Вінфлунін

Вінфлунін — алкалоїд барвінку, який зв’язується з тубуліном і не дає пухлинним клітинам завершити мітоз. Його протипухлинна дія залежить як від концентрації препарату, так і від тривалості впливу.

Механізм дії

• Зв’язування з тубуліном: вінфлунін зв’язується з тубуліном у сайтах зв’язування алкалоїдів барвінку або поблизу них та інгібує його полімеризацію в мікротрубочки. Це пригнічує тредміллінг мікротрубочок і порушує їхню динаміку, що призводить до зупинки мітозу та апоптозу.
• Протипухлинна активність: in vivo вінфлунін виявляв значну активність щодо широкого спектра ксенотрансплантатів пухлин людини у мишей, із довшою виживаністю та повільнішим ростом пухлини. In vitro він спричиняє лікарську резистентність слабше, ніж інші алкалоїди барвінку.
• Активний метаболіт: 4-O-деацетилвінфлунін (DVFL) — єдиний активний метаболіт.
• Експозиція та токсичність: експозиція в крові (AUC) значущо корелює з тяжкістю лейкопенії, нейтропенії та втомлюваності.

Фармакокінетика

• Абсорбція та діапазон доз: фармакокінетика лінійна в діапазоні доз, вивчених в онкологічних пацієнтів (від 30 до 400 мг/м²).
• Розподіл: помірне зв’язування з білками плазми (67,2 %), переважно з ліпопротеїнами високої щільності та сироватковим альбуміном, ненасичуване за концентрацій, що досягаються в пацієнтів; зв’язування з альфа-1-кислим глікопротеїном і тромбоцитами незначне. Відношення концентрації в плазмі до концентрації в цільній крові становить 0,80. Термінальний об’єм розподілу великий (2 422 л, близько 35 л/кг), що свідчить про значний розподіл у тканинах.
• Метаболізм: усі метаболіти утворюються за участю CYP3A4, крім DVFL, який утворюється під дією багатьох естераз і є основним метаболітом у крові.
• Виведення: термінальний період напіввиведення близько 40 годин; DVFL утворюється повільно та виводиться повільніше (період напіввиведення близько 120 годин). Дві третини виводяться з калом, одна третина — із сечею. Загальний кліренс із крові становить 40 л/год за низької варіабельності між пацієнтами (25 %) і в межах одного пацієнта (8 %).
• Печінкова недостатність: фармакокінетика вінфлуніну та DVFL не змінилася в 25 пацієнтів із різним ступенем печінкової недостатності, проте корекція дози все одно рекомендується (див. Застосування та дозування).

• Уротеліальний рак: монотерапія у дорослих із поширеним або метастатичним перехідноклітинним раком уротелію після неефективності попередньої платиновмісної схеми лікування.
• Ефективність і безпеку не вивчали в пацієнтів із функціональним статусом 2 і вище.

• Гіперчутливість до вінфлуніну або до інших алкалоїдів барвінку.
• Нещодавня (протягом 2 тижнів) або поточна тяжка інфекція.
• Вихідна кількість нейтрофілів нижче 1 500/мм³ при першому введенні або нижче 1 000/мм³ при подальших введеннях.
• Кількість тромбоцитів нижче 100 000/мм³.
• Грудне вигодовування.

Найчастішими реакціями, пов’язаними з лікуванням, у дослідженнях за участю 450 пацієнтів з уротеліальним раком були порушення з боку крові (переважно нейтропенія та анемія), шлунково-кишкові порушення (особливо запор, анорексія, нудота, стоматит або мукозит, блювання, біль у животі та діарея), а також астенія або втомлюваність. Нейтропенія будь-якого ступеня виникла в 79,6 % пацієнтів (ступінь 3–4 — у 54,6 %), анемія — у 92,8 % (ступінь 3–4 — у 17,3 %), астенія або втомлюваність — у 55,3 % (ступінь 3–4 — у 15,8 %), запор — у 54,9 %.

Дуже часті (≥1/10): нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія; гіпонатріємія, зниження апетиту; периферична сенсорна нейропатія; запор, біль у животі, блювання, нудота, стоматит, діарея; алопеція; міалгія; астенія або втомлюваність, реакції в місці ін’єкції, гарячка; зменшення маси тіла.

