Vinflunine

Vinflunine is een vincaalkaloïde dat aan tubuline bindt en voorkomt dat kankercellen de mitose voltooien. Het antitumoreffect hangt zowel af van de concentratie van het geneesmiddel als van de duur van de blootstelling.

Werkingsmechanisme

• Binding aan tubuline: vinflunine bindt aan tubuline op of nabij de vincabindingsplaatsen en remt de polymerisatie ervan tot microtubuli. Hierdoor wordt de treadmilling van de microtubuli onderdrukt en wordt de dynamiek van de microtubuli verstoord, wat leidt tot mitotische stilstand en apoptose.
• Antitumoractiviteit: in vivo vertoonde vinflunine significante activiteit tegen een breed scala aan xenografts van menselijke tumoren bij muizen, met een langere overleving en een tragere tumorgroei. In vitro induceert het minder sterk geneesmiddelresistentie dan andere vincaalkaloïden.
• Actieve metaboliet: 4-O-deacetylvinflunine (DVFL) is de enige actieve metaboliet.
• Blootstelling en toxiciteit: de bloedblootstelling (AUC) is significant gecorreleerd met de ernst van leukopenie, neutropenie en vermoeidheid.

Farmacokinetiek

• Absorptie en dosisbereik: de farmacokinetiek is lineair over de bij kankerpatiënten onderzochte doses (30 tot 400 mg/m²).
• Distributie: matige binding aan plasma-eiwitten (67,2%), vooral aan lipoproteïnen met hoge dichtheid en serumalbumine, niet verzadigbaar bij de concentraties bij patiënten; binding aan alfa-1-zuur glycoproteïne en aan bloedplaatjes is verwaarloosbaar. De verhouding plasma tot volbloed is 0,80. Het terminale distributievolume is groot (2.422 l, ongeveer 35 l/kg), wat wijst op een uitgebreide weefseldistributie.
• Metabolisme: alle metabolieten worden gevormd door CYP3A4, behalve DVFL, dat door meerdere esterasen wordt gevormd en de belangrijkste metaboliet in het bloed is.
• Eliminatie: terminale halfwaardetijd van bijna 40 uur; DVFL wordt langzaam gevormd en trager geëlimineerd (halfwaardetijd ongeveer 120 uur). De uitscheiding gebeurt voor twee derde in de feces en voor een derde in de urine. De totale bloedklaring is 40 l/u, met een lage variabiliteit tussen patiënten (25%) en binnen patiënten (8%).
• Leverfunctiestoornis: de farmacokinetiek van vinflunine en DVFL veranderde niet bij 25 patiënten met uiteenlopende gradaties van leverfunctiestoornis, maar dosisaanpassingen worden toch aanbevolen (zie Toediening en dosering).

• Urotheelcarcinoom: monotherapie bij volwassenen met gevorderd of gemetastaseerd overgangscelcarcinoom van het urotheel na falen van een voorafgaand platinabevattend regime.
• Werkzaamheid en veiligheid zijn niet onderzocht bij patiënten met een performancestatus van 2 of hoger.

• Overgevoeligheid voor vinflunine of voor andere vincaalkaloïden.
• Recente (binnen 2 weken) of huidige ernstige infectie.
• Neutrofielenaantal bij aanvang lager dan 1.500/mm³ voor de eerste toediening, of lager dan 1.000/mm³ voor latere toedieningen.
• Aantal bloedplaatjes lager dan 100.000/mm³.
• Borstvoeding.

De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde reacties in onderzoeken met 450 patiënten met urotheelcarcinoom waren bloedaandoeningen (voornamelijk neutropenie en anemie), maag-darmstelselaandoeningen (vooral constipatie, anorexie, misselijkheid, stomatitis of mucositis, braken, buikpijn en diarree) en asthenie of vermoeidheid. Neutropenie van elke graad trad op bij 79,6% van de patiënten (graad 3–4 bij 54,6%), anemie bij 92,8% (graad 3–4 bij 17,3%), asthenie of vermoeidheid bij 55,3% (graad 3–4 bij 15,8%) en constipatie bij 54,9%.

