn eine intravenöse Gabe nicht möglich ist.
• Monotherapie: 60 mg/m² Körperoberfläche einmal wöchentlich bei den ersten drei Gaben. Ab der vierten Gabe wird die Dosis auf 80 mg/m² einmal wöchentlich erhöht, außer bei Patienten, deren Neutrophilenzahl während der ersten drei Dosen einmal unter 500/mm³ oder mehr als einmal zwischen 500 und 1.000/mm³ gefallen ist; sie bleiben bei 60 mg/m².
• Anpassung bei 80 mg/m²: Fällt die Neutrophilenzahl unter 500/mm³ oder mehr als einmal zwischen 500 und 1.000/mm³, die Dosis bis zur Erholung verschieben und für die nächsten drei Gaben von 80 auf 60 mg/m² wöchentlich reduzieren. Die Dosis kann wieder auf 80 mg/m² erhöht werden, wenn die Zahl während dieser drei Dosen mit 60 mg/m² nicht unter 500/mm³ gefallen ist und nicht mehr als einmal zwischen 500 und 1.000/mm³ lag.
• Kombinationsschemata: Dosis und Häufigkeit richten sich nach dem Behandlungsprotokoll. In klinischen Studien entsprachen oral 80 mg/m² intravenös 30 mg/m² und oral 60 mg/m² intravenös 25 mg/m²; dies ist die Grundlage für Schemata, die die intravenöse und die orale Form abwechseln.
• Höchste Gesamtdosis: Bei Patienten mit einer Körperoberfläche von 2 m² oder mehr darf die Gesamtdosis bei 60 mg/m² nie 120 mg pro Woche und bei 80 mg/m² nie 160 mg pro Woche überschreiten.
• Erbrechen: Erbricht der Patient innerhalb weniger Stunden nach einer Dosis, wird die Dosis nie wiederholt.
• Leberfunktionsstörung: leicht (Bilirubin unter dem 1,5-Fachen der oberen Normgrenze, ALT und/oder AST das 1,5- bis 2,5-Fache): 60 mg/m² pro Woche. Mittelschwer (Bilirubin das 1,5- bis 3-Fache, unabhängig von ALT und AST): 50 mg/m² pro Woche. Schwer: nicht empfohlen, da die Daten nicht ausreichen.
• Nierenfunktionsstörung: kein pharmakokinetischer Grund für eine Dosisreduktion, auch nicht bei schwerer Funktionsstörung.
• Ältere Patienten: keine wesentlichen Unterschiede im Ansprechen; das Alter verändert die Pharmakokinetik nicht.
• Kinder: Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht erwiesen, und die Anwendung wird nicht empfohlen.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (nur zur intravenösen Anwendung)

• Applikationsweg: streng intravenös, nach Verdünnung; Abschnitt 6.6 der Fachinformation gibt die Anweisungen zur Verdünnung und Handhabung. Die intrathekale Gabe ist kontraindiziert und kann tödlich sein. Die Gabe erfolgt mit Unterstützung einer Ärztin oder eines Arztes mit umfassender Erfahrung in der zytostatischen Behandlung.
• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Monotherapie: 25–30 mg/m² einmal wöchentlich. Bei einer Kombinationschemotherapie richtet sich das Schema nach dem Protokoll: Die übliche Dosis (25–30 mg/m²) kann mit geringerer Häufigkeit angewendet werden, zum Beispiel an den Tagen 1 und 5 oder an den Tagen 1 und 8, alle drei Wochen.
• Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs: 25–30 mg/m² einmal wöchentlich.
• Grenzwerte: Die maximal verträgliche Dosis pro Gabe beträgt 35,4 mg/m² Körperoberfläche, und die maximale Gesamtdosis pro Gabe beträgt 60 mg.
• Leberfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik ist bei mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung unverändert (Bilirubin über dem 2-Fachen der oberen Normgrenze und/oder Transaminasen über dem 5-Fachen), aber vorsorglich werden bei schwerer Funktionsstörung eine reduzierte Dosis von 20 mg/m² und eine engmaschige Überwachung des Blutbildes empfohlen.
• Nierenfunktionsstörung: kein pharmakokinetischer Grund für eine Dosisreduktion.
• Ältere Patienten: keine relevanten Unterschiede im Ansprechen; das Alter verändert die Pharmakokinetik nicht.
• Kinder: Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht erwiesen, und die Anwendung wird nicht empfohlen.

