Vinorelbina

La vinorelbina es un alcaloide de la vinca semisintético. A diferencia de otros alcaloides de la vinca, la parte de catarantina de su molécula ha sido modificada estructuralmente. Actúa sobre el equilibrio dinámico de la tubulina en el sistema de microtúbulos de la célula y bloquea la división celular.

Mecanismo de acción

• Unión a la tubulina: la vinorelbina inhibe la polimerización de la tubulina y se une preferentemente a los microtúbulos mitóticos. Afecta a los microtúbulos axonales solo a concentraciones altas, e induce menos espiralización de la tubulina que la vincristina.
• Bloqueo del ciclo celular: bloquea la mitosis en la fase G2–M, de modo que las células mueren en la interfase o en la mitosis siguiente. Como ocurre con otros agentes antimicrotúbulos, la alteración de los microtúbulos conduce a la apoptosis de las células malignas.

Farmacocinética

Las cifras siguientes proceden de la ficha técnica de las cápsulas blandas.

• Absorción: tras una dosis oral, la concentración máxima se alcanza en 1,5 a 3 horas, con una Cmax de unos 130 ng/ml tras 80 mg/m². La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 40 %, y los alimentos no modifican la absorción. Las dosis orales de 60 y 80 mg/m² dan una exposición sanguínea comparable a la de 25 y 30 mg/m² por vía intravenosa. La exposición aumenta en proporción a la dosis hasta 100 mg/m², con una variabilidad entre pacientes similar tras dosis orales e intravenosas.
• Distribución: volumen de distribución medio en el estado estacionario de 21,2 l/kg (intervalo 7,5–39,7), lo que indica una amplia distribución tisular. La unión a las proteínas plasmáticas es débil (13,5 %), pero la vinorelbina se une con fuerza a las células sanguíneas, en especial a las plaquetas (78 %). La captación pulmonar es marcada: las biopsias pulmonares quirúrgicas mostraron concentraciones de hasta 300 veces las del suero. No se ha encontrado en el sistema nervioso central.
• Metabolismo: todos los metabolitos se forman por la CYP3A4, excepto la 4-O-desacetilvinorelbina, que se forma por carboxilesterasas. Es el único metabolito activo y el principal en la sangre. No se observan conjugados de sulfato ni de glucurónido.
• Eliminación: semivida terminal de unas 40 horas. El aclaramiento sanguíneo es alto, cercano al flujo sanguíneo hepático, de 0,72 l/h/kg (intervalo 0,32–1,26). La eliminación renal es baja (menos del 5 % de la dosis, sobre todo fármaco sin modificar); la excreción biliar es la vía principal de los metabolitos y de la vinorelbina intacta.
• Poblaciones especiales: no se ha evaluado el efecto de la disfunción renal sobre la farmacocinética, pero no se indica reducción de dosis porque la eliminación renal es baja.

Las fichas técnicas nacionales de las dos formas recogen estas indicaciones en adultos.

Cápsulas blandas (Navelbine)

• Cáncer de mama avanzado, en monoterapia o en combinación con otros agentes.
• Cáncer de pulmón no microcítico avanzado, en monoterapia o en combinación con otra quimioterapia.
• Tratamiento adyuvante del cáncer de pulmón no microcítico, en combinación con quimioterapia basada en platino.

Concentrado para solución para perfusión

• Cáncer de pulmón no microcítico (estadio 3 o 4).
• Cáncer de mama metastásico (estadio 4), como agente único, en pacientes en los que la quimioterapia con antraciclinas y taxanos ha fracasado o no es adecuada.

Ambas formas

• Hipersensibilidad a la vinorelbina, a otros alcaloides de la vinca o a alguno de los excipientes.
• Recuento de neutrófilos inferior a 1.500/mm³, o infección grave actual o reciente (en las últimas 2 semanas).
• Recuento de plaquetas inferior a 100.000/mm³.
• Lactancia (debe interrumpirse durante el tratamiento).
• Combinación con la vacuna de la fiebre amarilla.

Solo cápsulas blandas

• Enfermedad que afecte de forma significativa a la absorción.
• Resección quirúrgica significativa previa del estómago o del intestino delgado.
• Necesidad de oxigenoterapia a largo plazo.

Solo concentrado para perfusión

• Uso intratecal.
• Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz.

