Винфлунин

Винфлунин — алкалоид барвинка, который связывается с тубулином и не позволяет опухолевым клеткам завершить митоз. Его противоопухолевое действие зависит как от концентрации препарата, так и от длительности воздействия.

Механизм действия

• Связывание с тубулином: винфлунин связывается с тубулином в сайтах связывания алкалоидов барвинка или вблизи них и ингибирует его полимеризацию в микротрубочки. Это подавляет тредмиллинг микротрубочек и нарушает их динамику, что приводит к остановке митоза и апоптозу.
• Противоопухолевая активность: in vivo винфлунин проявлял значимую активность в отношении широкого спектра ксенотрансплантатов опухолей человека у мышей, с более длительной выживаемостью и более медленным ростом опухоли. In vitro он вызывает лекарственную устойчивость слабее, чем другие алкалоиды барвинка.
• Активный метаболит: 4-O-деацетилвинфлунин (DVFL) — единственный активный метаболит.
• Экспозиция и токсичность: экспозиция в крови (AUC) значимо коррелирует с тяжестью лейкопении, нейтропении и утомляемости.

Фармакокинетика

• Абсорбция и диапазон доз: фармакокинетика линейна в изученном диапазоне доз у онкологических пациентов (от 30 до 400 мг/м²).
• Распределение: умеренное связывание с белками плазмы (67,2 %), главным образом с липопротеинами высокой плотности и сывороточным альбумином, не насыщаемое при концентрациях, наблюдаемых у пациентов; связывание с альфа-1-кислым гликопротеином и тромбоцитами незначительно. Отношение концентрации в плазме к концентрации в цельной крови составляет 0,80. Терминальный объём распределения велик (2 422 л, около 35 л/кг), что указывает на обширное распределение в тканях.
• Метаболизм: все метаболиты образуются с участием CYP3A4, за исключением DVFL, который образуется под действием множества эстераз и является основным метаболитом в крови.
• Выведение: терминальный период полувыведения близок к 40 часам; DVFL образуется медленно и выводится медленнее (период полувыведения около 120 часов). С калом выводятся две трети, с мочой — одна треть. Общий клиренс из крови составляет 40 л/ч при низкой вариабельности между пациентами (25 %) и у одного и того же пациента (8 %).
• Печёночная недостаточность: фармакокинетика винфлунина и DVFL не изменилась у 25 пациентов с различной степенью печёночной недостаточности, однако коррекция дозы по-прежнему рекомендуется (см. Применение и дозировка).

• Уротелиальный рак: монотерапия у взрослых с распространённым или метастатическим переходно-клеточным раком уротелия после неэффективности предшествующей платиносодержащей схемы лечения.
• Эффективность и безопасность не изучались у пациентов с функциональным статусом 2 и выше.

• Гиперчувствительность к винфлунину или к другим алкалоидам барвинка.
• Недавняя (в течение 2 недель) или текущая тяжёлая инфекция.
• Исходное число нейтрофилов ниже 1 500/мм³ при первом введении или ниже 1 000/мм³ при последующих введениях.
• Число тромбоцитов ниже 100 000/мм³.
• Грудное вскармливание.

Наиболее частыми реакциями, связанными с лечением, в исследованиях с участием 450 пациентов с уротелиальным раком были нарушения со стороны крови (главным образом нейтропения и анемия), желудочно-кишечные нарушения (особенно запор, анорексия, тошнота, стоматит или мукозит, рвота, боль в животе и диарея), а также астения или утомляемость. Нейтропения любой степени возникла у 79,6 % пациентов (степень 3–4 — у 54,6 %), анемия — у 92,8 % (степень 3–4 — у 17,3 %), астения или утомляемость — у 55,3 % (степень 3–4 — у 15,8 %), запор — у 54,9 %.

Очень частые (≥1/10): нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; гипонатриемия, снижение аппетита; периферическая сенсорная нейропатия; запор, боль в животе, рвота, тошнота, стоматит, диарея; алопеция; миалгия; астения или утомляемость, реакции в месте инъекции, лихорадка; снижение массы тела.

