Винорелбин

Винорелбин — полусинтетический алкалоид барвинка. В отличие от других алкалоидов барвинка, у него структурно изменена катарантиновая часть молекулы. Он действует на динамическое равновесие тубулина в системе микротрубочек клетки и блокирует деление клеток.

Механизм действия

• Связывание с тубулином: винорелбин ингибирует полимеризацию тубулина и преимущественно связывается с митотическими микротрубочками. На аксональные микротрубочки он влияет только в высоких концентрациях и вызывает меньшую спирализацию тубулина, чем винкристин.
• Блокада клеточного цикла: он блокирует митоз в фазе G2–M, поэтому клетки погибают в интерфазе или при следующем митозе. Как и при действии других антимикротрубочковых средств, нарушение микротрубочек приводит к апоптозу злокачественных клеток.

Фармакокинетика

Приведённые ниже данные взяты из SmPC мягких капсул.

• Всасывание: после приёма внутрь максимальная концентрация достигается через 1,5–3 часа, при этом Cmax составляет около 130 нг/мл после дозы 80 мг/м². Абсолютная биодоступность составляет около 40 %, а пища не изменяет всасывание. Приём внутрь в дозах 60 и 80 мг/м² даёт экспозицию в крови, сопоставимую с внутривенным введением 25 и 30 мг/м². Экспозиция растёт пропорционально дозе вплоть до 100 мг/м², а вариабельность между пациентами после приёма внутрь и внутривенного введения сходна.
• Распределение: средний объём распределения в равновесном состоянии 21,2 л/кг (диапазон 7,5–39,7), что указывает на обширное распределение в тканях. Связывание с белками плазмы слабое (13,5 %), но винорелбин сильно связывается с клетками крови, особенно с тромбоцитами (78 %). Захват в лёгких выражен: в хирургических биоптатах лёгких концентрации были до 300 раз выше, чем в сыворотке. В центральной нервной системе он не обнаружен.
• Метаболизм: все метаболиты образуются при участии CYP3A4, за исключением 4-O-дезацетилвинорелбина, который образуется карбоксилэстеразами. Это единственный активный метаболит и основной в крови. Конъюгатов с сульфатом или глюкуронидом не наблюдается.
• Выведение: терминальный период полувыведения около 40 часов. Клиренс из крови высокий, близкий к печёночному кровотоку, 0,72 л/ч/кг (диапазон 0,32–1,26). Почечное выведение невелико (менее 5 % дозы, в основном в неизменённом виде); основной путь выведения метаболитов и неизменённого винорелбина — с желчью.
• Особые группы пациентов: влияние нарушения функции почек на фармакокинетику не оценивалось, однако снижение дозы не показано, так как почечное выведение невелико.

В национальных SmPC обеих форм указаны следующие показания для взрослых.

Мягкие капсулы (Navelbine)

• Распространённый рак молочной железы в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами.
• Распространённый немелкоклеточный рак лёгкого в виде монотерапии или в комбинации с другой химиотерапией.
• Адъювантное лечение немелкоклеточного рака лёгкого в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

• Немелкоклеточный рак лёгкого (стадия 3 или 4).
• Метастатический рак молочной железы (стадия 4) в качестве единственного препарата у пациентов, у которых химиотерапия антрациклинами и таксанами оказалась неэффективной или не подходит.

Обе формы

• Гиперчувствительность к винорелбину, к другим алкалоидам барвинка или к любому из вспомогательных веществ.
• Число нейтрофилов ниже 1 500/мм³ либо тяжёлая текущая или недавняя (в течение 2 недель) инфекция.
• Число тромбоцитов ниже 100 000/мм³.
• Грудное вскармливание (его необходимо прекратить на время лечения).
• Комбинация с вакциной против жёлтой лихорадки.

Только мягкие капсулы

• Заболевание, существенно влияющее на всасывание.
• Перенесённая ранее значительная хирургическая резекция желудка или тонкой кишки.
• Необходимость длительной кислородной терапии.

Только концентрат для инфузий

• Интратекальное введение.
• Женщины с сохранённым детородным потенциалом, не использующие эффективную контрацепцию.

