Vinflunina

La vinflunina è un alcaloide della vinca che si lega alla tubulina e impedisce alle cellule tumorali di completare la mitosi. Il suo effetto antitumorale dipende sia dalla concentrazione del farmaco sia dalla durata dell’esposizione.

Meccanismo d’azione

• Legame alla tubulina: la vinflunina si lega alla tubulina in corrispondenza o in prossimità dei siti di legame della vinca e ne inibisce la polimerizzazione in microtubuli. Ciò sopprime il treadmilling dei microtubuli e ne altera la dinamica, con conseguente arresto mitotico e apoptosi.
• Attività antitumorale: in vivo la vinflunina ha mostrato un’attività significativa contro un’ampia gamma di xenotrapianti di tumori umani nei topi, con sopravvivenza più lunga e crescita tumorale più lenta. In vitro induce resistenza al farmaco in misura minore rispetto ad altri alcaloidi della vinca.
• Metabolita attivo: la 4-O-deacetilvinflunina (DVFL) è l’unico metabolita attivo.
• Esposizione e tossicità: l’esposizione ematica (AUC) è correlata in modo significativo alla gravità di leucopenia, neutropenia e affaticamento.

Farmacocinetica

• Assorbimento e intervallo di dosi: la farmacocinetica è lineare nell’intervallo di dosi studiato nei pazienti oncologici (da 30 a 400 mg/m²).
• Distribuzione: legame moderato alle proteine plasmatiche (67,2%), principalmente alle lipoproteine ad alta densità e all’albumina sierica, non saturabile alle concentrazioni dei pazienti; il legame alla glicoproteina acida alfa-1 e alle piastrine è trascurabile. Il rapporto plasma/sangue intero è 0,80. Il volume di distribuzione terminale è ampio (2.422 l, circa 35 l/kg), il che indica un’ampia distribuzione nei tessuti.
• Metabolismo: tutti i metaboliti sono formati dal CYP3A4 a eccezione della DVFL, che è formata da più esterasi ed è il principale metabolita nel sangue.
• Eliminazione: emivita terminale prossima a 40 ore; la DVFL si forma lentamente e viene eliminata più lentamente (emivita di circa 120 ore). L’escrezione avviene per due terzi nelle feci e per un terzo nelle urine. La clearance ematica totale è di 40 l/h, con bassa variabilità tra i pazienti (25%) e nello stesso paziente (8%).
• Compromissione epatica: la farmacocinetica di vinflunina e DVFL non è cambiata in 25 pazienti con vari gradi di compromissione epatica, ma si raccomandano comunque aggiustamenti della dose (vedere Somministrazione e posologia).

• Carcinoma uroteliale: monoterapia in adulti con carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale avanzato o metastatico dopo il fallimento di un precedente regime contenente platino.
• L’efficacia e la sicurezza non sono state studiate nei pazienti con performance status pari o superiore a 2.

• Ipersensibilità alla vinflunina o ad altri alcaloidi della vinca.
• Infezione grave recente (entro 2 settimane) o in corso.
• Conta basale dei neutrofili inferiore a 1.500/mm³ per la prima somministrazione, o inferiore a 1.000/mm³ per le somministrazioni successive.
• Conta piastrinica inferiore a 100.000/mm³.
• Allattamento.

Le reazioni correlate al trattamento più frequenti negli studi su 450 pazienti con carcinoma uroteliale sono state i disturbi del sangue (principalmente neutropenia e anemia), i disturbi gastrointestinali (soprattutto stipsi, anoressia, nausea, stomatite o mucosite, vomito, dolore addominale e diarrea) e l’astenia o l’affaticamento. La neutropenia di qualsiasi grado si è verificata nel 79,6% dei pazienti (grado 3–4 nel 54,6%), l’anemia nel 92,8% (grado 3–4 nel 17,3%), l’astenia o l’affaticamento nel 55,3% (grado 3–4 nel 15,8%) e la stipsi nel 54,9%.