Частые (≥1/100 до <1/10): нейтропеническая инфекция, инфекции (вирусные, бактериальные, грибковые); фебрильная нейтропения; гиперчувствительность; обезвоживание; бессонница; обморок, головная боль, головокружение, невралгия, дисгевзия, нейропатия; боль в ухе; тахикардия; артериальная гипертензия, венозный тромбоз, флебит, артериальная гипотензия; одышка, кашель; кишечная непроходимость, дисфагия, заболевания полости рта, диспепсия; сыпь, крапивница, зуд, гипергидроз; мышечная слабость, артралгия, боль в спине, боль в челюсти, боль в конечностях, боль в костях, скелетно-мышечная боль; боль в груди, озноб, боль, отёки.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): нейтропенический сепсис; боль в опухоли; неадекватная секреция антидиуретического гормона (SIADH); двигательная периферическая нейропатия; нарушение зрения; вертиго, шум в ушах; ишемия миокарда, инфаркт миокарда; острый респираторный дистресс-синдром, боль в глотке и гортани; одинофагия, заболевания желудка, эзофагит, заболевания дёсен; сухость кожи, эритема; почечная недостаточность; экстравазация; повышение активности трансаминаз, увеличение массы тела.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES).

Важные серьёзные реакции: по всем показаниям 8 пациентов (0,6 % получавших лечение) умерли от инфекции как осложнения нейтропении, а фебрильная нейтропения возникла у 5,2 %. Кишечная непроходимость 3/4 степени возникла у 1,9 % пациентов и была обратимой на фоне медикаментозного лечения. Ишемические сердечные события, PRES и тяжёлая гипонатриемия описаны в разделе Особые указания.

• Мощные ингибиторы CYP3A4 (например, ритонавир, кетоконазол, итраконазол, грейпфрутовый сок): кетоконазол повышал экспозицию винфлунина на 30 %, а его метаболита DVFL — на 50 %. Следует избегать этой комбинации.
• Индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой): они могут снижать концентрации винфлунина и DVFL. Следует избегать этой комбинации.
• Препараты, удлиняющие интервал QT: одновременное применение двух или более веществ, удлиняющих интервал QT/QTc, не рекомендуется, и его следует избегать.
• Цисплатин, карбоплатин, капецитабин, гемцитабин: фармакокинетического взаимодействия не отмечено.
• Доксорубицин: фармакокинетического взаимодействия нет, но комбинация сопровождалась особенно высоким риском токсического действия на кровь.
• Пегилированный или липосомальный доксорубицин: экспозиция винфлунина, по-видимому, повысилась на 15–30 %, а AUC доксорубицина снизилась в 2–3 раза. Эту комбинацию следует применять с осторожностью.
• Паклитаксел и доцетаксел: лабораторное исследование предполагало возможное взаимодействие (незначительное ингибирование метаболизма винфлунина); клинических исследований не проводилось.
• Опиоиды: они могут усиливать риск запора.
• Прочее: винфлунин не индуцировал и не ингибировал изученные in vitro ферменты CYP и является субстратом P-гликопротеина с меньшим сродством, чем другие алкалоиды барвинка, поэтому клинически значимые взаимодействия по этому пути маловероятны.

Лечение начинают под ответственностью врача, имеющего квалификацию в области противоопухолевой химиотерапии, и проводят только в отделениях, специализирующихся на проведении цитотоксической химиотерапии. Перед каждым циклом полный анализ крови позволяет проверить число нейтрофилов, тромбоцитов и уровень гемоглобина. Javlor следует вводить только внутривенно.

Рекомендуемая доза

• 320 мг/м² в виде 20-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели.
• Начинать с 280 мг/м² у пациентов с функциональным статусом 1 по шкале ВОЗ/ECOG или статусом 0 при предшествующем облучении таза. Если первый цикл не вызывает токсического действия на кровь, приводящего к задержке введения или снижению дозы, начиная со следующего цикла дозу повышают до 320 мг/м² каждые 3 недели.
• Для профилактики запора рекомендуются слабительные и диетические меры, включая пероральную гидратацию, с 1-го по 5-й или 7-й день после каждой инфузии.

