Vinflunina

La vinflunina es un alcaloide de la vinca que se une a la tubulina e impide que las células cancerosas completen la mitosis. Su efecto antitumoral depende tanto de la concentración del fármaco como de la duración de la exposición.

Mecanismo de acción

• Unión a la tubulina: la vinflunina se une a la tubulina en los sitios de unión de la vinca o cerca de ellos e inhibe su polimerización en microtúbulos. Esto suprime el treadmilling de los microtúbulos y altera su dinámica, lo que produce parada mitótica y apoptosis.
• Actividad antitumoral: in vivo, la vinflunina mostró una actividad significativa frente a un amplio abanico de xenoinjertos de tumores humanos en ratones, con mayor supervivencia y menor crecimiento tumoral. In vitro induce resistencia a los fármacos con menos intensidad que otros alcaloides de la vinca.
• Metabolito activo: la 4-O-desacetilvinflunina (DVFL) es el único metabolito activo.
• Exposición y toxicidad: la exposición en sangre (AUC) se correlaciona de forma significativa con la gravedad de la leucopenia, la neutropenia y la fatiga.

Farmacocinética

• Absorción e intervalo de dosis: la farmacocinética es lineal en las dosis estudiadas en pacientes con cáncer (de 30 a 400 mg/m²).
• Distribución: unión moderada a las proteínas plasmáticas (67,2 %), principalmente a las lipoproteínas de alta densidad y a la albúmina sérica, y no saturable a las concentraciones de los pacientes; la unión a la glucoproteína ácida alfa-1 y a las plaquetas es insignificante. La relación entre plasma y sangre total es de 0,80. El volumen de distribución terminal es grande (2.422 l, unos 35 l/kg), lo que indica una amplia distribución tisular.
• Metabolismo: todos los metabolitos se forman por la CYP3A4, excepto la DVFL, que se forma por múltiples esterasas y es el principal metabolito en sangre.
• Eliminación: semivida terminal cercana a 40 horas; la DVFL se forma lentamente y se elimina con más lentitud (semivida de unas 120 horas). La excreción se produce en dos tercios por las heces y en un tercio por la orina. El aclaramiento sanguíneo total es de 40 l/h, con una variabilidad baja entre pacientes (25 %) y en un mismo paciente (8 %).
• Insuficiencia hepática: la farmacocinética de la vinflunina y de la DVFL no cambió en 25 pacientes con distintos grados de insuficiencia hepática, pero siguen recomendándose ajustes de dosis (véase Administración y posología).

• Carcinoma urotelial: monoterapia en adultos con carcinoma de células transicionales del tracto urotelial avanzado o metastásico tras el fracaso de un tratamiento previo con derivados del platino.
• No se han estudiado la eficacia y la seguridad en pacientes con un estado funcional de 2 o más.

• Hipersensibilidad a la vinflunina o a otros alcaloides de la vinca.
• Infección grave reciente (en las 2 últimas semanas) o actual.
• Recuento basal de neutrófilos inferior a 1.500/mm³ en la primera administración, o inferior a 1.000/mm³ en las administraciones posteriores.
• Recuento de plaquetas inferior a 100.000/mm³.
• Lactancia.

Las reacciones más frecuentes relacionadas con el tratamiento en los estudios de 450 pacientes con carcinoma urotelial fueron trastornos sanguíneos (principalmente neutropenia y anemia), trastornos gastrointestinales (especialmente estreñimiento, anorexia, náuseas, estomatitis o mucositis, vómitos, dolor abdominal y diarrea) y astenia o fatiga. La neutropenia de cualquier grado se produjo en el 79,6 % de los pacientes (grado 3–4 en el 54,6 %), la anemia en el 92,8 % (grado 3–4 en el 17,3 %), la astenia o fatiga en el 55,3 % (grado 3–4 en el 15,8 %) y el estreñimiento en el 54,9 %.