Molto comuni (≥1/10): neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia; iponatriemia, appetito ridotto; neuropatia sensoriale periferica; stipsi, dolore addominale, vomito, nausea, stomatite, diarrea; alopecia; mialgia; astenia o affaticamento, reazioni in sede di iniezione, piressia; perdita di peso.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione neutropenica, infezioni (virali, batteriche, fungine); neutropenia febbrile; ipersensibilità; disidratazione; insonnia; sincope, cefalea, capogiro, nevralgia, disgeusia, neuropatia; dolore all’orecchio; tachicardia; ipertensione, trombosi venosa, flebite, ipotensione; dispnea, tosse; ileo, disfagia, disturbi della bocca, dispepsia; eruzione cutanea, orticaria, prurito, iperidrosi; debolezza muscolare, artralgia, dolore dorsale, dolore alla mandibola, dolore alle estremità, dolore osseo, dolore muscoloscheletrico; dolore toracico, brividi, dolore, edema.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sepsi neutropenica; dolore tumorale; secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH); neuropatia periferica motoria; disturbo visivo; vertigine, tinnito; ischemia miocardica, infarto del miocardio; sindrome da distress respiratorio acuto, dolore faringolaringeo; odinofagia, disturbi gastrici, esofagite, disturbi gengivali; cute secca, eritema; insufficienza renale; stravaso; aumento delle transaminasi, aumento di peso.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).

Reazioni gravi importanti: in tutte le indicazioni, 8 pazienti (lo 0,6% dei pazienti trattati) sono deceduti per un’infezione come complicanza della neutropenia, e la neutropenia febbrile si è verificata nel 5,2%. L’ileo di grado 3/4 si è verificato nell’1,9% dei pazienti ed è stato reversibile con trattamento medico. Gli eventi cardiaci ischemici, la PRES e l’iponatriemia grave sono descritti in Avvertenze speciali.

• Potenti inibitori del CYP3A4 (per esempio ritonavir, ketoconazolo, itraconazolo, succo di pompelmo): il ketoconazolo ha aumentato l’esposizione alla vinflunina del 30% e al suo metabolita DVFL del 50%. Evitare l’associazione.
• Induttori del CYP3A4 (per esempio rifampicina, erba di San Giovanni): possono ridurre le concentrazioni di vinflunina e DVFL. Evitare l’associazione.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT: l’uso concomitante di due o più sostanze che prolungano l’intervallo QT/QTc non è raccomandato e deve essere evitato.
• Cisplatino, carboplatino, capecitabina, gemcitabina: non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica.
• Doxorubicina: nessuna interazione farmacocinetica, ma l’associazione ha comportato un rischio particolarmente elevato di tossicità ematica.
• Doxorubicina pegilata o liposomiale: l’esposizione alla vinflunina è aumentata apparentemente del 15–30% e l’AUC della doxorubicina è diminuita da 2 a 3 volte. Usare questa associazione con cautela.
• Paclitaxel e docetaxel: uno studio di laboratorio ha suggerito una possibile interazione (lieve inibizione del metabolismo della vinflunina); non sono stati condotti studi clinici.
• Oppioidi: possono aggiungersi al rischio di stipsi.
• Altro: la vinflunina non ha indotto né inibito gli enzimi CYP testati in vitro ed è un substrato della glicoproteina P con un’affinità inferiore rispetto ad altri alcaloidi della vinca, pertanto sono improbabili interazioni clinicamente significative attraverso questa via.

Il trattamento viene iniziato sotto la responsabilità di un medico qualificato nella chemioterapia antitumorale ed è limitato a unità specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica. Prima di ogni ciclo, un emocromo completo verifica la conta dei neutrofili, le piastrine e l’emoglobina. Javlor deve essere somministrato solo per via endovenosa.

Dose raccomandata

• 320 mg/m² come infusione endovenosa di 20 minuti ogni 3 settimane.
• Iniziare con 280 mg/m² nei pazienti con performance status OMS/ECOG pari a 1, o pari a 0 con precedente irradiazione pelvica. Se il primo ciclo non causa tossicità ematica tale da comportare un ritardo o una riduzione della dose, la dose viene aumentata a 320 mg/m² ogni 3 settimane dal ciclo successivo.
• Per prevenire la stipsi, si raccomandano lassativi e misure dietetiche inclusa l’idratazione orale dal giorno 1 al giorno 5 o 7 dopo ogni infusione.