Отсрочка или прекращение лечения

• Нейтропения (нейтрофилы ниже 1 000/мм³) или тромбоцитопения (тромбоциты ниже 100 000/мм³) в 1-й день: отложить введение до восстановления (нейтрофилы не менее 1 000/мм³ и тромбоциты не менее 100 000/мм³) и при необходимости скорректировать дозу. Прекратить лечение, если восстановление не наступило в течение 2 недель.
• Умеренная, тяжёлая или угрожающая жизни органная токсичность: отложить введение до её уменьшения до лёгкой степени или исчезновения либо возврата к исходному уровню и при необходимости скорректировать дозу. Прекратить лечение, если восстановление не наступило в течение 2 недель.
• Ишемия сердца у пациента с перенесённым инфарктом миокарда или стенокардией: прекратить лечение.

Снижение дозы при токсичности

Поводами для снижения дозы служат нейтропения 4-й степени (нейтрофилы ниже 500/мм³) продолжительностью более 7 дней; фебрильная нейтропения (нейтрофилы ниже 1 000/мм³ при температуре 38,5 °C или выше); мукозит или запор 2-й степени продолжительностью 5 дней и более либо 3-й степени и выше любой продолжительности; а также любая другая токсичность 3-й степени и выше, за исключением тошноты или рвоты 3-й степени.

• Начало с 320 мг/м²: первое событие — 280 мг/м²; второе подряд событие — 250 мг/м²; третье подряд событие — прекращение лечения.
• Начало с 280 мг/м²: первое событие — 250 мг/м²; второе подряд событие — прекращение лечения.
• Начало с 250 мг/м² (тяжёлая почечная недостаточность или возраст 80 лет и старше, см. ниже): первое событие — 225 мг/м²; второе подряд событие — прекращение лечения.

Особые группы пациентов

• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется, если показатели функции печени лишь незначительно повышены в пределах, установленных в SmPC. Доза составляет 250 мг/м² каждые 3 недели при лёгкой недостаточности (Child-Pugh A) и 200 мг/м² каждые 3 недели при умеренной недостаточности (Child-Pugh B); лабораторные критерии (протромбиновое время, билирубин, трансаминазы, гамма-глутамилтрансфераза) приведены в SmPC. Винфлунин не изучался при тяжёлой недостаточности (Child-Pugh C).
• Почечная недостаточность: пациенты с клиренсом креатинина выше 60 мл/мин получали рекомендуемую дозу. Доза составляет 280 мг/м² каждые 3 недели при 40–60 мл/мин и 250 мг/м² каждые 3 недели при 20 до менее чем 40 мл/мин.
• Пожилой возраст: коррекция не требуется до 75 лет. От 75 до менее 80 лет доза составляет 280 мг/м² каждые 3 недели; с 80 лет — 250 мг/м² каждые 3 недели.
• Дети и подростки: целесообразного применения препарата Javlor в педиатрической популяции нет.

Способ введения

• Javlor — концентрат для однократного применения, который необходимо разводить перед использованием (см. раздел 6.6 SmPC). Его вводят в виде 20-минутной инфузии, а не в виде быстрого болюса.
• Можно использовать периферический доступ или центральный катетер. Периферическая инфузия может раздражать вену; центральный катетер может быть предпочтительнее при мелких или склерозированных венах, лимфедеме или недавней пункции той же вены. Перед началом убедитесь, что игла установлена правильно, чтобы избежать экстравазации.
• После введения разведённого раствора промойте вену как минимум равным объёмом раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) или глюкозы 50 мг/мл (5 %) для инфузий.

Гематологическая токсичность

Нейтропения, лейкопения, анемия и тромбоцитопения встречаются часто. Анализ крови проверяют перед каждой инфузией. Начало лечения винфлунином противопоказано, если число нейтрофилов ниже 1 500/мм³ или число тромбоцитов ниже 100 000/мм³; для последующих инфузий пороговыми значениями служат нейтрофилы ниже 1 000/мм³ или тромбоциты ниже 100 000/мм³. Доза снижается при гематологической токсичности.

