Vinflunin

Vinflunin ist ein Vinca-Alkaloid, das an Tubulin bindet und verhindert, dass Krebszellen die Mitose abschließen. Seine antitumorale Wirkung hängt sowohl von der Konzentration des Arzneimittels als auch von der Dauer der Exposition ab.

Wirkmechanismus

• Tubulinbindung: Vinflunin bindet an oder nahe den Vinca-Bindungsstellen an Tubulin und hemmt dessen Polymerisation zu Mikrotubuli. Dadurch werden das Treadmilling der Mikrotubuli unterdrückt und die Mikrotubuli-Dynamik gestört, was zu einem mitotischen Arrest und zur Apoptose führt.
• Antitumorale Aktivität: In vivo zeigte Vinflunin eine signifikante Aktivität gegen ein breites Spektrum menschlicher Tumor-Xenotransplantate bei Mäusen, mit längerem Überleben und langsamerem Tumorwachstum. In vitro induziert es weniger stark eine Arzneimittelresistenz als andere Vinca-Alkaloide.
• Aktiver Metabolit: 4-O-Deacetylvinflunin (DVFL) ist der einzige aktive Metabolit.
• Exposition und Toxizität: Die Blutexposition (AUC) korreliert signifikant mit dem Schweregrad von Leukopenie, Neutropenie und Fatigue.

Pharmakokinetik

• Resorption und Dosisbereich: Die Pharmakokinetik ist in den bei Krebspatienten untersuchten Dosierungen (30 bis 400 mg/m²) linear.
• Verteilung: mäßige Bindung an Plasmaproteine (67,2 %), vor allem an Lipoproteine hoher Dichte und Serumalbumin, bei den Konzentrationen der Patienten nicht sättigbar; die Bindung an saures Alpha-1-Glykoprotein und an Thrombozyten ist vernachlässigbar. Das Verhältnis von Plasma zu Vollblut beträgt 0,80. Das terminale Verteilungsvolumen ist groß (2.422 l, etwa 35 l/kg), was auf eine ausgedehnte Gewebeverteilung hinweist.
• Metabolismus: Alle Metaboliten werden durch CYP3A4 gebildet, mit Ausnahme von DVFL, das durch mehrere Esterasen gebildet wird und der Hauptmetabolit im Blut ist.
• Elimination: terminale Halbwertszeit von nahezu 40 Stunden; DVFL wird langsam gebildet und langsamer eliminiert (Halbwertszeit etwa 120 Stunden). Die Ausscheidung erfolgt zu zwei Dritteln mit den Fäzes und zu einem Drittel mit dem Urin. Die gesamte Blut-Clearance beträgt 40 l/Std., mit geringer Variabilität zwischen den Patienten (25 %) und bei denselben Patienten (8 %).
• Leberfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Vinflunin und DVFL änderte sich bei 25 Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Leberfunktionsstörung nicht, dennoch werden weiterhin Dosisanpassungen empfohlen (siehe Verabreichung und Dosierung).

• Urothelkarzinom: Monotherapie bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Übergangszellkarzinom des Urothels nach Versagen einer vorangegangenen platinhaltigen Therapie.
• Wirksamkeit und Sicherheit wurden bei Patienten mit einem Performance-Status von 2 oder mehr nicht untersucht.

• Überempfindlichkeit gegen Vinflunin oder andere Vinca-Alkaloide.
• Kürzlich (innerhalb von 2 Wochen) aufgetretene oder aktuelle schwere Infektion.
• Neutrophilenzahl zu Behandlungsbeginn unter 1.500/mm³ bei der ersten Verabreichung bzw. unter 1.000/mm³ bei späteren Verabreichungen.
• Thrombozytenzahl unter 100.000/mm³.
• Stillzeit.