Часті (≥1/100 до <1/10): нейтропенічна інфекція, інфекції (вірусні, бактеріальні, грибкові); фебрильна нейтропенія; гіперчутливість; зневоднення; безсоння; непритомність, головний біль, запаморочення, невралгія, дисгевзія, нейропатія; біль у вусі; тахікардія; артеріальна гіпертензія, венозний тромбоз, флебіт, артеріальна гіпотензія; задишка, кашель; кишкова непрохідність, дисфагія, порушення з боку ротової порожнини, диспепсія; висипання, кропив’янка, свербіж, гіпергідроз; м’язова слабкість, артралгія, біль у спині, біль у щелепі, біль у кінцівках, біль у кістках, скелетно-м’язовий біль; біль у грудях, озноб, біль, набряк.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): нейтропенічний сепсис; біль у пухлині; неадекватна секреція антидіуретичного гормону (SIADH); рухова периферична нейропатія; порушення зору; вертиго, шум у вухах; ішемія міокарда, інфаркт міокарда; гострий респіраторний дистрес-синдром, біль у глотці та гортані; одинофагія, порушення з боку шлунка, езофагіт, порушення з боку ясен; сухість шкіри, еритема; ниркова недостатність; екстравазація; підвищення рівня трансаміназ, збільшення маси тіла.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES).

Важливі серйозні реакції: за всіма показаннями 8 пацієнтів (0,6 % тих, хто отримував лікування) померли від інфекції як ускладнення нейтропенії, а фебрильна нейтропенія виникла в 5,2 %. Кишкова непрохідність 3/4 ступеня виникла в 1,9 % пацієнтів і була оборотною на тлі медикаментозного лікування. Ішемічні серцеві події, PRES і тяжка гіпонатріємія описані в розділі Особливі застереження.

• Потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад, ритонавір, кетоконазол, ітраконазол, грейпфрутовий сік): кетоконазол підвищував експозицію вінфлуніну на 30 %, а його метаболіту DVFL — на 50 %. Слід уникати цієї комбінації.
• Індуктори CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, звіробій): вони можуть знижувати концентрації вінфлуніну та DVFL. Слід уникати цієї комбінації.
• Препарати, що подовжують інтервал QT: одночасне застосування двох або більше речовин, що подовжують інтервал QT/QTc, не рекомендується, і його слід уникати.
• Цисплатин, карбоплатин, капецитабін, гемцитабін: фармакокінетичної взаємодії не виявлено.
• Доксорубіцин: фармакокінетичної взаємодії немає, але комбінація супроводжувалася особливо високим ризиком токсичного впливу на кров.
• Пегільований або ліпосомальний доксорубіцин: експозиція вінфлуніну, імовірно, зросла на 15–30 %, а AUC доксорубіцину знизилася у 2–3 рази. Цю комбінацію слід застосовувати з обережністю.
• Паклітаксел і доцетаксел: лабораторне дослідження свідчило про можливу взаємодію (незначне пригнічення метаболізму вінфлуніну); клінічних досліджень не проводили.
• Опіоїди: вони можуть посилювати ризик запору.
• Інше: вінфлунін не індукував і не інгібував досліджені in vitro ферменти CYP та є субстратом P-глікопротеїну з меншою спорідненістю, ніж інші алкалоїди барвінку, тому клінічно значущі взаємодії цим шляхом малоймовірні.

Лікування розпочинають під відповідальністю лікаря, який має кваліфікацію у сфері протипухлинної хіміотерапії, і проводять лише у відділеннях, що спеціалізуються на проведенні цитотоксичної хіміотерапії. Перед кожним циклом повний аналіз крові дає змогу перевірити кількість нейтрофілів, тромбоцитів і рівень гемоглобіну. Javlor слід вводити лише внутрішньовенно.

Рекомендована доза

• 320 мг/м² у вигляді 20-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні.
• Починати з 280 мг/м² у пацієнтів із функціональним статусом 1 за шкалою ВООЗ/ECOG або статусом 0 з попереднім опроміненням таза. Якщо перший цикл не спричиняє токсичного впливу на кров, що призводить до затримки введення або зниження дози, то починаючи з наступного циклу дозу підвищують до 320 мг/м² кожні 3 тижні.
• Для профілактики запору рекомендуються проносні засоби та дієтичні заходи, зокрема пероральна гідратація, з 1-го по 5-й або 7-й день після кожної інфузії.