Muy frecuentes (≥1/10): neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia; hiponatremia, disminución del apetito; neuropatía sensitiva periférica; estreñimiento, dolor abdominal, vómitos, náuseas, estomatitis, diarrea; alopecia; mialgia; astenia o fatiga, reacciones en el lugar de inyección, pirexia; pérdida de peso.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección neutropénica, infecciones (víricas, bacterianas, fúngicas); neutropenia febril; hipersensibilidad; deshidratación; insomnio; síncope, cefalea, mareo, neuralgia, disgeusia, neuropatía; dolor de oído; taquicardia; hipertensión, trombosis venosa, flebitis, hipotensión; disnea, tos; íleo, disfagia, trastornos de la boca, dispepsia; erupción cutánea, urticaria, prurito, hiperhidrosis; debilidad muscular, artralgia, dolor de espalda, dolor mandibular, dolor en las extremidades, dolor óseo, dolor musculoesquelético; dolor torácico, escalofríos, dolor, edema.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): sepsis neutropénica; dolor tumoral; secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH); neuropatía periférica motora; alteración visual; vértigo, acúfenos; isquemia miocárdica, infarto de miocardio; síndrome de dificultad respiratoria aguda, dolor faringolaríngeo; odinofagia, trastornos gástricos, esofagitis, trastornos gingivales; piel seca, eritema; insuficiencia renal; extravasación; aumento de las transaminasas, aumento de peso.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES).

Reacciones graves importantes: en todas las indicaciones, 8 pacientes (el 0,6 % de los tratados) fallecieron por una infección como complicación de la neutropenia, y la neutropenia febril se produjo en el 5,2 %. El íleo de grado 3/4 se produjo en el 1,9 % de los pacientes y fue reversible con tratamiento médico. Los episodios cardíacos isquémicos, el PRES y la hiponatremia grave se describen en Precauciones especiales.

• Inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo ritonavir, ketoconazol, itraconazol, zumo de pomelo): el ketoconazol aumentó la exposición a la vinflunina en un 30 % y a su metabolito DVFL en un 50 %. Debe evitarse la combinación.
• Inductores de la CYP3A4 (por ejemplo rifampicina, hierba de San Juan): pueden reducir las concentraciones de vinflunina y de DVFL. Debe evitarse la combinación.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: no se recomienda utilizar conjuntamente dos o más sustancias que prolonguen el intervalo QT/QTc, y debe evitarse.
• Cisplatino, carboplatino, capecitabina, gemcitabina: no se observó interacción farmacocinética.
• Doxorubicina: sin interacción farmacocinética, pero la combinación conllevó un riesgo especialmente alto de toxicidad sanguínea.
• Doxorubicina pegilada o liposomal: la exposición a la vinflunina aumentó aparentemente un 15–30 % y el AUC de la doxorubicina disminuyó de 2 a 3 veces. Esta combinación debe utilizarse con precaución.
• Paclitaxel y docetaxel: un estudio de laboratorio sugirió una posible interacción (ligera inhibición del metabolismo de la vinflunina); no se han realizado estudios clínicos.
• Opioides: pueden sumarse al riesgo de estreñimiento.
• Otros: la vinflunina no indujo ni inhibió in vitro las enzimas CYP analizadas, y es un sustrato de la glucoproteína P con menor afinidad que otros alcaloides de la vinca, por lo que son improbables las interacciones clínicamente significativas por esta vía.

El tratamiento se inicia bajo la responsabilidad de un médico cualificado en quimioterapia antineoplásica y se limita a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica. Antes de cada ciclo, un hemograma completo comprueba el recuento de neutrófilos, las plaquetas y la hemoglobina. Javlor debe administrarse únicamente por vía intravenosa.

Dosis recomendada

• 320 mg/m² en perfusión intravenosa de 20 minutos cada 3 semanas.
• Se comienza con 280 mg/m² en pacientes con estado funcional 1 de la OMS/ECOG, o estado 0 con irradiación pélvica previa. Si el primer ciclo no causa toxicidad sanguínea que conlleve un retraso o una reducción de la dosis, la dosis se aumenta a 320 mg/m² cada 3 semanas a partir del ciclo siguiente.
• Para prevenir el estreñimiento, se recomiendan laxantes y medidas dietéticas, incluida la hidratación oral, desde el día 1 hasta el día 5 o 7 después de cada perfusión.