Die häufigsten behandlungsbedingten Reaktionen in Studien mit 450 Patienten mit Urothelkarzinom waren Erkrankungen des Blutes (hauptsächlich Neutropenie und Anämie), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (insbesondere Verstopfung, Anorexie, Übelkeit, Stomatitis oder Mukositis, Erbrechen, Bauchschmerzen und Diarrhö) sowie Asthenie oder Fatigue. Eine Neutropenie jeden Grades trat bei 79,6 % der Patienten auf (Grad 3–4 bei 54,6 %), eine Anämie bei 92,8 % (Grad 3–4 bei 17,3 %), Asthenie oder Fatigue bei 55,3 % (Grad 3–4 bei 15,8 %) und Verstopfung bei 54,9 %.

Sehr häufig (≥1/10): Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie; Hyponatriämie, verminderter Appetit; periphere sensorische Neuropathie; Verstopfung, Bauchschmerzen, Erbrechen, Übelkeit, Stomatitis, Diarrhö; Alopezie; Myalgie; Asthenie oder Fatigue, Reaktionen an der Injektionsstelle, Fieber; Gewichtsabnahme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): neutropenische Infektion, Infektionen (virale, bakterielle, Pilzinfektionen); febrile Neutropenie; Überempfindlichkeit; Dehydratation; Schlaflosigkeit; Synkope, Kopfschmerzen, Schwindel, Neuralgie, Dysgeusie, Neuropathie; Ohrenschmerzen; Tachykardie; Hypertonie, Venenthrombose, Phlebitis, Hypotonie; Dyspnoe, Husten; Ileus, Dysphagie, Erkrankungen des Mundes, Dyspepsie; Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus, Hyperhidrose; Muskelschwäche, Arthralgie, Rückenschmerzen, Kieferschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen; Brustschmerzen, Schüttelfrost, Schmerzen, Ödeme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): neutropenische Sepsis; Tumorschmerz; inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH); motorische periphere Neuropathie; Sehstörung; Vertigo, Tinnitus; Myokardischämie, Myokardinfarkt; akutes Atemnotsyndrom, pharyngolaryngeale Schmerzen; Odynophagie, Magenerkrankungen, Ösophagitis, Zahnfleischerkrankungen; trockene Haut, Erythem; Nierenversagen; Extravasation; erhöhte Transaminasen, Gewichtszunahme.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).

Wichtige schwere Reaktionen: Über alle Anwendungsgebiete hinweg starben 8 Patienten (0,6 % der behandelten Patienten) an einer Infektion als Komplikation der Neutropenie, und eine febrile Neutropenie trat bei 5,2 % auf. Ein Ileus vom Grad 3/4 trat bei 1,9 % der Patienten auf und war unter medikamentöser Behandlung reversibel. Ischämische kardiale Ereignisse, PRES und eine schwere Hyponatriämie werden unter Besondere Hinweise beschrieben.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (zum Beispiel Ritonavir, Ketoconazol, Itraconazol, Grapefruitsaft): Ketoconazol erhöhte die Exposition gegenüber Vinflunin um 30 % und gegenüber seinem Metaboliten DVFL um 50 %. Die Kombination ist zu vermeiden.
• CYP3A4-Induktoren (zum Beispiel Rifampicin, Johanniskraut): Sie können die Konzentrationen von Vinflunin und DVFL senken. Die Kombination ist zu vermeiden.
• QT-verlängernde Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von zwei oder mehr Substanzen, die das QT/QTc-Intervall verlängern, wird nicht empfohlen und sollte vermieden werden.
• Cisplatin, Carboplatin, Capecitabin, Gemcitabin: Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung beobachtet.
• Doxorubicin: keine pharmakokinetische Wechselwirkung, aber die Kombination ging mit einem besonders hohen Risiko für eine Blutbildtoxizität einher.
• Pegyliertes oder liposomales Doxorubicin: Die Vinflunin-Exposition stieg anscheinend um 15–30 %, und die AUC von Doxorubicin sank um das 2- bis 3-Fache. Diese Kombination ist mit Vorsicht anzuwenden.
• Paclitaxel und Docetaxel: Eine Laborstudie ließ eine mögliche Wechselwirkung vermuten (leichte Hemmung des Vinflunin-Metabolismus); klinische Studien wurden nicht durchgeführt.
• Opioide: Sie können das Risiko einer Verstopfung erhöhen.
• Sonstige: Vinflunin induzierte oder hemmte die in vitro getesteten CYP-Enzyme nicht, und es ist ein Substrat von P-Glykoprotein mit geringerer Affinität als andere Vinca-Alkaloide, sodass klinisch signifikante Wechselwirkungen über diesen Weg unwahrscheinlich sind.

