Vinflunine

La vinflunine est un alcaloïde de la pervenche qui se lie à la tubuline et empêche les cellules cancéreuses de terminer la mitose. Son effet antitumoral dépend à la fois de la concentration du médicament et de la durée de l’exposition.

Mécanisme d’action

• Liaison à la tubuline : la vinflunine se lie à la tubuline au niveau ou à proximité des sites de liaison des alcaloïdes de la pervenche et inhibe sa polymérisation en microtubules. Cela supprime le treadmilling des microtubules et perturbe leur dynamique, ce qui entraîne un arrêt mitotique et l’apoptose.
• Activité antitumorale : in vivo, la vinflunine a montré une activité significative contre un large éventail de xénogreffes de tumeurs humaines chez la souris, avec une survie prolongée et une croissance tumorale ralentie. In vitro, elle induit une résistance aux médicaments moins fortement que les autres alcaloïdes de la pervenche.
• Métabolite actif : la 4-O-désacétylvinflunine (DVFL) est le seul métabolite actif.
• Exposition et toxicité : l’exposition sanguine (ASC) est significativement corrélée à la sévérité de la leucopénie, de la neutropénie et de la fatigue.

Pharmacocinétique

• Absorption et intervalle de doses : la pharmacocinétique est linéaire sur les doses étudiées chez les patients atteints de cancer (30 à 400 mg/m²).
• Distribution : liaison modérée aux protéines plasmatiques (67,2 %), principalement aux lipoprotéines de haute densité et à l’albumine sérique, non saturable aux concentrations observées chez les patients ; la liaison à l’alpha-1 glycoprotéine acide et aux plaquettes est négligeable. Le rapport plasma/sang total est de 0,80. Le volume de distribution terminal est important (2 422 l, soit environ 35 l/kg), ce qui indique une large distribution tissulaire.
• Métabolisme : tous les métabolites sont formés par le CYP3A4, à l’exception de la DVFL, qui est formée par de multiples estérases et constitue le principal métabolite dans le sang.
• Élimination : demi-vie terminale proche de 40 heures ; la DVFL se forme lentement et est éliminée plus lentement (demi-vie d’environ 120 heures). L’excrétion se fait pour deux tiers dans les fèces et pour un tiers dans les urines. La clairance sanguine totale est de 40 l/h, avec une faible variabilité entre les patients (25 %) et chez un même patient (8 %).
• Insuffisance hépatique : la pharmacocinétique de la vinflunine et de la DVFL n’a pas été modifiée chez 25 patients présentant divers degrés d’insuffisance hépatique, mais des ajustements de dose restent recommandés (voir Administration et posologie).

• Carcinome urothélial : monothérapie chez l’adulte atteint d’un carcinome à cellules transitionnelles de l’urothélium avancé ou métastatique après échec d’un traitement préalable à base de platine.
• L’efficacité et la sécurité n’ont pas été étudiées chez les patients ayant un indice de performance de 2 ou plus.

• Hypersensibilité à la vinflunine ou à d’autres alcaloïdes de la pervenche.
• Infection sévère récente (dans les 2 semaines précédentes) ou en cours.
• Nombre initial de polynucléaires neutrophiles inférieur à 1 500/mm³ pour la première administration, ou inférieur à 1 000/mm³ pour les administrations ultérieures.
• Numération plaquettaire inférieure à 100 000/mm³.
• Allaitement.

Les réactions liées au traitement les plus fréquentes dans les études portant sur 450 patients atteints d’un carcinome urothélial ont été des affections hématologiques (principalement neutropénie et anémie), des affections gastro-intestinales (en particulier constipation, anorexie, nausées, stomatite ou mucite, vomissements, douleurs abdominales et diarrhée) et l’asthénie ou la fatigue. Une neutropénie de tout grade est survenue chez 79,6 % des patients (grade 3–4 chez 54,6 %), une anémie chez 92,8 % (grade 3–4 chez 17,3 %), une asthénie ou une fatigue chez 55,3 % (grade 3–4 chez 15,8 %) et une constipation chez 54,9 %.