Las reacciones más frecuentes son la depresión de la médula ósea (principalmente neutropenia, también anemia y trombocitopenia), la toxicidad gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis, estreñimiento), la fatiga y la fiebre. La neutropenia es reversible y es la toxicidad limitante de la dosis. Las frecuencias que se indican a continuación son las de la ficha técnica de las cápsulas blandas, procedentes de 316 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico o de mama que recibieron la pauta recomendada (los grados son grados de toxicidad del NCI).

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones bacterianas, víricas o fúngicas sin neutropenia; neutropenia (grado 3 en el 21,8 % y grado 4 en el 25,9 %), leucopenia, anemia, trombocitopenia (grado 1–2); anorexia; trastornos neurosensoriales (sobre todo pérdida de los reflejos tendinosos); náuseas (grado 3–4 en el 7,3 %), vómitos, diarrea, estomatitis, dolor abdominal, estreñimiento, trastornos gástricos; alopecia (por lo general leve); fatiga o malestar, fiebre; pérdida de peso.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infecciones neutropénicas; neutropenia de grado 4 con fiebre superior a 38 °C, incluida la neutropenia febril; insomnio; trastornos neuromotores, cefalea, vértigo, trastornos del gusto; alteración visual; hipertensión, hipotensión; disnea, tos; esofagitis, disfagia; trastornos hepáticos; reacciones cutáneas; artralgia (incluido el dolor mandibular), mialgia; disuria y otros síntomas genitourinarios; dolor (incluido el dolor en la zona del tumor), escalofríos; aumento de peso.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): ataxia de grado 3; insuficiencia cardíaca y arritmia cardíaca; íleo paralítico (grado 3–4, excepcionalmente mortal).

Frecuencia no conocida: sepsis neutropénica, septicemia y sepsis grave (a veces mortales); trombocitopenia de grado 3–4, pancitopenia; síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH); hiponatremia grave; síndrome de encefalopatía posterior reversible; infarto de miocardio en pacientes con antecedentes cardíacos o factores de riesgo; embolia pulmonar; hemorragia gastrointestinal; aumentos transitorios de las pruebas de función hepática.

La ficha técnica de las cápsulas añade que con la forma intravenosa se han notificado estas otras reacciones: reacciones alérgicas sistémicas, parestesia grave, debilidad de las extremidades inferiores, trastornos del ritmo cardíaco, rubefacción, frialdad periférica, colapso, angina de pecho, broncoespasmo, enfermedad pulmonar intersticial, pancreatitis, eritrodisestesia palmo-plantar y síndrome de dificultad respiratoria aguda.

Concentrado para perfusión. La ficha técnica de la perfusión recoge, con sus propias frecuencias: muy frecuentes, reacciones en el lugar de inyección (eritema, ardor, decoloración de la vena, flebitis local), aumentos transitorios de las pruebas de función hepática sin síntomas, esofagitis, trastornos neurológicos incluida la pérdida de los reflejos tendinosos profundos, y neutropenia (grado 3 en el 24,3 % y grado 4 en el 27,8 %), reversible en 5–7 días y no acumulativa; raras, angioedema, hiponatremia grave, cardiopatía isquémica (angina de pecho, cambios transitorios del ECG, infarto de miocardio, a veces mortal), hipotensión grave y colapso, enfermedad pulmonar intersticial (a veces mortal), pancreatitis, reacciones cutáneas generalizadas y necrosis local; muy raras, septicemia complicada (a veces mortal) y taquicardia, palpitaciones y trastornos del ritmo. Como otros alcaloides de la vinca, la vinorelbina tiene una potencia vesicante moderada; la necrosis local puede reducirse con una colocación correcta de la cánula o del catéter y un lavado minucioso de la vena.

La vinorelbina se metaboliza principalmente por la CYP3A4 y es sustrato de la glucoproteína P. La ficha técnica de las cápsulas blandas recoge los puntos siguientes; las advertencias de la ficha técnica de la perfusión coinciden en lo relativo a las vacunas, los anticoagulantes, la fenitoína, los antifúngicos azólicos y los moduladores potentes de la CYP3A4.