Ritardo o interruzione del trattamento

• Neutropenia (neutrofili inferiori a 1.000/mm³) o trombocitopenia (piastrine inferiori a 100.000/mm³) il giorno 1: ritardare fino alla ripresa (neutrofili di almeno 1.000/mm³ e piastrine di almeno 100.000/mm³) e adeguare la dose se necessario. Interrompere se la ripresa non è avvenuta entro 2 settimane.
• Tossicità d’organo moderata, grave o pericolosa per la vita: ritardare fino a quando è lieve o scomparsa, o tornata al valore basale, e adeguare la dose se necessario. Interrompere se la ripresa non è avvenuta entro 2 settimane.
• Ischemia cardiaca in un paziente con precedente infarto del miocardio o angina pectoris: interrompere.

Riduzioni della dose per tossicità

Gli eventi che la determinano sono la neutropenia di grado 4 (neutrofili inferiori a 500/mm³) della durata superiore a 7 giorni; la neutropenia febbrile (neutrofili inferiori a 1.000/mm³ con febbre di 38,5 °C o superiore); la mucosite o la stipsi di grado 2 della durata di 5 giorni o più, o di grado 3 o superiore per qualsiasi durata; e qualsiasi altra tossicità di grado 3 o superiore, ad eccezione della nausea o del vomito di grado 3.

• Con dose iniziale di 320 mg/m²: primo evento 280 mg/m²; secondo evento consecutivo 250 mg/m²; terzo evento consecutivo, interrompere il trattamento.
• Con dose iniziale di 280 mg/m²: primo evento 250 mg/m²; secondo evento consecutivo, interrompere il trattamento.
• Con dose iniziale di 250 mg/m² (compromissione renale grave, o età di 80 anni e oltre, vedere sotto): primo evento 225 mg/m²; secondo evento consecutivo, interrompere il trattamento.

Popolazioni speciali

• Compromissione epatica: non è necessario alcun aggiustamento quando i test epatici sono solo lievemente aumentati entro i limiti indicati nell’RCP. La dose è di 250 mg/m² ogni 3 settimane nella compromissione lieve (Child-Pugh A) e di 200 mg/m² ogni 3 settimane nella compromissione moderata (Child-Pugh B), con i criteri di laboratorio (tempo di protrombina, bilirubina, transaminasi, gamma-glutamiltransferasi) indicati nell’RCP. La vinflunina non è stata valutata nella compromissione grave (Child-Pugh C).
• Compromissione renale: i pazienti con clearance della creatinina superiore a 60 ml/min sono stati trattati con la dose raccomandata. La dose è di 280 mg/m² ogni 3 settimane a 40–60 ml/min e di 250 mg/m² ogni 3 settimane a 20 fino a meno di 40 ml/min.
• Anziani: nessun aggiustamento al di sotto dei 75 anni. Da 75 a meno di 80 anni la dose è di 280 mg/m² ogni 3 settimane; dagli 80 anni è di 250 mg/m² ogni 3 settimane.
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante di Javlor nella popolazione pediatrica.

Modo di somministrazione

• Javlor è un concentrato monouso e deve essere diluito prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6 dell’RCP). Viene somministrato come infusione di 20 minuti, non come bolo rapido.
• Si può usare una linea periferica o un catetere centrale. L’infusione periferica può irritare la vena; un catetere centrale può essere preferibile in caso di vene piccole o sclerotiche, linfedema o recente puntura della stessa vena. Verificare che l’ago sia posizionato correttamente prima di iniziare, per evitare lo stravaso.
• Dopo la soluzione diluita, lavare la vena con almeno un uguale volume di soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di glucosio 50 mg/ml (5%).

Tossicità ematologica

Neutropenia, leucopenia, anemia e trombocitopenia sono frequenti. L’emocromo viene controllato prima di ogni infusione. L’inizio della vinflunina è controindicato se la conta dei neutrofili è inferiore a 1.500/mm³ o le piastrine sono inferiori a 100.000/mm³; per le infusioni successive i limiti sono neutrofili inferiori a 1.000/mm³ o piastrine inferiori a 100.000/mm³. La dose viene ridotta in caso di tossicità ematologica.