Blutbild und Infektion

Hämoglobin, Leukozyten-, Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen werden am Tag jeder Gabe der Kapseln und vor jeder Infusion kontrolliert, da die Knochenmarksuppression das Hauptrisiko ist. Die Behandlung wird bis zur Erholung verschoben, wenn die Neutrophilen unter 1.500/mm³ und/oder die Thrombozyten unter 100.000/mm³ liegen. Die Neutropenie ist die wichtigste dosislimitierende Reaktion; sie ist nicht kumulativ, erreicht ihren Tiefpunkt 7 bis 14 Tage nach einer Dosis und erholt sich innerhalb von 5–7 Tagen. In Studien, die mit 80 mg/m² begannen, hatten einige Patienten Komplikationen durch eine übermäßige Neutropenie, weshalb das Kapselschema mit 60 mg/m² beginnt. Jedes Anzeichen einer Infektion erfordert eine sofortige Untersuchung.

Übelkeit, Erbrechen und Obstipation

Die Behandlung mit den Kapseln verursacht mehr Übelkeit und Erbrechen als die intravenöse Form, und eine primäre antiemetische Prophylaxe wird empfohlen. Bei der Infusion wird eine antiemetische Behandlung empfohlen, weil Übelkeit und Erbrechen sehr häufig sind. Abführmittel können bei Patienten mit Obstipation in der Vorgeschichte oder bei Einnahme von Morphin oder morphinähnlichen Arzneimitteln angebracht sein.

Handhabung der Kapseln

Die Flüssigkeit in der Kapsel wirkt reizend. Kaut oder lutscht der Patient versehentlich an einer Kapsel, den Mund mit Wasser oder besser mit physiologischer Kochsalzlösung spülen. Ist eine Kapsel zerbrochen oder beschädigt, kann der Inhalt Haut, Schleimhäute oder Augen schädigen; beschädigte Kapseln dürfen nicht eingenommen, sondern müssen zur ordnungsgemäßen Entsorgung in die Apotheke oder zum Arzt zurückgebracht werden. Nach jedem Kontakt sofort mit reichlich Wasser oder besser mit physiologischer Kochsalzlösung abspülen.

Intravenöse Anwendung, Augen und Paravasation

Die Infusion ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Vinorelbin darf nicht in die Augen gelangen: Es besteht das Risiko schwerer Reizungen und sogar von Hornhautulzerationen, wenn es unter Druck versprüht wird; die Augen sofort mit physiologischer Kochsalzlösung spülen und einen Augenarzt kontaktieren. Es hat eine mäßige vesikante Wirkung, daher wird ein Austreten in das Gewebe um die Vene durch korrektes Platzieren der Kanüle und gründliches Spülen der Vene vermieden.

Lunge, Herz und Nerven

Unter intravenösem Vinorelbin wurde Lungentoxizität berichtet: akuter schwerer Bronchospasmus, interstitielle Pneumonitis und akutes Atemnotsyndrom (typischerweise etwa eine Woche nach der Gabe, Bereich 3–8 Tage). Die Infusion muss sofort abgebrochen werden, wenn unerklärliche Dyspnoe oder ein anderes Zeichen einer Lungentoxizität auftritt; ein Schutz vor Bronchospasmus kann erwogen werden, besonders mit Mitomycin C, und ambulante Patienten sollten jede Dyspnoe melden. Interstitielle Lungenerkrankungen wurden bei japanischen Patienten häufiger berichtet, die eine besondere Überwachung benötigen. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit in der Vorgeschichte und, bei den Kapseln, bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand. Eine neurologische Untersuchung, gegebenenfalls mit EMG, wird während der Behandlung oder bei Patienten mit höherem Risiko empfohlen. Nach einem paralytischen Ileus kann die Behandlung fortgesetzt werden, sobald die Darmaktivität wieder normal ist.