Запор и желудочно-кишечная токсичность

Запор 3-й степени и выше возник у 15,3 % получавших лечение пациентов. Он обратим и может быть предотвращён пероральной гидратацией, клетчаткой и слабительными (стимулирующими слабительными или средствами, размягчающими стул) с 1-го по 5-й или 7-й день каждого цикла. Пациентам с высоким риском (принимающим опиаты, с карциноматозом брюшины или образованиями в брюшной полости либо после обширной операции на органах брюшной полости) следует принимать осмотическое слабительное один раз в день утром перед завтраком с 1-го по 7-й день. Запор 2-й степени продолжительностью 5 дней и более либо 3-й степени и выше, любая желудочно-кишечная токсичность 3-й степени и выше (кроме рвоты или тошноты) и мукозит такой же тяжести требуют коррекции дозы.

Нарушения со стороны сердца

У нескольких пациентов наблюдалось удлинение интервала QT, которое может повышать риск желудочковых аритмий, хотя ни одной не возникло. Необходима осторожность у пациентов с более высоким проаритмическим риском, например при застойной сердечной недостаточности, известном в анамнезе удлинении интервала QT или гипокалиемии. Могут возникать ишемические сердечные события, особенно у пациентов с сопутствующим заболеванием сердца, а пациентам с перенесённым инфарктом миокарда, ишемией или стенокардией требуются особое внимание и бдительное наблюдение. При развитии ишемии сердца следует рассмотреть возможность прекращения лечения.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)

Наблюдался PRES. Типичные признаки — головная боль, спутанность сознания, судороги и нарушения зрения, а также повышенное артериальное давление, тошнота и рвота; при визуализации выявляются изменения белого вещества в задних отделах мозга. Необходимо контролировать артериальное давление, а для подтверждения диагноза рекомендуется визуализация головного мозга. Признаки обычно быстро проходят без стойких последствий после прекращения лечения, и при появлении неврологических симптомов следует рассмотреть отмену препарата.

Гипонатриемия

Отмечалась тяжёлая гипонатриемия, в том числе случаи, обусловленные SIADH. В ходе лечения необходимо регулярно контролировать уровень натрия в сыворотке.

Раздражение вен и риск интратекального введения

Интратекальное введение препарата Javlor может привести к летальному исходу. При инфузии через периферическую вену винфлунин вызывал раздражение вены 1-й степени у 22 % пациентов, 2-й степени — у 11,0 % и 3-й степени — у 0,8 %; все случаи быстро разрешались без прекращения лечения.

Контрацепция, беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: поскольку винфлунин обладает генотоксичностью, мужчины и женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и до 4 месяцев (мужчины) и 7 месяцев (женщины) после последней дозы.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет; в исследованиях на животных выявлены эмбриотоксичность и тератогенность. Винфлунин не следует применять при беременности, если это не является строго необходимым. Если наступает беременность, пациентку необходимо проинформировать о риске для будущего ребёнка и тщательно наблюдать, а также следует рассмотреть генетическое консультирование; оно рекомендуется и пациентам, желающим иметь детей после лечения.
• Грудное вскармливание: противопоказано.
• Фертильность: до начала лечения следует получить консультацию о сохранении спермы, так как возможно необратимое бесплодие.

Влияние на управление транспортными средствами

Исследований не проводилось, однако сообщалось об утомляемости, головокружении, вертиго, нарушении зрения и обмороках. Пациентам следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами без совета медицинского работника.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Javlor — охлаждаемый продукт, поэтому с момента отправки и до аптеки действуют условия холодовой цепи при 2–8 °C. Хранение после разведения описано в разделе Срок годности. Флаконы из бесцветного стекла (2 мл, 4 мл и 10 мл) поставляются в упаковках по 1 и 10 флаконов; не все размеры упаковок могут поступать в продажу.

• Невскрытый флакон: 3 года.
• Разведённый раствор: с защитой от света в инфузионном пакете из полиэтилена или поливинилхлорида — до 6 суток в холодильнике (2–8 °C) или до 24 часов при 25 °C; при воздействии света в инфузионной системе из полиэтилена или поливинилхлорида — до 1 часа при 25 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу после разведения; в противном случае ответственность за время и условия хранения в процессе использования несёт пользователь, и обычно они не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Только по рецепту (Rx), как лекарственное средство, подлежащее ограниченному медицинскому назначению. Лечение начинают под ответственностью врача, имеющего квалификацию в области противоопухолевой химиотерапии, и проводят только в отделениях, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии. Винфлунин вводят в больнице, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой в условиях холодовой цепи при 2–8 °C.