Stipsi e tossicità gastrointestinale

La stipsi di grado 3 o superiore si è verificata nel 15,3% dei pazienti trattati. È reversibile e può essere prevenuta con idratazione orale, fibre e lassativi (lassativi stimolanti o ammorbidenti delle feci) dal giorno 1 al giorno 5 o 7 di ogni ciclo. I pazienti ad alto rischio (che assumono oppiacei, con carcinosi peritoneale o masse addominali, o dopo un intervento di chirurgia addominale maggiore) devono assumere un lassativo osmotico una volta al giorno, al mattino prima di colazione, dal giorno 1 al giorno 7. La stipsi di grado 2 della durata di 5 giorni o più, o di grado 3 o superiore, qualsiasi tossicità gastrointestinale di grado 3 o superiore (eccetto vomito o nausea) e la mucosite della stessa gravità richiedono un aggiustamento della dose.

Disturbi cardiaci

Il prolungamento dell’intervallo QT è stato osservato in alcuni pazienti, il che può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, sebbene non se ne sia verificata alcuna. Usare cautela nei pazienti con un maggiore rischio proaritmico, come scompenso cardiaco congestizio, anamnesi nota di prolungamento del QT o ipokaliemia. Possono verificarsi eventi cardiaci ischemici, specialmente nei pazienti con cardiopatia sottostante, e i pazienti con precedente infarto del miocardio, ischemia o angina richiedono particolare attenzione e un monitoraggio vigile. Se si sviluppa ischemia cardiaca, si deve considerare l’interruzione del trattamento.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

È stata osservata la PRES. Le caratteristiche tipiche sono cefalea, confusione, convulsioni e disturbi visivi, con pressione arteriosa elevata, nausea e vomito; le scansioni mostrano anomalie della sostanza bianca nella parte posteriore del cervello. La pressione arteriosa deve essere controllata e si raccomanda l’imaging cerebrale per confermare la diagnosi. Le caratteristiche di solito si risolvono rapidamente e senza effetti duraturi dopo la sospensione, e si deve considerare l’interruzione quando compaiono segni neurologici.

Iponatriemia

Si è verificata iponatriemia grave, compresi casi dovuti a SIADH. Il sodio sierico deve essere controllato regolarmente durante il trattamento.

Irritazione venosa e rischio intratecale

La somministrazione intratecale di Javlor può essere fatale. Quando infusa attraverso una vena periferica, la vinflunina ha causato irritazione venosa di grado 1 nel 22% dei pazienti, di grado 2 nell’11,0% e di grado 3 nello 0,8%; tutti i casi si sono risolti rapidamente senza interrompere il trattamento.

Contraccezione, gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: poiché la vinflunina è genotossica, uomini e donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 4 mesi (uomini) e 7 mesi (donne) dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non ci sono dati in donne in gravidanza; gli studi sugli animali hanno mostrato embriotossicità e teratogenicità. La vinflunina non deve essere usata in gravidanza se non strettamente necessario. Se si verifica una gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio per il nascituro e monitorata attentamente, e si deve considerare la consulenza genetica; essa è consigliata anche ai pazienti che desiderano avere figli dopo il trattamento.
• Allattamento: controindicato.
• Fertilità: prima del trattamento si deve richiedere una consulenza sulla conservazione dello sperma, perché è possibile un’infertilità irreversibile.

Effetti sulla guida

Non sono stati condotti studi, ma sono stati segnalati affaticamento, capogiro, vertigine, disturbi visivi e sincope. Si deve consigliare ai pazienti di non guidare né usare macchinari senza il parere di un operatore sanitario.

Conservare in frigorifero a 2–8 °C, nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Javlor è un prodotto refrigerato, quindi la gestione in catena del freddo a 2–8 °C si applica dalla spedizione fino alla farmacia. La conservazione dopo la diluizione è trattata in Durata di conservazione. I flaconcini di vetro incolore (2 ml, 4 ml e 10 ml) sono disponibili in confezioni da 1 e 10 flaconcini; è possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

• Flaconcino non aperto: 3 anni.
• Soluzione diluita: protetta dalla luce in una sacca per infusione in polietilene o polivinilcloruro, fino a 6 giorni in frigorifero (2–8 °C) o fino a 24 ore a 25 °C; esposta alla luce in un set per infusione in polietilene o polivinilcloruro, fino a 1 ora a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la diluizione; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Solo su prescrizione medica (Rx), come medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa. Il trattamento viene iniziato sotto la responsabilità di un medico qualificato nella chemioterapia antitumorale ed è limitato a unità specializzate nella chemioterapia citotossica. La vinflunina viene infusa in ospedale, quindi viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C.