Zeer vaak (≥1/10): neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie; hyponatriëmie, verminderde eetlust; perifere sensorische neuropathie; constipatie, buikpijn, braken, misselijkheid, stomatitis, diarree; alopecia; myalgie; asthenie of vermoeidheid, reacties op de injectieplaats, pyrexie; gewichtsverlies.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): neutropene infectie, infecties (virale, bacteriële, schimmelinfecties); febriele neutropenie; overgevoeligheid; dehydratie; slapeloosheid; syncope, hoofdpijn, duizeligheid, neuralgie, dysgeusie, neuropathie; oorpijn; tachycardie; hypertensie, veneuze trombose, flebitis, hypotensie; dyspneu, hoesten; ileus, dysfagie, aandoeningen van de mond, dyspepsie; huiduitslag, urticaria, pruritus, hyperhidrose; spierzwakte, artralgie, rugpijn, kaakpijn, pijn in de ledematen, botpijn, musculoskeletale pijn; pijn op de borst, koude rillingen, pijn, oedeem.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): neutropene sepsis; tumorpijn; inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH); motorische perifere neuropathie; visusstoornis; vertigo, tinnitus; myocardischemie, myocardinfarct; acuut respiratoir distress syndroom, faryngolaryngeale pijn; odynofagie, maagaandoeningen, oesofagitis, tandvleesaandoeningen; droge huid, erytheem; nierfalen; extravasatie; verhoogde transaminasen, gewichtstoename.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES).

Belangrijke ernstige reacties: over alle indicaties heen overleden 8 patiënten (0,6% van de behandelde patiënten) aan een infectie als complicatie van neutropenie, en febriele neutropenie trad op bij 5,2%. Ileus van graad 3/4 trad op bij 1,9% van de patiënten en was reversibel met medische behandeling. Ischemische hartaandoeningen, PRES en ernstige hyponatriëmie worden beschreven onder Bijzondere voorzorgsmaatregelen.

• Krachtige CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld ritonavir, ketoconazol, itraconazol, grapefruitsap): ketoconazol verhoogde de blootstelling aan vinflunine met 30% en aan de metaboliet DVFL met 50%. Vermijd de combinatie.
• CYP3A4-inductoren (bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid): zij kunnen de concentraties van vinflunine en DVFL verlagen. Vermijd de combinatie.
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: het gelijktijdig gebruik van twee of meer stoffen die het QT/QTc-interval verlengen wordt niet aanbevolen en moet worden vermeden.
• Cisplatine, carboplatine, capecitabine, gemcitabine: er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen.
• Doxorubicine: geen farmacokinetische interactie, maar de combinatie ging gepaard met een bijzonder hoog risico op bloedtoxiciteit.
• Gepegyleerd of liposomaal doxorubicine: de blootstelling aan vinflunine steeg ogenschijnlijk met 15–30% en de AUC van doxorubicine daalde met een factor 2 tot 3. Gebruik deze combinatie met voorzichtigheid.
• Paclitaxel en docetaxel: een laboratoriumonderzoek wees op een mogelijke interactie (lichte remming van het metabolisme van vinflunine); er zijn geen klinische studies uitgevoerd.
• Opioïden: zij kunnen bijdragen aan het risico op constipatie.
• Overig: vinflunine induceerde of remde de in vitro geteste CYP-enzymen niet en is een substraat van P-glycoproteïne met een lagere affiniteit dan andere vincaalkaloïden, zodat klinisch significante interacties via die route onwaarschijnlijk zijn.

De behandeling wordt gestart onder de verantwoordelijkheid van een arts die gekwalificeerd is in kankerchemotherapie en is beperkt tot afdelingen die gespecialiseerd zijn in het toedienen van cytotoxische chemotherapie. Vóór elke cyclus controleert een volledig bloedbeeld het aantal neutrofielen, de bloedplaatjes en het hemoglobine. Javlor mag uitsluitend intraveneus worden toegediend.

Aanbevolen dosis

• 320 mg/m² als een intraveneus infuus van 20 minuten om de 3 weken.
• Begin met 280 mg/m² bij patiënten met WHO/ECOG-performancestatus 1, of status 0 met eerdere bekkenbestraling. Als de eerste cyclus geen bloedtoxiciteit veroorzaakt die leidt tot uitstel of dosisverlaging, wordt de dosis vanaf de volgende cyclus verhoogd tot 320 mg/m² om de 3 weken.
• Om constipatie te voorkomen worden laxeermiddelen en dieetmaatregelen, waaronder orale hydratatie, aanbevolen van dag 1 tot dag 5 of 7 na elk infuus.

Uitstellen of stoppen van de behandeling

• Neutropenie (neutrofielen lager dan 1.000/mm³) of trombocytopenie (bloedplaatjes lager dan 100.000/mm³) op dag 1: uitstellen tot herstel (neutrofielen ten minste 1.000/mm³ en bloedplaatjes ten minste 100.000/mm³) en de dosis zo nodig aanpassen. Stoppen als er binnen 2 weken geen herstel is opgetreden.
• Matige, ernstige of levensbedreigende orgaantoxiciteit: uitstellen tot deze licht is of verdwenen, of terug op het uitgangsniveau, en de dosis zo nodig aanpassen. Stoppen als er binnen 2 weken geen herstel is opgetreden.
• Cardiale ischemie bij een patiënt met een eerder myocardinfarct of angina pectoris: stoppen.