• Vacuna de la fiebre amarilla: contraindicada, por el riesgo de enfermedad vacunal sistémica mortal.
• Otras vacunas vivas atenuadas: no recomendadas, por el riesgo de enfermedad vacunal sistémica, posiblemente mortal, que es mayor en los pacientes inmunodeprimidos por su enfermedad. Debe utilizarse una vacuna inactivada cuando exista (por ejemplo, contra la poliomielitis).
• Fenitoína: no recomendada. La reducción de la absorción de la fenitoína puede empeorar las convulsiones, y la fenitoína puede aumentar el metabolismo hepático del citotóxico y así reducir su efecto.
• Itraconazol (y ketoconazol o posaconazol, según la ficha técnica de la perfusión): no recomendado. La neurotoxicidad de los alcaloides de la vinca aumenta porque disminuye el metabolismo hepático.
• Inhibidores e inductores potentes de la CYP3A4: los inhibidores (como ketoconazol, itraconazol) pueden elevar las concentraciones sanguíneas de vinorelbina, y los inductores (como rifampicina, fenitoína) pueden reducirlas. Precaución.
• Mitomicina C: más broncoespasmo y disnea y, en raras ocasiones, neumonitis intersticial.
• Moduladores potentes de la gp-P: precaución, ya que no existen estudios específicos.
• Ciclosporina, tacrolimus: inmunosupresión excesiva con riesgo de linfoproliferación.
• Anticoagulantes orales: el cáncer aumenta el riesgo de trombosis y la respuesta de la coagulación varía, por lo que debe vigilarse el INR con más frecuencia.
• Otros medicamentos mielosupresores: probablemente se sumen a la toxicidad medular. Con cisplatino no hay interacción farmacocinética, pero la granulocitopenia es más frecuente que con vinorelbina sola.
• Lapatinib: en un estudio de fase I con vinorelbina intravenosa se sugirió más neutropenia de grado 3/4; esta combinación debe usarse con precaución.
• Otra quimioterapia: no hay interacción farmacocinética clínicamente significativa con paclitaxel, docetaxel, capecitabina ni ciclofosfamida oral.
• Antieméticos: los antagonistas de 5-HT3, como ondansetrón y granisetrón, no modifican la farmacocinética de las cápsulas.
• Radioterapia: no administrar vinorelbina al mismo tiempo que la radioterapia si el campo de tratamiento incluye el hígado.
• Alimentos: los alimentos no afectan a la farmacocinética. Los productos con pomelo pueden elevar las concentraciones de vinorelbina y la hierba de San Juan puede reducirlas; precaución.

El tratamiento debe ser prescrito y supervisado por un médico con experiencia en quimioterapia del cáncer, con medios para vigilar los medicamentos citotóxicos. Las dos formas tienen dosis distintas; la ficha técnica de las cápsulas indica la equivalencia entre ambas.

Cápsulas blandas (solo por vía oral)

• Cómo tomarlas: tragar la cápsula entera con agua, sin masticarla ni chuparla. Se recomienda tomarla con algo de comida. No tomarla nunca con una bebida caliente, que podría disolver la cápsula con rapidez. Las cápsulas se consideran cuando no es posible la administración intravenosa.
• Monoterapia: 60 mg/m² de superficie corporal una vez por semana durante las tres primeras administraciones. A partir de la cuarta administración la dosis se aumenta a 80 mg/m² una vez por semana, salvo en los pacientes cuyo recuento de neutrófilos descendió por debajo de 500/mm³ una vez, o entre 500 y 1.000/mm³ más de una vez, durante las tres primeras dosis; estos permanecen en 60 mg/m².
• Ajuste con 80 mg/m²: si el recuento de neutrófilos desciende por debajo de 500/mm³, o entre 500 y 1.000/mm³ más de una vez, retrasar la dosis hasta la recuperación y reducir de 80 a 60 mg/m² semanales durante las tres administraciones siguientes. La dosis puede volver a aumentarse a 80 mg/m² si, durante esas tres dosis de 60 mg/m², el recuento no descendió por debajo de 500/mm³ y no se situó entre 500 y 1.000/mm³ más de una vez.
• Pautas de combinación: la dosis y la frecuencia siguen el protocolo de tratamiento. En los estudios clínicos, 80 mg/m² por vía oral correspondieron a 30 mg/m² por vía intravenosa, y 60 mg/m² por vía oral a 25 mg/m² por vía intravenosa; esta es la base de las pautas que alternan las formas intravenosa y oral.
• Dosis total máxima: en pacientes con una superficie corporal de 2 m² o más, la dosis total no debe superar nunca los 120 mg semanales con 60 mg/m² ni los 160 mg semanales con 80 mg/m².
• Vómitos: si el paciente vomita en las pocas horas siguientes a una dosis, la dosis no se repite nunca.
• Insuficiencia hepática: leve (bilirrubina inferior a 1,5 veces el límite superior de la normalidad, ALT y/o AST de 1,5 a 2,5 veces): 60 mg/m² semanales. Moderada (bilirrubina de 1,5 a 3 veces, sea cual sea la ALT y la AST): 50 mg/m² semanales. Grave: no recomendado, porque los datos son insuficientes.
• Insuficiencia renal: no hay motivo farmacocinético para reducir la dosis, ni siquiera en la insuficiencia grave.
• Pacientes de edad avanzada: sin diferencias importantes en la respuesta; la edad no modifica la farmacocinética.
• Niños: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia, y no se recomienda su uso.