Très fréquents (≥1/10) : neutropénie, leucopénie, anémie, thrombopénie ; hyponatrémie, diminution de l’appétit ; neuropathie sensitive périphérique ; constipation, douleur abdominale, vomissements, nausées, stomatite, diarrhée ; alopécie ; myalgie ; asthénie ou fatigue, réactions au site d’injection, fièvre ; perte de poids.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection neutropénique, infections (virales, bactériennes, fongiques) ; neutropénie fébrile ; hypersensibilité ; déshydratation ; insomnie ; syncope, céphalées, sensations vertigineuses, névralgie, dysgueusie, neuropathie ; douleur de l’oreille ; tachycardie ; hypertension, thrombose veineuse, phlébite, hypotension ; dyspnée, toux ; iléus, dysphagie, affections de la bouche, dyspepsie ; éruption cutanée, urticaire, prurit, hyperhidrose ; faiblesse musculaire, arthralgie, dorsalgie, douleur de la mâchoire, douleur dans les extrémités, douleur osseuse, douleur musculosquelettique ; douleur thoracique, frissons, douleur, œdème.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : sepsis neutropénique ; douleur tumorale ; sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH) ; neuropathie périphérique motrice ; trouble visuel ; vertige, acouphènes ; ischémie myocardique, infarctus du myocarde ; syndrome de détresse respiratoire aiguë, douleur pharyngolaryngée ; odynophagie, affections gastriques, œsophagite, affections gingivales ; peau sèche, érythème ; insuffisance rénale ; extravasation ; augmentation des transaminases, prise de poids.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES).

Réactions graves importantes : toutes indications confondues, 8 patients (0,6 % des patients traités) sont décédés d’une infection comme complication d’une neutropénie, et une neutropénie fébrile est survenue chez 5,2 %. Un iléus de grade 3/4 est survenu chez 1,9 % des patients et a été réversible sous traitement médical. Les événements cardiaques ischémiques, le PRES et l’hyponatrémie sévère sont décrits dans Précautions particulières.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple ritonavir, kétoconazole, itraconazole, jus de pamplemousse) : le kétoconazole a augmenté l’exposition à la vinflunine de 30 % et à son métabolite DVFL de 50 %. Éviter l’association.
• Inducteurs du CYP3A4 (par exemple rifampicine, millepertuis) : ils peuvent diminuer les concentrations de vinflunine et de DVFL. Éviter l’association.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : l’utilisation conjointe de deux substances ou plus allongeant l’intervalle QT/QTc n’est pas recommandée et doit être évitée.
• Cisplatine, carboplatine, capécitabine, gemcitabine : aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée.
• Doxorubicine : pas d’interaction pharmacocinétique, mais l’association comportait un risque particulièrement élevé de toxicité sanguine.
• Doxorubicine pégylée ou liposomale : l’exposition à la vinflunine a apparemment augmenté de 15–30 % et l’ASC de la doxorubicine a été réduite d’un facteur 2 à 3. Utiliser cette association avec prudence.
• Paclitaxel et docétaxel : une étude de laboratoire a suggéré une possible interaction (légère inhibition du métabolisme de la vinflunine) ; aucune étude clinique n’a été réalisée.
• Opioïdes : ils peuvent s’ajouter au risque de constipation.
• Autres : la vinflunine n’a ni induit ni inhibé les enzymes du CYP testées in vitro, et c’est un substrat de la glycoprotéine P avec une affinité plus faible que les autres alcaloïdes de la pervenche, de sorte que des interactions cliniquement significatives par cette voie sont peu probables.

Le traitement est instauré sous la responsabilité d’un médecin qualifié en chimiothérapie anticancéreuse et est limité aux unités spécialisées dans l’administration de chimiothérapie cytotoxique. Avant chaque cycle, une numération formule sanguine complète vérifie le nombre de polynucléaires neutrophiles, les plaquettes et l’hémoglobine. Javlor ne doit être administré que par voie intraveineuse.

Dose recommandée

• 320 mg/m² en perfusion intraveineuse de 20 minutes toutes les 3 semaines.
• Commencer à 280 mg/m² chez les patients ayant un indice de performance OMS/ECOG de 1, ou de 0 avec une irradiation pelvienne antérieure. Si le premier cycle n’entraîne pas de toxicité sanguine conduisant à un retard ou à une réduction de dose, la dose est portée à 320 mg/m² toutes les 3 semaines à partir du cycle suivant.
• Pour prévenir la constipation, des laxatifs et des mesures diététiques, dont une hydratation orale, sont recommandés du jour 1 au jour 5 ou 7 après chaque perfusion.