Наиболее частые реакции — угнетение костного мозга (в основном нейтропения, а также анемия и тромбоцитопения), желудочно-кишечная токсичность (тошнота, рвота, диарея, стоматит, запор), утомляемость и лихорадка. Нейтропения обратима и является дозолимитирующей токсичностью. Приведённая ниже частота взята из SmPC мягких капсул и получена у 316 пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого или раком молочной железы, получавших препарат по рекомендованной схеме (степени указаны по шкале токсичности NCI).

Очень частые (≥1/10): бактериальные, вирусные или грибковые инфекции без нейтропении; нейтропения (3-й степени у 21,8 % и 4-й степени у 25,9 %), лейкопения, анемия, тромбоцитопения (1–2-й степени); анорексия; нейросенсорные нарушения (чаще всего утрата сухожильных рефлексов); тошнота (3–4-й степени у 7,3 %), рвота, диарея, стоматит, боль в животе, запор, заболевания желудка; алопеция (обычно лёгкая); утомляемость или недомогание, лихорадка; снижение массы тела.

Частые (≥1/100 до <1/10): нейтропенические инфекции; нейтропения 4-й степени с лихорадкой выше 38 °C, включая фебрильную нейтропению; бессонница; нейромоторные нарушения, головная боль, головокружение, нарушения вкуса; нарушение зрения; артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; одышка, кашель; эзофагит, дисфагия; нарушения со стороны печени; кожные реакции; артралгия (включая боль в челюсти), миалгия; дизурия и другие мочеполовые симптомы; боль (включая боль в области опухоли), озноб; увеличение массы тела.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): атаксия 3-й степени; сердечная недостаточность и нарушения сердечного ритма; паралитическая кишечная непроходимость (3–4-й степени, в исключительных случаях со смертельным исходом).

Частота неизвестна: нейтропенический сепсис, септицемия и тяжёлый сепсис (иногда со смертельным исходом); тромбоцитопения 3–4-й степени, панцитопения; синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ); тяжёлая гипонатриемия; синдром задней обратимой энцефалопатии; инфаркт миокарда у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или факторами риска; тромбоэмболия лёгочной артерии; желудочно-кишечное кровотечение; транзиторное повышение показателей функции печени.

В SmPC капсул добавлено, что при внутривенном введении сообщалось о следующих дополнительных реакциях: системные аллергические реакции, выраженная парестезия, слабость в нижних конечностях, нарушения сердечного ритма, приливы, периферическое похолодание, коллапс, стенокардия, бронхоспазм, интерстициальное заболевание лёгких, панкреатит, ладонно-подошвенная эритродизестезия и острый респираторный дистресс-синдром.

Концентрат для инфузий. В SmPC инфузионной формы приведены, со своей частотой: очень частые: реакции в месте инъекции (эритема, жжение, изменение цвета вены, местный флебит), транзиторное бессимптомное повышение показателей функции печени, эзофагит, неврологические нарушения, включая утрату глубоких сухожильных рефлексов, и нейтропения (3-й степени у 24,3 % и 4-й степени у 27,8 %), обратимая в течение 5–7 дней и не кумулятивная; редкие: ангионевротический отёк, тяжёлая гипонатриемия, ишемическая болезнь сердца (стенокардия, транзиторные изменения на ЭКГ, инфаркт миокарда, иногда со смертельным исходом), тяжёлая артериальная гипотензия и коллапс, интерстициальное заболевание лёгких (иногда со смертельным исходом), панкреатит, генерализованные кожные реакции и местный некроз; очень редкие: осложнённая септицемия (иногда со смертельным исходом) и тахикардия, сердцебиение и нарушения ритма. Как и другие алкалоиды барвинка, винорелбин обладает умеренной везикантной активностью; местный некроз можно уменьшить правильной установкой канюли или катетера и тщательным промыванием вены.

Винорелбин метаболизируется преимущественно CYP3A4 и является субстратом P-гликопротеина. В SmPC мягких капсул перечислены приведённые ниже пункты; предупреждения в SmPC инфузионной формы совпадают в отношении вакцин, антикоагулянтов, фенитоина, азольных противогрибковых средств и мощных модуляторов CYP3A4.