Відстрочення або припинення лікування

• Нейтропенія (нейтрофіли нижче 1 000/мм³) або тромбоцитопенія (тромбоцити нижче 100 000/мм³) у 1-й день: відкласти введення до відновлення (нейтрофіли не менше 1 000/мм³ і тромбоцити не менше 100 000/мм³) і за потреби скоригувати дозу. Припинити лікування, якщо відновлення не настало протягом 2 тижнів.
• Помірна, тяжка або життєзагрозлива органна токсичність: відкласти введення до її зменшення до легкого ступеня чи зникнення або повернення до вихідного рівня і за потреби скоригувати дозу. Припинити лікування, якщо відновлення не настало протягом 2 тижнів.
• Ішемія серця у пацієнта з перенесеним інфарктом міокарда або стенокардією: припинити лікування.

Зниження дози через токсичність

Підставами для зниження дози є нейтропенія 4-го ступеня (нейтрофіли нижче 500/мм³) тривалістю понад 7 днів; фебрильна нейтропенія (нейтрофіли нижче 1 000/мм³ з температурою 38,5 °C або вище); мукозит або запор 2-го ступеня тривалістю 5 днів і більше чи 3-го ступеня і вище будь-якої тривалості; а також будь-яка інша токсичність 3-го ступеня і вище, окрім нудоти або блювання 3-го ступеня.

• Початок із 320 мг/м²: перша подія — 280 мг/м²; друга поспіль подія — 250 мг/м²; третя поспіль подія — припинення лікування.
• Початок із 280 мг/м²: перша подія — 250 мг/м²; друга поспіль подія — припинення лікування.
• Початок із 250 мг/м² (тяжка ниркова недостатність або вік 80 років і старше, див. нижче): перша подія — 225 мг/м²; друга поспіль подія — припинення лікування.

Особливі групи пацієнтів

• Печінкова недостатність: корекція не потрібна, якщо показники функції печінки лише незначно підвищені в межах, визначених у SmPC. Доза становить 250 мг/м² кожні 3 тижні при легкій недостатності (Child-Pugh A) і 200 мг/м² кожні 3 тижні при помірній недостатності (Child-Pugh B); лабораторні критерії (протромбіновий час, білірубін, трансамінази, гамма-глутамілтрансфераза) наведено в SmPC. Вінфлунін не вивчали при тяжкій недостатності (Child-Pugh C).
• Ниркова недостатність: пацієнти з кліренсом креатиніну вище 60 мл/хв отримували рекомендовану дозу. Доза становить 280 мг/м² кожні 3 тижні при 40–60 мл/хв і 250 мг/м² кожні 3 тижні при 20 до менше ніж 40 мл/хв.
• Літній вік: корекція не потрібна до 75 років. Від 75 до менше ніж 80 років доза становить 280 мг/м² кожні 3 тижні; з 80 років — 250 мг/м² кожні 3 тижні.
• Діти та підлітки: доцільного застосування препарату Javlor у педіатричній популяції немає.

Спосіб введення

• Javlor — концентрат для одноразового застосування, який необхідно розводити перед використанням (див. розділ 6.6 SmPC). Його вводять у вигляді 20-хвилинної інфузії, а не у вигляді швидкого болюса.
• Можна використовувати периферичний доступ або центральний катетер. Периферична інфузія може подразнювати вену; центральний катетер може бути кращим при дрібних або склерозованих венах, лімфедемі чи нещодавній пункції тієї самої вени. Перед початком переконайтеся, що голку встановлено правильно, щоб уникнути екстравазації.
• Після введення розведеного розчину промийте вену щонайменше рівним об’ємом розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) або глюкози 50 мг/мл (5 %) для інфузій.

Гематологічна токсичність

Нейтропенія, лейкопенія, анемія та тромбоцитопенія трапляються часто. Аналіз крові перевіряють перед кожною інфузією. Початок лікування вінфлуніном протипоказаний, якщо кількість нейтрофілів нижче 1 500/мм³ або кількість тромбоцитів нижче 100 000/мм³; для наступних інфузій граничними значеннями є нейтрофіли нижче 1 000/мм³ або тромбоцити нижче 100 000/мм³. Дозу знижують при гематологічній токсичності.

Запор і шлунково-кишкова токсичність

Запор 3-го ступеня і вище виник у 15,3 % пацієнтів, які отримували лікування. Він оборотний, і йому можна запобігти пероральною гідратацією, клітковиною та проносними засобами (стимулювальними проносними або засобами, що розм’якшують кал) з 1-го по 5-й або 7-й день кожного циклу. Пацієнтам високого ризику (які приймають опіати, з карциноматозом очеревини або утвореннями в черевній порожнині чи після великої операції на органах черевної порожнини) слід приймати осмотичний проносний засіб один раз на день уранці перед сніданком з 1-го по 7-й день. Запор 2-го ступеня тривалістю 5 днів і більше чи 3-го ступеня і вище, будь-яка шлунково-кишкова токсичність 3-го ступеня і вище (окрім блювання або нудоти) та мукозит такої самої тяжкості потребують корекції дози.