Strahlentherapie und Leberfunktionsstörung

Vinorelbin wird nicht zusammen mit einer Strahlentherapie gegeben, wenn das Feld die Leber einschließt. Es ist zu erwarten, dass die Myelotoxizität bei einer Strahlentherapie des Beckens, der Wirbelsäule oder der langen Knochen sowie nach einer solchen Strahlentherapie innerhalb der vorangegangenen 3 Wochen zunimmt. Die Dosen bei Leberfunktionsstörung sind oben angegeben. Bei Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisänderung erforderlich.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Die Daten sind unzureichend; Tierstudien zeigten Embryotoxizität und Teratogenität. Vinorelbin sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko. Tritt eine Schwangerschaft ein, muss die Patientin über das Risiko für den Fötus informiert und engmaschig überwacht werden, und eine genetische Beratung sollte erwogen werden.
• Empfängnisverhütung: Da Vinorelbin genotoxisch ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und bis 7 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anwenden, Männer bis 4 Monate danach. Männern wird geraten, während der Behandlung und 4 Monate danach kein Kind zu zeugen, und eine genetische Beratung wird für diejenigen empfohlen, die ein Kind zeugen möchten.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden; daher wird das Stillen vor Beginn der Behandlung beendet.

Sonstige Bestandteile der Kapseln

Jede Kapsel enthält 8,11 mg Sorbitol, das sich zu Sorbitol oder Fructose aus anderen Arzneimitteln und aus der Nahrung addiert und die Resorption anderer gleichzeitig eingenommener oraler Arzneimittel verändern kann. Sie enthält außerdem 7,5 mg Alkohol (Ethanol), was weniger als 1 ml Bier oder 1 ml Wein entspricht und keine wahrnehmbare Wirkung hat, sowie weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, ist also im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Studien wurden nicht durchgeführt, und aufgrund seines pharmakologischen Profils ist nicht zu erwarten, dass Vinorelbin die Verkehrstüchtigkeit beeinträchtigt. Einige Nebenwirkungen erfordern Vorsicht.

Beide Darreichungsformen werden im Kühlschrank bei 2–8 °C aufbewahrt und erfordern daher eine Handhabung in der Kühlkette vom Versand bis zur Apotheke oder zum Patienten.

• Weichkapseln: im Kühlschrank bei 2–8 °C aufbewahren und den Blister bis zur Anwendung geschlossen halten. Die Packung ist ein PVC/PVDC/Aluminium-Blister in einer Sicherheitsverpackung mit 1 Kapsel.
• Infusionskonzentrat: im Kühlschrank bei 2–8 °C aufbewahren und nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Die Aufbewahrung der verdünnten Lösung ist unter Haltbarkeit beschrieben.

• Weichkapseln: 3 Jahre.
• Infusionskonzentrat: 36 Monate ungeöffnet. Der Inhalt einer geöffneten Durchstechflasche muss sofort verwendet werden. Nach Verdünnung mit den empfohlenen Infusionslösungen ist das Produkt 24 Stunden bei 2–8 °C und bei 25 °C stabil; aus mikrobiologischer Sicht sollte es sofort verwendet werden, andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf Verschreibung einer Ärztin oder eines Arztes mit Erfahrung in der Krebs-Chemotherapie. Die Weichkapseln werden zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C. Das Infusionskonzentrat wird im Krankenhaus unter Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes mit Erfahrung in der zytostatischen Behandlung gegeben und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, ebenfalls mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C.