• Вакцина против жёлтой лихорадки: противопоказана из-за риска смертельного системного вакцинного заболевания.
• Другие живые аттенуированные вакцины: не рекомендуются из-за риска системного, возможно смертельного, вакцинного заболевания, который выше у пациентов с иммуносупрессией, вызванной основным заболеванием. Там, где она существует, следует использовать инактивированную вакцину (например, против полиомиелита).
• Фенитоин: не рекомендуется. Снижение всасывания фенитоина может усилить судороги, а фенитоин может усиливать печёночный метаболизм цитотоксического препарата и тем самым ослаблять его действие.
• Итраконазол (а также кетоконазол или позаконазол, по данным SmPC инфузионной формы): не рекомендуется. Нейротоксичность алкалоидов барвинка возрастает, так как печёночный метаболизм снижается.
• Мощные ингибиторы и индукторы CYP3A4: ингибиторы (такие как кетоконазол, итраконазол) могут повышать концентрацию винорелбина в крови, а индукторы (такие как рифампицин, фенитоин) — снижать её. Соблюдать осторожность.
• Митомицин C: усиление бронхоспазма и одышки, в редких случаях — интерстициальный пневмонит.
• Мощные модуляторы P-gp: соблюдать осторожность, так как специальных исследований нет.
• Циклоспорин, такролимус: чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.
• Пероральные антикоагулянты: рак повышает риск тромбозов, а ответ свёртывающей системы варьирует, поэтому МНО следует контролировать чаще.
• Другие миелосупрессивные препараты: вероятно, суммируют токсическое действие на костный мозг. С цисплатином фармакокинетического взаимодействия нет, но гранулоцитопения возникает чаще, чем при применении одного винорелбина.
• Лапатиниб: в исследовании фазы I с внутривенным винорелбином предполагалась более частая нейтропения 3/4-й степени; эту комбинацию следует применять с осторожностью.
• Другая химиотерапия: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с паклитакселом, доцетакселом, капецитабином или пероральным циклофосфамидом нет.
• Противорвотные средства: антагонисты 5-HT3, такие как ондансетрон и гранисетрон, не изменяют фармакокинетику капсул.
• Лучевая терапия: не следует назначать винорелбин одновременно с лучевой терапией, если в поле облучения входит печень.
• Пища: пища не влияет на фармакокинетику. Продукты из грейпфрута могут повышать уровень винорелбина, а зверобой — снижать его; соблюдать осторожность.

Лечение должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой химиотерапии, при наличии условий для мониторинга цитотоксических препаратов. Для двух форм предусмотрены разные дозы; в SmPC капсул приведён пересчёт между ними.

Мягкие капсулы (только для приёма внутрь)

• Способ приёма: капсулу проглатывают целиком, запивая водой, не разжёвывая и не посасывая. Рекомендуется принимать её с небольшим количеством пищи. Никогда не принимайте её с горячим напитком, который может быстро растворить капсулу. Капсулы рассматриваются тогда, когда внутривенное введение невозможно.
• Монотерапия: 60 мг/м² площади поверхности тела один раз в неделю при первых трёх введениях. Начиная с четвёртого введения доза повышается до 80 мг/м² один раз в неделю, за исключением пациентов, у которых число нейтрофилов за первые три дозы один раз снижалось ниже 500/мм³ или более одного раза находилось в пределах от 500 до 1 000/мм³; они остаются на 60 мг/м².
• Коррекция при дозе 80 мг/м²: если число нейтрофилов падает ниже 500/мм³ или более одного раза находится в пределах от 500 до 1 000/мм³, дозу откладывают до восстановления и на следующие три введения снижают с 80 до 60 мг/м² в неделю. Дозу можно снова повысить до 80 мг/м², если за эти три дозы по 60 мг/м² число нейтрофилов не падало ниже 500/мм³ и не находилось в пределах от 500 до 1 000/мм³ более одного раза.
• Комбинированные схемы: доза и частота определяются протоколом лечения. В клинических исследованиях 80 мг/м² внутрь соответствовали 30 мг/м² внутривенно, а 60 мг/м² внутрь — 25 мг/м² внутривенно; на этом основаны схемы с чередованием внутривенной и пероральной форм.
• Максимальная общая доза: у пациентов с площадью поверхности тела 2 м² и более общая доза ни в коем случае не должна превышать 120 мг в неделю при 60 мг/м² и 160 мг в неделю при 80 мг/м².
• Рвота: если у пациента рвота возникает в течение нескольких часов после приёма дозы, дозу никогда не повторяют.
• Печёночная недостаточность: лёгкая (билирубин менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы, АЛТ и/или АСТ в 1,5–2,5 раза выше): 60 мг/м² в неделю. Умеренная (билирубин в 1,5–3 раза выше, независимо от АЛТ и АСТ): 50 мг/м² в неделю. Тяжёлая: не рекомендуется, так как данных недостаточно.
• Почечная недостаточность: фармакокинетических оснований для снижения дозы нет, даже при тяжёлой недостаточности.
• Пожилые пациенты: существенных различий в ответе нет; возраст не изменяет фармакокинетику.
• Дети: безопасность и эффективность не установлены, применение не рекомендуется.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (только для внутривенного введения)