Retraso o suspensión del tratamiento

• Neutropenia (neutrófilos inferiores a 1.000/mm³) o trombocitopenia (plaquetas inferiores a 100.000/mm³) el día 1: retrasar hasta la recuperación (neutrófilos de al menos 1.000/mm³ y plaquetas de al menos 100.000/mm³) y ajustar la dosis si es necesario. Suspender si la recuperación no se ha producido en un plazo de 2 semanas.
• Toxicidad orgánica moderada, grave o potencialmente mortal: retrasar hasta que sea leve o haya desaparecido, o haya vuelto al valor basal, y ajustar la dosis si es necesario. Suspender si la recuperación no se ha producido en un plazo de 2 semanas.
• Isquemia cardíaca en un paciente con infarto de miocardio o angina de pecho previos: suspender.

Reducciones de dosis por toxicidad

Los desencadenantes son la neutropenia de grado 4 (neutrófilos inferiores a 500/mm³) que dura más de 7 días; la neutropenia febril (neutrófilos inferiores a 1.000/mm³ con fiebre de 38,5 °C o más); la mucositis o el estreñimiento de grado 2 que dura 5 días o más, o de grado 3 o superior durante cualquier período; y cualquier otra toxicidad de grado 3 o superior, excepto las náuseas o los vómitos de grado 3.

• Comenzando con 320 mg/m²: primer episodio, 280 mg/m²; segundo episodio consecutivo, 250 mg/m²; tercer episodio consecutivo, suspender el tratamiento.
• Comenzando con 280 mg/m²: primer episodio, 250 mg/m²; segundo episodio consecutivo, suspender el tratamiento.
• Comenzando con 250 mg/m² (insuficiencia renal grave o edad de 80 años o más, véase más adelante): primer episodio, 225 mg/m²; segundo episodio consecutivo, suspender el tratamiento.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: no se necesita ajuste cuando las pruebas hepáticas solo están ligeramente elevadas dentro de los límites establecidos en la ficha técnica. La dosis es de 250 mg/m² cada 3 semanas en la insuficiencia leve (Child-Pugh A) y de 200 mg/m² cada 3 semanas en la insuficiencia moderada (Child-Pugh B), con criterios de laboratorio (tiempo de protrombina, bilirrubina, transaminasas, gamma-glutamiltransferasa) que figuran en la ficha técnica. La vinflunina no se ha evaluado en la insuficiencia grave (Child-Pugh C).
• Insuficiencia renal: los pacientes con aclaramiento de creatinina superior a 60 ml/min se trataron con la dosis recomendada. La dosis es de 280 mg/m² cada 3 semanas con 40–60 ml/min y de 250 mg/m² cada 3 semanas con 20 a menos de 40 ml/min.
• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste por debajo de los 75 años. De 75 a menos de 80 años la dosis es de 280 mg/m² cada 3 semanas; a partir de los 80 años es de 250 mg/m² cada 3 semanas.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante de Javlor en la población pediátrica.

Forma de administración

• Javlor es un concentrado de un solo uso y debe diluirse antes de su utilización (véase la sección 6.6 de la ficha técnica). Se administra en perfusión de 20 minutos, no como bolo rápido.
• Puede utilizarse una vía periférica o un catéter central. La perfusión periférica puede irritar la vena; puede preferirse un catéter central en caso de venas pequeñas o esclerosadas, linfedema o una punción reciente de la misma vena. Compruebe que la aguja está bien colocada antes de empezar, para evitar la extravasación.
• Tras la solución diluida, lave la vena con al menos un volumen igual de solución para perfusión de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) o de glucosa 50 mg/ml (5 %).

Toxicidad hematológica

La neutropenia, la leucopenia, la anemia y la trombocitopenia son frecuentes. Los hemogramas se controlan antes de cada perfusión. Iniciar la vinflunina está contraindicado si el recuento de neutrófilos es inferior a 1.500/mm³ o las plaquetas son inferiores a 100.000/mm³; en las perfusiones posteriores, los límites son neutrófilos inferiores a 1.000/mm³ o plaquetas inferiores a 100.000/mm³. La dosis se reduce en caso de toxicidad hematológica.