Dosisverlagingen bij toxiciteit

De aanleidingen zijn neutropenie van graad 4 (neutrofielen lager dan 500/mm³) die langer dan 7 dagen duurt; febriele neutropenie (neutrofielen lager dan 1.000/mm³ met koorts van 38,5 °C of hoger); mucositis of constipatie van graad 2 die 5 dagen of langer duurt, of van graad 3 of hoger gedurende elke periode; en elke andere toxiciteit van graad 3 of hoger, behalve misselijkheid of braken van graad 3.

• Beginnen met 320 mg/m²: eerste voorval 280 mg/m²; tweede opeenvolgende voorval 250 mg/m²; derde opeenvolgende voorval, de behandeling stoppen.
• Beginnen met 280 mg/m²: eerste voorval 250 mg/m²; tweede opeenvolgende voorval, de behandeling stoppen.
• Beginnen met 250 mg/m² (ernstige nierfunctiestoornis, of leeftijd van 80 jaar en ouder, zie hieronder): eerste voorval 225 mg/m²; tweede opeenvolgende voorval, de behandeling stoppen.

Speciale patiëntengroepen

• Leverfunctiestoornis: er is geen aanpassing nodig wanneer de leverwaarden slechts licht verhoogd zijn binnen de in de SmPC vastgestelde grenzen. De dosis is 250 mg/m² om de 3 weken bij lichte stoornis (Child-Pugh A) en 200 mg/m² om de 3 weken bij matige stoornis (Child-Pugh B), met laboratoriumcriteria (protrombinetijd, bilirubine, transaminasen, gamma-glutamyltransferase) vermeld in de SmPC. Vinflunine is niet onderzocht bij ernstige stoornis (Child-Pugh C).
• Nierfunctiestoornis: patiënten met een creatinineklaring boven 60 ml/min werden behandeld met de aanbevolen dosis. De dosis is 280 mg/m² om de 3 weken bij 40–60 ml/min en 250 mg/m² om de 3 weken bij 20 tot minder dan 40 ml/min.
• Ouderen: geen aanpassing onder de 75 jaar. Van 75 tot jonger dan 80 jaar is de dosis 280 mg/m² om de 3 weken; vanaf 80 jaar is deze 250 mg/m² om de 3 weken.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevante toepassing van Javlor in de pediatrische populatie.

Wijze van toediening

• Javlor is een concentraat voor eenmalig gebruik en moet vóór gebruik worden verdund (zie rubriek 6.6 van de SmPC). Het wordt gegeven als een infuus van 20 minuten, niet als een snelle bolus.
• Er kan een perifere lijn of een centrale katheter worden gebruikt. Perifeer infuus kan de ader irriteren; een centrale katheter verdient mogelijk de voorkeur bij kleine of gesclerosserde aders, lymfoedeem of een recente punctie van dezelfde ader. Controleer vóór het begin of de naald goed is geplaatst, om extravasatie te voorkomen.
• Spoel na de verdunde oplossing de ader met ten minste een gelijk volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) of glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie.

Hematologische toxiciteit

Neutropenie, leukopenie, anemie en trombocytopenie komen vaak voor. De bloedbeelden worden vóór elk infuus gecontroleerd. Het starten met vinflunine is gecontra-indiceerd als het aantal neutrofielen lager is dan 1.500/mm³ of de bloedplaatjes lager zijn dan 100.000/mm³; voor latere infusen zijn de grenzen neutrofielen lager dan 1.000/mm³ of bloedplaatjes lager dan 100.000/mm³. De dosis wordt verlaagd bij hematologische toxiciteit.

Constipatie en gastro-intestinale toxiciteit

Constipatie van graad 3 of hoger trad op bij 15,3% van de behandelde patiënten. Het is reversibel en kan worden voorkomen met orale hydratatie, vezels en laxeermiddelen (stimulerende laxeermiddelen of ontlastingverzachters) van dag 1 tot dag 5 of 7 van elke cyclus. Patiënten met een hoog risico (die opiaten gebruiken, peritoneale carcinomatose of abdominale massa’s hebben, of na een grote abdominale operatie) moeten van dag 1 tot dag 7 eenmaal daags ’s ochtends vóór het ontbijt een osmotisch laxeermiddel innemen. Constipatie van graad 2 die 5 dagen of langer duurt, of van graad 3 of hoger, elke gastro-intestinale toxiciteit van graad 3 of hoger (behalve braken of misselijkheid) en mucositis van dezelfde ernst vereisen een dosisaanpassing.