Порушення з боку серця

У кількох пацієнтів спостерігалося подовження інтервалу QT, яке може підвищувати ризик шлуночкових аритмій, хоча жодної не виникло. Слід бути обережним у пацієнтів із вищим проаритмічним ризиком, наприклад при застійній серцевій недостатності, відомому в анамнезі подовженні інтервалу QT або гіпокаліємії. Можуть виникати ішемічні серцеві події, особливо в пацієнтів із супутнім захворюванням серця, а пацієнти з перенесеним інфарктом міокарда, ішемією або стенокардією потребують особливої уваги та пильного спостереження. У разі розвитку ішемії серця слід розглянути можливість припинення лікування.

Синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES)

Спостерігався PRES. Типові ознаки — головний біль, сплутаність свідомості, судоми та порушення зору, а також підвищений артеріальний тиск, нудота та блювання; при візуалізації виявляються зміни білої речовини в задніх відділах мозку. Необхідно контролювати артеріальний тиск, а для підтвердження діагнозу рекомендується візуалізація головного мозку. Ознаки зазвичай швидко минають без стійких наслідків після припинення лікування, і за появи неврологічних симптомів слід розглянути скасування препарату.

Гіпонатріємія

Відзначалася тяжка гіпонатріємія, зокрема випадки, зумовлені SIADH. Під час лікування необхідно регулярно контролювати рівень натрію в сироватці крові.

Подразнення вен і ризик інтратекального введення

Інтратекальне введення препарату Javlor може призвести до летального наслідку. При інфузії через периферичну вену вінфлунін спричиняв подразнення вени 1-го ступеня у 22 % пацієнтів, 2-го ступеня — у 11,0 % і 3-го ступеня — у 0,8 %; усі випадки швидко минали без припинення лікування.

Контрацепція, вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: оскільки вінфлунін є генотоксичним, чоловіки та жінки з репродуктивним потенціалом повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та до 4 місяців (чоловіки) і 7 місяців (жінки) після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає; дослідження на тваринах виявили ембріотоксичність і тератогенність. Вінфлунін не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є суворо необхідним. Якщо настає вагітність, пацієнтку необхідно поінформувати про ризик для майбутньої дитини та ретельно спостерігати, а також слід розглянути генетичне консультування; воно рекомендується і пацієнтам, які хочуть мати дітей після лікування.
• Грудне вигодовування: протипоказане.
• Фертильність: перед лікуванням слід отримати консультацію щодо збереження сперми, оскільки можливе незворотне безпліддя.

Вплив на керування транспортними засобами

Досліджень не проводили, однак повідомлялося про втомлюваність, запаморочення, вертиго, порушення зору та непритомність. Пацієнтам слід рекомендувати не керувати транспортними засобами й механізмами без поради медичного працівника.

Зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C в оригінальній упаковці для захисту від світла. Javlor — охолоджуваний продукт, тому від моменту відправлення й до аптеки діють умови холодового ланцюга при 2–8 °C. Зберігання після розведення описано в розділі Термін придатності. Флакони з безбарвного скла (2 мл, 4 мл та 10 мл) постачаються в упаковках по 1 та 10 флаконів; не всі розміри упаковок можуть бути в продажу.

• Невідкритий флакон: 3 роки.
• Розведений розчин: із захистом від світла в інфузійному мішку з поліетилену або полівінілхлориду — до 6 діб у холодильнику (2–8 °C) або до 24 годин при 25 °C; при впливі світла в інфузійній системі з поліетилену або полівінілхлориду — до 1 години при 25 °C. З мікробіологічної точки зору препарат слід використовувати одразу після розведення; в іншому разі відповідальність за тривалість і умови зберігання під час використання несе користувач, і зазвичай вони не повинні перевищувати 24 годин при 2–8 °C, якщо тільки розведення не проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Лише за рецептом (Rx), як лікарський засіб, що підлягає обмеженому медичному призначенню. Лікування розпочинають під відповідальністю лікаря, який має кваліфікацію у сфері протипухлинної хіміотерапії, і проводять лише у відділеннях, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Вінфлунін вводять у лікарні, тому його постачають до лікарні або клініки, де його вводять, із доставкою в умовах холодового ланцюга при 2–8 °C.