• Путь введения: строго внутривенно, после разведения; в разделе 6.6 SmPC приведены указания по разведению и обращению. Интратекальное введение противопоказано и может привести к смерти. Препарат вводят с участием врача, имеющего обширный опыт цитостатического лечения.
• Немелкоклеточный рак лёгкого, монотерапия: 25–30 мг/м² один раз в неделю. При комбинированной химиотерапии схема определяется протоколом: обычную дозу (25–30 мг/м²) можно применять реже, например в дни 1 и 5 или в дни 1 и 8 каждые три недели.
• Распространённый или метастатический рак молочной железы: 25–30 мг/м² один раз в неделю.
• Ограничения: максимальная переносимая доза на одно введение составляет 35,4 мг/м² площади поверхности тела, а максимальная общая доза на одно введение — 60 мг.
• Печёночная недостаточность: фармакокинетика не изменяется при умеренной или тяжёлой недостаточности (билирубин более чем в 2 раза выше верхней границы нормы и/или трансаминазы более чем в 5 раз выше), но в качестве меры предосторожности при тяжёлой недостаточности рекомендуются сниженная доза 20 мг/м² и тщательный контроль показателей крови.
• Почечная недостаточность: фармакокинетических оснований для снижения дозы нет.
• Пожилые пациенты: существенных различий в ответе нет; возраст не изменяет фармакокинетику.
• Дети: безопасность и эффективность не установлены, применение не рекомендуется.

Показатели крови и инфекция

Гемоглобин, число лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов проверяют в день каждого приёма капсул и перед каждой инфузией, так как угнетение костного мозга — основной риск. Лечение откладывают до восстановления, если число нейтрофилов ниже 1 500/мм³ и/или число тромбоцитов ниже 100 000/мм³. Нейтропения — основная реакция, ограничивающая дозу; она не кумулятивна, достигает минимума через 7–14 дней после дозы и восстанавливается в течение 5–7 дней. В исследованиях, где лечение начинали с 80 мг/м², у некоторых пациентов возникали осложнения из-за чрезмерной нейтропении, поэтому схема приёма капсул начинается с 60 мг/м². Любой признак инфекции требует немедленного обследования.

Тошнота, рвота и запор

Лечение капсулами вызывает больше тошноты и рвоты, чем внутривенная форма, поэтому рекомендуется первичная противорвотная профилактика. При инфузии рекомендуется противорвотное лечение, поскольку тошнота и рвота возникают очень часто. Слабительные могут быть уместны у пациентов с запором в анамнезе или принимающих морфин либо морфиноподобные препараты.

Обращение с капсулами

Жидкость внутри капсулы обладает раздражающим действием. Если пациент по ошибке разжевал или пососал капсулу, полость рта следует прополоскать водой или, предпочтительно, физиологическим раствором. Если капсула сломана или повреждена, её содержимое может повредить кожу, слизистые оболочки или глаза; повреждённые капсулы принимать нельзя, их нужно вернуть в аптеку или врачу для надлежащей утилизации. После любого контакта сразу промойте большим количеством воды или, предпочтительно, физиологическим раствором.

Внутривенное введение, глаза и экстравазация

Инфузионная форма предназначена только для внутривенного введения. Винорелбин не должен попадать в глаза: существует риск сильного раздражения и даже изъязвления роговицы, если он распыляется под давлением; глаза следует немедленно промыть физиологическим раствором и обратиться к офтальмологу. Он обладает умеренной везикантной активностью, поэтому попадания раствора в ткани вокруг вены избегают правильной установкой канюли и тщательным промыванием вены.