Die Behandlung wird unter der Verantwortung einer Ärztin oder eines Arztes mit Qualifikation in der Krebs-Chemotherapie begonnen und ist auf Einrichtungen beschränkt, die auf die Verabreichung zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind. Vor jedem Zyklus werden durch ein vollständiges Blutbild die Neutrophilenzahl, die Thrombozyten und das Hämoglobin kontrolliert. Javlor darf nur intravenös verabreicht werden.

Empfohlene Dosis

• 320 mg/m² als 20-minütige intravenöse Infusion alle 3 Wochen.
• Beginn mit 280 mg/m² bei Patienten mit einem WHO/ECOG-Performance-Status von 1 oder einem Status von 0 mit vorangegangener Beckenbestrahlung. Wenn der erste Zyklus keine Blutbildtoxizität verursacht, die zu einer Verzögerung oder Dosisreduktion führt, wird die Dosis ab dem nächsten Zyklus auf 320 mg/m² alle 3 Wochen erhöht.
• Zur Vorbeugung von Verstopfung werden Abführmittel und diätetische Maßnahmen einschließlich oraler Flüssigkeitszufuhr von Tag 1 bis Tag 5 oder 7 nach jeder Infusion empfohlen.

Verschieben oder Abbrechen der Behandlung

• Neutropenie (Neutrophile unter 1.000/mm³) oder Thrombozytopenie (Thrombozyten unter 100.000/mm³) an Tag 1: bis zur Erholung verschieben (Neutrophile mindestens 1.000/mm³ und Thrombozyten mindestens 100.000/mm³) und die Dosis bei Bedarf anpassen. Abbrechen, wenn die Erholung nicht innerhalb von 2 Wochen eingetreten ist.
• Mäßige, schwere oder lebensbedrohliche Organtoxizität: verschieben, bis sie leicht oder abgeklungen ist bzw. wieder den Ausgangswert erreicht hat, und die Dosis bei Bedarf anpassen. Abbrechen, wenn die Erholung nicht innerhalb von 2 Wochen eingetreten ist.
• Kardiale Ischämie bei einem Patienten mit früherem Myokardinfarkt oder Angina pectoris: abbrechen.

Dosisreduktionen bei Toxizität

Auslöser sind eine Neutropenie Grad 4 (Neutrophile unter 500/mm³), die länger als 7 Tage anhält; eine febrile Neutropenie (Neutrophile unter 1.000/mm³ mit Fieber von 38,5 °C oder mehr); eine Mukositis oder Verstopfung von Grad 2, die 5 Tage oder länger anhält, oder von Grad 3 oder höher unabhängig von der Dauer; und jede andere Toxizität von Grad 3 oder höher, ausgenommen Übelkeit oder Erbrechen von Grad 3.

• Beginn mit 320 mg/m²: erstes Ereignis 280 mg/m²; zweites aufeinanderfolgendes Ereignis 250 mg/m²; drittes aufeinanderfolgendes Ereignis: Behandlung abbrechen.
• Beginn mit 280 mg/m²: erstes Ereignis 250 mg/m²; zweites aufeinanderfolgendes Ereignis: Behandlung abbrechen.
• Beginn mit 250 mg/m² (schwere Niereninsuffizienz oder Alter ab 80 Jahren, siehe unten): erstes Ereignis 225 mg/m²; zweites aufeinanderfolgendes Ereignis: Behandlung abbrechen.

Besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörung: Keine Anpassung ist erforderlich, wenn die Leberwerte nur leicht erhöht sind und innerhalb der in der Fachinformation festgelegten Grenzen liegen. Die Dosis beträgt bei leichter Funktionsstörung (Child-Pugh A) 250 mg/m² alle 3 Wochen und bei mäßiger Funktionsstörung (Child-Pugh B) 200 mg/m² alle 3 Wochen; die Laborkriterien (Prothrombinzeit, Bilirubin, Transaminasen, Gamma-Glutamyltransferase) sind in der Fachinformation angegeben. Vinflunin wurde bei schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht.
• Niereninsuffizienz: Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 60 ml/min wurden mit der empfohlenen Dosis behandelt. Die Dosis beträgt 280 mg/m² alle 3 Wochen bei 40–60 ml/min und 250 mg/m² alle 3 Wochen bei 20 bis unter 40 ml/min.
• Ältere Patienten: keine Anpassung unter 75 Jahren. Von 75 bis unter 80 Jahren beträgt die Dosis 280 mg/m² alle 3 Wochen; ab 80 Jahren beträgt sie 250 mg/m² alle 3 Wochen.
• Kinder und Jugendliche: Es gibt keine relevante Anwendung von Javlor in der pädiatrischen Population.

Art der Anwendung

• Javlor ist ein Konzentrat zur einmaligen Anwendung und muss vor der Anwendung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation). Es wird als 20-minütige Infusion gegeben, nicht als schneller Bolus.
• Es kann ein peripherer Zugang oder ein zentraler Katheter verwendet werden. Eine periphere Infusion kann die Vene reizen; bei kleinen oder sklerosierten Venen, einem Lymphödem oder einer kürzlich erfolgten Punktion derselben Vene kann ein zentraler Katheter zu bevorzugen sein. Vor Beginn ist zu prüfen, ob die Nadel korrekt platziert ist, um eine Extravasation zu vermeiden.
• Nach der verdünnten Lösung ist die Vene mit mindestens dem gleichen Volumen Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucose-Infusionslösung 50 mg/ml (5 %) zu spülen.

Hämatologische Toxizität

Neutropenie, Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie sind häufig. Das Blutbild wird vor jeder Infusion kontrolliert. Der Beginn einer Behandlung mit Vinflunin ist kontraindiziert, wenn die Neutrophilenzahl unter 1.500/mm³ oder die Thrombozytenzahl unter 100.000/mm³ liegt; bei späteren Infusionen gelten als Grenzwerte Neutrophile unter 1.000/mm³ oder Thrombozyten unter 100.000/mm³. Die Dosis wird bei hämatologischer Toxizität reduziert.

Verstopfung und gastrointestinale Toxizität

Verstopfung vom Grad 3 oder höher trat bei 15,3 % der behandelten Patienten auf. Sie ist reversibel und kann durch orale Flüssigkeitszufuhr, Ballaststoffe und Abführmittel (stimulierende Abführmittel oder Stuhlweichmacher) von Tag 1 bis Tag 5 oder 7 jedes Zyklus verhindert werden. Patienten mit hohem Risiko (die Opiate einnehmen, eine Peritonealkarzinose oder abdominale Raumforderungen haben oder sich einer großen Bauchoperation unterzogen haben) sollten von Tag 1 bis Tag 7 einmal täglich morgens vor dem Frühstück ein osmotisches Abführmittel einnehmen. Eine Verstopfung vom Grad 2, die 5 Tage oder länger anhält, oder vom Grad 3 oder höher, jede gastrointestinale Toxizität vom Grad 3 oder höher (außer Erbrechen oder Übelkeit) sowie eine Mukositis gleichen Schweregrads erfordern eine Dosisanpassung.