Hartaandoeningen

Bij enkele patiënten werd verlenging van het QT-interval waargenomen, wat het risico op ventriculaire aritmieën kan verhogen, hoewel er geen optraden. Wees voorzichtig bij patiënten met een hoger proaritmisch risico, zoals congestief hartfalen, een bekende voorgeschiedenis van QT-verlenging of hypokaliëmie. Ischemische hartaandoeningen kunnen optreden, vooral bij patiënten met een onderliggende hartziekte, en patiënten met een eerder myocardinfarct, ischemie of angina hebben speciale aandacht en nauwlettende controle nodig. Het stoppen van de behandeling moet worden overwogen als cardiale ischemie optreedt.

Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)

PRES is waargenomen. Typische kenmerken zijn hoofdpijn, verwardheid, epileptische aanvallen en visuele stoornissen, met hoge bloeddruk, misselijkheid en braken; op scans zijn afwijkingen van de witte stof in de achterste hersenen te zien. De bloeddruk moet worden gecontroleerd en beeldvorming van de hersenen wordt aanbevolen om de diagnose te bevestigen. De kenmerken verdwijnen meestal snel en zonder blijvende gevolgen na het stoppen, en stopzetting moet worden overwogen wanneer neurologische verschijnselen optreden.

Hyponatriëmie

Er is ernstige hyponatriëmie opgetreden, waaronder gevallen als gevolg van SIADH. Het serumnatrium moet tijdens de behandeling regelmatig worden gecontroleerd.

Veneuze irritatie en intrathecaal risico

Intrathecale toediening van Javlor kan fataal zijn. Bij infusie via een perifere ader veroorzaakte vinflunine veneuze irritatie van graad 1 bij 22% van de patiënten, van graad 2 bij 11,0% en van graad 3 bij 0,8%; alle gevallen verdwenen snel zonder de behandeling te stoppen.

Anticonceptie, zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: omdat vinflunine genotoxisch is, moeten mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd tijdens de behandeling en tot 4 maanden (mannen) en 7 maanden (vrouwen) na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen; dierstudies toonden embryotoxiciteit en teratogeniciteit aan. Vinflunine mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. Als er een zwangerschap optreedt, moet de patiënte worden geïnformeerd over het risico voor het ongeboren kind en zorgvuldig worden gecontroleerd, en moet genetische counseling worden overwogen; dit wordt ook geadviseerd voor patiënten die na de behandeling kinderen willen krijgen.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd.
• Vruchtbaarheid: vóór de behandeling moet advies over het bewaren van sperma worden ingewonnen, omdat onomkeerbare onvruchtbaarheid mogelijk is.

Invloed op het rijvermogen

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd, maar vermoeidheid, duizeligheid, vertigo, visusstoornis en syncope zijn gemeld. Patiënten moet worden geadviseerd niet te rijden of machines te bedienen zonder het advies van een zorgverlener.

Bewaren in een koelkast bij 2–8 °C, in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Javlor is een gekoeld product, dus koudeketenbeheer bij 2–8 °C is van toepassing vanaf verzending tot de apotheek. Bewaring na verdunning wordt behandeld onder Houdbaarheid. De kleurloze glazen injectieflacons (2 ml, 4 ml en 10 ml) worden geleverd in verpakkingen van 1 en 10 injectieflacons; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

• Ongeopende injectieflacon: 3 jaar.
• Verdunde oplossing: beschermd tegen licht in een infuuszak van polyetheen of polyvinylchloride, tot 6 dagen in een koelkast (2–8 °C) of tot 24 uur bij 25 °C; blootgesteld aan licht in een infuusset van polyetheen of polyvinylchloride, tot 1 uur bij 25 °C. Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk na verdunning worden gebruikt; anders is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden en -omstandigheden tijdens het gebruik, die normaal niet langer zouden zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

Uitsluitend op recept (Rx), als geneesmiddel waarvoor een beperkt medisch voorschrift geldt. De behandeling wordt gestart onder de verantwoordelijkheid van een arts die gekwalificeerd is in kankerchemotherapie en is beperkt tot afdelingen die gespecialiseerd zijn in cytotoxische chemotherapie. Vinflunine wordt in het ziekenhuis via infuus toegediend, daarom wordt het geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met levering in de koudeketen bij 2–8 °C.