Estreñimiento y toxicidad gastrointestinal

El estreñimiento de grado 3 o superior se produjo en el 15,3 % de los pacientes tratados. Es reversible y puede prevenirse con hidratación oral, fibra y laxantes (laxantes estimulantes o ablandadores de las heces) desde el día 1 hasta el día 5 o 7 de cada ciclo. Los pacientes de alto riesgo (que toman opiáceos, con carcinomatosis peritoneal o masas abdominales, o tras una cirugía abdominal mayor) deben tomar un laxante osmótico una vez al día por la mañana, antes del desayuno, desde el día 1 hasta el día 7. El estreñimiento de grado 2 que dura 5 días o más, o de grado 3 o superior, cualquier toxicidad gastrointestinal de grado 3 o superior (excepto vómitos o náuseas) y la mucositis de la misma gravedad exigen un ajuste de la dosis.

Trastornos cardíacos

Se observó una prolongación del intervalo QT en unos pocos pacientes, lo que puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, aunque no se produjo ninguna. Debe tenerse precaución en pacientes con mayor riesgo proarrítmico, como la insuficiencia cardíaca congestiva, un antecedente conocido de prolongación del QT o la hipopotasemia. Pueden producirse episodios cardíacos isquémicos, especialmente en pacientes con cardiopatía subyacente, y los pacientes con infarto de miocardio, isquemia o angina previos requieren una atención especial y una vigilancia estrecha. Debe considerarse suspender el tratamiento si aparece isquemia cardíaca.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)

Se ha observado PRES. Sus características típicas son cefalea, confusión, convulsiones y trastornos visuales, con hipertensión arterial, náuseas y vómitos; las pruebas de imagen muestran anomalías de la sustancia blanca en la parte posterior del cerebro. Debe controlarse la presión arterial y se recomienda una prueba de imagen cerebral para confirmar el diagnóstico. Las características suelen resolverse rápidamente, sin efectos duraderos, tras la suspensión, y debe considerarse la interrupción cuando aparezcan signos neurológicos.

Hiponatremia

Se ha producido hiponatremia grave, incluidos casos debidos a SIADH. Debe controlarse regularmente el sodio sérico durante el tratamiento.

Irritación venosa y riesgo intratecal

La administración intratecal de Javlor puede ser mortal. Cuando se perfundió a través de una vena periférica, la vinflunina causó irritación venosa de grado 1 en el 22 % de los pacientes, de grado 2 en el 11,0 % y de grado 3 en el 0,8 %; todos los casos se resolvieron rápidamente sin suspender el tratamiento.

Anticoncepción, embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: dado que la vinflunina es genotóxica, los hombres y las mujeres con capacidad reproductiva deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta 4 meses (hombres) y 7 meses (mujeres) después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas; los estudios en animales mostraron embriotoxicidad y teratogenicidad. La vinflunina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario. Si se produce un embarazo, debe informarse a la paciente del riesgo para el feto y vigilarla estrechamente, y debe considerarse el asesoramiento genético; también se aconseja a los pacientes que deseen tener hijos después del tratamiento.
• Lactancia: contraindicada.
• Fertilidad: debe solicitarse asesoramiento sobre la conservación de esperma antes del tratamiento, porque es posible una infertilidad irreversible.

Efectos sobre la conducción

No se han realizado estudios, pero se han notificado fatiga, mareo, vértigo, alteración visual y síncope. Debe aconsejarse a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas sin el consejo de un profesional sanitario.

Conservar en nevera a 2–8 °C, en el embalaje original para protegerlo de la luz. Javlor es un producto refrigerado, por lo que la manipulación en cadena de frío a 2–8 °C se aplica desde el envío hasta la farmacia. La conservación tras la dilución se trata en Período de validez. Los viales de vidrio incoloro (2 ml, 4 ml y 10 ml) se presentan en envases de 1 y 10 viales; puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

• Vial sin abrir: 3 años.
• Solución diluida: protegida de la luz en una bolsa de perfusión de polietileno o policloruro de vinilo, hasta 6 días en nevera (2–8 °C) o hasta 24 horas a 25 °C; expuesta a la luz en un equipo de perfusión de polietileno o policloruro de vinilo, hasta 1 hora a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente después de la dilución; de lo contrario, el usuario es responsable de los tiempos de conservación en uso, que normalmente no excederían de 24 horas a 2–8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Solo con receta médica (Rx), como medicamento sujeto a prescripción médica restringida. El tratamiento se inicia bajo la responsabilidad de un médico cualificado en quimioterapia antineoplásica y se limita a unidades especializadas en quimioterapia citotóxica. La vinflunina se perfunde en el hospital, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que la administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.