Herzerkrankungen

Bei einigen Patienten wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet, die das Risiko ventrikulärer Arrhythmien erhöhen kann, obwohl keine auftraten. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einem höheren proarrhythmischen Risiko, wie kongestiver Herzinsuffizienz, einer bekannten QT-Verlängerung in der Vorgeschichte oder Hypokaliämie. Ischämische kardiale Ereignisse können auftreten, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegender Herzerkrankung, und Patienten mit früherem Myokardinfarkt, früherer Ischämie oder Angina pectoris benötigen besondere Aufmerksamkeit und eine sorgfältige Überwachung. Bei Auftreten einer kardialen Ischämie sollte ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

PRES wurde beobachtet. Typische Merkmale sind Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Krampfanfälle und Sehstörungen, mit hohem Blutdruck, Übelkeit und Erbrechen; in bildgebenden Untersuchungen zeigen sich Veränderungen der weißen Substanz im hinteren Gehirn. Der Blutdruck sollte kontrolliert werden, und zur Bestätigung der Diagnose wird eine Bildgebung des Gehirns empfohlen. Die Merkmale klingen nach dem Absetzen in der Regel rasch und ohne bleibende Folgen ab, und bei neurologischen Zeichen sollte ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Hyponatriämie

Es ist eine schwere Hyponatriämie aufgetreten, auch infolge eines SIADH. Das Serumnatrium sollte während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden.

Venenreizung und intrathekales Risiko

Die intrathekale Verabreichung von Javlor kann tödlich sein. Bei Infusion über eine periphere Vene verursachte Vinflunin bei 22 % der Patienten eine Venenreizung vom Grad 1, bei 11,0 % vom Grad 2 und bei 0,8 % vom Grad 3; alle Fälle klangen rasch und ohne Abbruch der Behandlung ab.

Empfängnisverhütung, Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Da Vinflunin genotoxisch ist, müssen Männer und Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter während der Behandlung und bis zu 4 Monate (Männer) bzw. 7 Monate (Frauen) nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor; Tierstudien zeigten Embryotoxizität und Teratogenität. Vinflunin sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich. Tritt eine Schwangerschaft ein, muss die Patientin über das Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt und sorgfältig überwacht werden, und eine genetische Beratung sollte erwogen werden; sie wird auch Patienten empfohlen, die nach der Behandlung Kinder haben möchten.
• Stillzeit: kontraindiziert.
• Fertilität: Vor der Behandlung sollte eine Beratung zur Konservierung von Spermien eingeholt werden, da eine irreversible Unfruchtbarkeit möglich ist.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Es wurden keine Studien durchgeführt, doch wurden Fatigue, Schwindel, Vertigo, Sehstörungen und Synkopen berichtet. Patienten sollte geraten werden, ohne den Rat von medizinischem Fachpersonal kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

Im Kühlschrank bei 2–8 °C in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Javlor ist ein kühlpflichtiges Produkt, daher gilt vom Versand bis zur Apotheke die Kühlkette bei 2–8 °C. Die Lagerung nach der Verdünnung ist unter Haltbarkeit beschrieben. Die farblosen Durchstechflaschen aus Glas (2 ml, 4 ml und 10 ml) werden in Packungen mit 1 und 10 Durchstechflaschen geliefert; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.
• Verdünnte Lösung: vor Licht geschützt in einem Infusionsbeutel aus Polyethylen oder Polyvinylchlorid bis zu 6 Tage im Kühlschrank (2–8 °C) oder bis zu 24 Stunden bei 25 °C; bei Lichteinwirkung in einem Infusionsset aus Polyethylen oder Polyvinylchlorid bis zu 1 Stunde bei 25 °C. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden; andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Anbruch in der Verantwortung des Anwenders, und sie würden normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Nur auf Rezept (Rx), als Arzneimittel, das einer eingeschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt. Die Behandlung wird unter der Verantwortung einer Ärztin oder eines Arztes mit Qualifikation in der Krebs-Chemotherapie begonnen und ist auf Einrichtungen beschränkt, die auf zytotoxische Chemotherapie spezialisiert sind. Vinflunin wird im Krankenhaus infundiert, daher wird es an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C.