Concentrado para solución para perfusión (solo por vía intravenosa)

• Vía: estrictamente intravenosa, tras la dilución; la sección 6.6 de la ficha técnica da las instrucciones de dilución y manipulación. La administración intratecal está contraindicada y puede ser mortal. Se administra con la ayuda de un médico con amplia experiencia en el tratamiento citostático.
• Cáncer de pulmón no microcítico, agente único: 25–30 mg/m² una vez por semana. En la quimioterapia combinada la pauta sigue el protocolo: la dosis habitual (25–30 mg/m²) puede utilizarse con una frecuencia menor, por ejemplo los días 1 y 5, o los días 1 y 8, cada tres semanas.
• Cáncer de mama avanzado o metastásico: 25–30 mg/m² una vez por semana.
• Límites: la dosis máxima tolerada por administración es de 35,4 mg/m² de superficie corporal, y la dosis total máxima por administración es de 60 mg.
• Insuficiencia hepática: la farmacocinética no cambia en la insuficiencia moderada o grave (bilirrubina superior a 2 veces el límite superior de la normalidad y/o transaminasas superiores a 5 veces), pero como precaución se recomiendan una dosis reducida de 20 mg/m² y una estrecha vigilancia de los recuentos sanguíneos en la insuficiencia grave.
• Insuficiencia renal: no hay motivo farmacocinético para reducir la dosis.
• Pacientes de edad avanzada: sin diferencias relevantes en la respuesta; la edad no modifica la farmacocinética.
• Niños: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia, y no se recomienda su uso.

Recuentos sanguíneos e infección

La hemoglobina y los recuentos de leucocitos, neutrófilos y plaquetas se comprueban el día de cada administración de las cápsulas y antes de cada perfusión, porque la depresión de la médula ósea es el principal riesgo. El tratamiento se retrasa hasta la recuperación si los neutrófilos son inferiores a 1.500/mm³ y/o las plaquetas son inferiores a 100.000/mm³. La neutropenia es la principal reacción limitante de la dosis; no es acumulativa, alcanza su punto más bajo 7 a 14 días después de una dosis y se recupera en 5–7 días. En los estudios que comenzaron con 80 mg/m², algunos pacientes tuvieron complicaciones por neutropenia excesiva, por lo que la pauta de las cápsulas comienza con 60 mg/m². Cualquier signo de infección requiere un examen inmediato.

Náuseas, vómitos y estreñimiento

El tratamiento con cápsulas causa más náuseas y vómitos que la forma intravenosa, y se recomienda la profilaxis antiemética primaria. Para la perfusión se recomienda el tratamiento antiemético porque las náuseas y los vómitos son muy frecuentes. Pueden ser apropiados los laxantes en pacientes con antecedentes de estreñimiento o que toman morfina o medicamentos similares a la morfina.

Manipulación de las cápsulas

El líquido del interior de la cápsula es irritante. Si el paciente mastica o chupa una cápsula por error, enjuagar la boca con agua o, preferiblemente, con solución salina normal. Si una cápsula está rota o dañada, el contenido puede lesionar la piel, las mucosas o los ojos; las cápsulas dañadas no deben tomarse, sino devolverse a la farmacia o al médico para su eliminación correcta. Tras cualquier contacto, lavar de inmediato con abundante agua o, preferiblemente, con solución salina normal.

Uso intravenoso, ojos y extravasación

La perfusión es solo para uso intravenoso. La vinorelbina no debe entrar en contacto con los ojos: existe riesgo de irritación grave e incluso de ulceración corneal si se pulveriza a presión; aclarar los ojos de inmediato con solución salina normal y contactar con un oftalmólogo. Tiene una potencia vesicante moderada, por lo que se evita la salida del producto al tejido que rodea la vena mediante la colocación correcta de la cánula y el lavado minucioso de la vena.