Лёгкие, сердце и нервы

При внутривенном введении винорелбина сообщалось о лёгочной токсичности: остром тяжёлом бронхоспазме, интерстициальном пневмоните и остром респираторном дистресс-синдроме (как правило, примерно через неделю после введения, диапазон 3–8 дней). Инфузию необходимо немедленно прекратить при необъяснимой одышке или любых признаках лёгочной токсичности; можно рассмотреть защиту от бронхоспазма, особенно при сочетании с митомицином C, а амбулаторным пациентам следует сообщать о любой одышке. Интерстициальное заболевание лёгких чаще отмечалось у японских пациентов, которым требуется особое наблюдение. Особая осторожность необходима у пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе и, в случае капсул, у пациентов с плохим функциональным статусом. Неврологическое обследование, возможно с ЭМГ, рекомендуется во время лечения или у пациентов с повышенным риском. После паралитической кишечной непроходимости лечение можно продолжить, когда деятельность кишечника восстановится до нормы.

Лучевая терапия и печёночная недостаточность

Винорелбин не назначают одновременно с лучевой терапией, если в поле облучения входит печень. Ожидается, что миелотоксичность возрастает при лучевой терапии на область таза, позвоночника или длинных костей, а также после такой лучевой терапии в предшествующие 3 недели. Дозы при печёночной недостаточности указаны выше. Почечная недостаточность не требует изменения дозы.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных недостаточно; в исследованиях на животных выявлены эмбриотоксичность и тератогенность. Винорелбин не следует применять во время беременности, если ожидаемая польза явно не превосходит потенциальный риск. Если наступила беременность, пациентку необходимо проинформировать о риске для плода и тщательно наблюдать, а также следует рассмотреть генетическое консультирование.
• Контрацепция: поскольку винорелбин генотоксичен, женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 7 месяцев после его окончания, а мужчины — в течение 4 месяцев после его окончания. Мужчинам рекомендуется не зачинать ребёнка во время лечения и в течение 4 месяцев после него, а тем, кто хочет стать отцом, рекомендуется генетическое консультирование.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли винорелбин в грудное молоко, а риск для младенца исключить нельзя, поэтому грудное вскармливание прекращают до начала лечения.

Вспомогательные вещества капсул

Каждая капсула содержит 8,11 мг сорбитола, который суммируется с сорбитолом или фруктозой из других лекарственных средств и из рациона и может изменять всасывание других принимаемых одновременно пероральных препаратов. Она также содержит 7,5 мг алкоголя (этанола), что меньше 1 мл пива или 1 мл вина и не оказывает заметного действия, и менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на управление транспортными средствами

Исследования не проводились, и исходя из фармакологического профиля влияние винорелбина на управление транспортными средствами не ожидается. Некоторые побочные эффекты требуют осторожности.

Обе формы хранят в холодильнике при температуре 2–8 °C, поэтому им требуется соблюдение холодовой цепи от отправки до аптеки или пациента.

• Мягкие капсулы: хранить в холодильнике при 2–8 °C, блистер держать закрытым до применения. Упаковка — блистер из ПВХ/ПВДХ/алюминия в защитной упаковке, содержащей 1 капсулу.
• Концентрат для инфузий: хранить в холодильнике при 2–8 °C, не замораживать. Флакон хранить во внешней картонной упаковке для защиты от света. Хранение разведённого раствора описано в разделе «Срок годности».

• Мягкие капсулы: 3 года.
• Концентрат для инфузий: 36 месяцев в невскрытой упаковке. Содержимое вскрытого флакона необходимо использовать сразу. После разведения рекомендуемыми инфузионными растворами препарат стабилен в течение 24 часов при 2–8 °C и при 25 °C; с микробиологической точки зрения его следует использовать сразу, в противном случае время и условия хранения остаются на ответственности пользователя и не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Только по рецепту (Rx), по назначению врача, имеющего опыт противоопухолевой химиотерапии. Мягкие капсулы принимают дома, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту с доставкой в холодовой цепи при температуре 2–8 °C. Концентрат для инфузий вводят в больнице под наблюдением врача, имеющего опыт цитостатического лечения, поэтому его поставляют в больницу или клинику, которая его вводит, также с доставкой в холодовой цепи при температуре 2–8 °C.