Pulmones, corazón y nervios

Se ha notificado toxicidad pulmonar con la vinorelbina intravenosa: broncoespasmo agudo grave, neumonitis intersticial y síndrome de dificultad respiratoria aguda (típicamente alrededor de una semana después de la administración, intervalo 3–8 días). La perfusión debe interrumpirse de inmediato si aparece disnea inexplicada o cualquier signo de toxicidad pulmonar; puede considerarse la protección frente al broncoespasmo, especialmente con mitomicina C, y los pacientes ambulatorios deben comunicar cualquier disnea. La enfermedad pulmonar intersticial se ha notificado con más frecuencia en pacientes japoneses, que necesitan una vigilancia especial. Debe tenerse especial cuidado en pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica y, en el caso de las cápsulas, en pacientes con mal estado funcional. Se aconseja una exploración neurológica, posiblemente con EMG, durante el tratamiento o en pacientes de mayor riesgo. Tras un íleo paralítico, el tratamiento puede continuar cuando la actividad intestinal vuelva a ser normal.

Radioterapia e insuficiencia hepática

La vinorelbina no se administra con radioterapia si el campo incluye el hígado. Se espera que la mielotoxicidad aumente con la radioterapia de la pelvis, la columna vertebral o los huesos largos, y tras dicha radioterapia en las 3 semanas anteriores. Las dosis en la insuficiencia hepática se indican más arriba. La insuficiencia renal no requiere cambio de dosis.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: los datos son insuficientes; los estudios en animales mostraron embriotoxicidad y teratogenicidad. La vinorelbina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio esperado supere claramente el riesgo potencial. Si se produce un embarazo, debe informarse a la paciente del riesgo para el feto y vigilarla estrechamente, y debe considerarse el asesoramiento genético.
• Anticoncepción: dado que la vinorelbina es genotóxica, las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta 7 meses después de su finalización, y los hombres hasta 4 meses después. Se aconseja a los hombres no concebir un hijo durante el tratamiento ni en los 4 meses siguientes, y se recomienda el asesoramiento genético para quienes deseen tener hijos.
• Lactancia: se desconoce si la vinorelbina pasa a la leche materna y no puede excluirse un riesgo para el lactante, por lo que la lactancia se interrumpe antes de iniciar el tratamiento.

Excipientes de las cápsulas

Cada cápsula contiene 8,11 mg de sorbitol, que se suma al sorbitol o la fructosa procedentes de otros medicamentos y de la dieta y puede modificar la absorción de otros medicamentos orales tomados al mismo tiempo. También contiene 7,5 mg de alcohol (etanol), menos de 1 ml de cerveza o 1 ml de vino, lo que no tiene un efecto apreciable, y menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que está esencialmente exenta de sodio.

Efecto sobre la capacidad de conducir

No se han realizado estudios y, por su perfil farmacológico, no se espera que la vinorelbina afecte a la capacidad de conducir. Algunos efectos adversos requieren precaución.

Ambas formas se conservan en nevera a 2–8 °C, por lo que necesitan una manipulación en cadena de frío desde el envío hasta la farmacia o el paciente.

• Cápsulas blandas: conservar en nevera a 2–8 °C y mantener el blíster cerrado hasta su uso. El envase es un blíster de PVC/PVDC/aluminio en un envase de seguridad que contiene 1 cápsula.
• Concentrado para perfusión: conservar en nevera a 2–8 °C y no congelar. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. La conservación de la solución diluida se trata en Período de validez.

• Cápsulas blandas: 3 años.
• Concentrado para perfusión: 36 meses sin abrir. El contenido de un vial abierto debe utilizarse inmediatamente. Tras la dilución con las soluciones para perfusión recomendadas, el producto es estable durante 24 horas a 2–8 °C y a 25 °C; desde el punto de vista microbiológico debe utilizarse inmediatamente y, de lo contrario, los tiempos de conservación son responsabilidad del usuario y no deberían superar las 24 horas a 2–8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Solo con receta médica (Rx), por prescripción de un médico con experiencia en quimioterapia del cáncer. Las cápsulas blandas se toman en casa, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C. El concentrado para perfusión se administra en el hospital bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento citostático, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, también con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.