Report ou arrêt du traitement

• Neutropénie (polynucléaires neutrophiles inférieurs à 1 000/mm³) ou thrombopénie (plaquettes inférieures à 100 000/mm³) au jour 1 : reporter jusqu’à la récupération (polynucléaires neutrophiles d’au moins 1 000/mm³ et plaquettes d’au moins 100 000/mm³) et ajuster la dose si nécessaire. Arrêter si la récupération n’est pas survenue dans un délai de 2 semaines.
• Toxicité d’organe modérée, sévère ou engageant le pronostic vital : reporter jusqu’à ce qu’elle soit légère ou disparue, ou revenue à l’état initial, et ajuster la dose si nécessaire. Arrêter si la récupération n’est pas survenue dans un délai de 2 semaines.
• Ischémie cardiaque chez un patient ayant des antécédents d’infarctus du myocarde ou d’angor : arrêter.

Réductions de dose en cas de toxicité

Les déclencheurs sont une neutropénie de grade 4 (polynucléaires neutrophiles inférieurs à 500/mm³) durant plus de 7 jours ; une neutropénie fébrile (polynucléaires neutrophiles inférieurs à 1 000/mm³ avec une fièvre de 38,5 °C ou plus) ; une mucite ou une constipation de grade 2 durant 5 jours ou plus, ou de grade 3 ou supérieur quelle qu’en soit la durée ; et toute autre toxicité de grade 3 ou supérieur, à l’exception des nausées ou vomissements de grade 3.

• Début à 320 mg/m² : premier événement 280 mg/m² ; deuxième événement consécutif 250 mg/m² ; troisième événement consécutif, arrêt du traitement.
• Début à 280 mg/m² : premier événement 250 mg/m² ; deuxième événement consécutif, arrêt du traitement.
• Début à 250 mg/m² (insuffisance rénale sévère ou âge de 80 ans et plus, voir ci-dessous) : premier événement 225 mg/m² ; deuxième événement consécutif, arrêt du traitement.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique : aucun ajustement n’est nécessaire lorsque les tests hépatiques ne sont que légèrement élevés, dans les limites fixées dans le RCP. La dose est de 250 mg/m² toutes les 3 semaines en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A) et de 200 mg/m² toutes les 3 semaines en cas d’insuffisance modérée (Child-Pugh B), les critères biologiques (temps de prothrombine, bilirubine, transaminases, gamma-glutamyltransférase) étant précisés dans le RCP. La vinflunine n’a pas été évaluée en cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C).
• Insuffisance rénale : les patients dont la clairance de la créatinine était supérieure à 60 ml/min ont été traités à la dose recommandée. La dose est de 280 mg/m² toutes les 3 semaines à 40–60 ml/min et de 250 mg/m² toutes les 3 semaines à 20 à moins de 40 ml/min.
• Personnes âgées : aucun ajustement avant 75 ans. De 75 à moins de 80 ans, la dose est de 280 mg/m² toutes les 3 semaines ; à partir de 80 ans, elle est de 250 mg/m² toutes les 3 semaines.
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée de Javlor dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

• Javlor est un concentré à usage unique qui doit être dilué avant utilisation (voir la rubrique 6.6 du RCP). Il est administré en perfusion de 20 minutes, et non en bolus rapide.
• Une ligne périphérique ou un cathéter central peut être utilisé. La perfusion périphérique peut irriter la veine ; un cathéter central peut être préférable en cas de petites veines ou de veines sclérosées, de lymphœdème ou de ponction récente de la même veine. Vérifier que l’aiguille est correctement placée avant de commencer, afin d’éviter l’extravasation.
• Après la solution diluée, rincer la veine avec au moins un volume égal de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de glucose à 50 mg/ml (5 %).

Toxicité hématologique

La neutropénie, la leucopénie, l’anémie et la thrombopénie sont fréquentes. La numération formule sanguine est contrôlée avant chaque perfusion. L’instauration de la vinflunine est contre-indiquée si le nombre de polynucléaires neutrophiles est inférieur à 1 500/mm³ ou si les plaquettes sont inférieures à 100 000/mm³ ; pour les perfusions ultérieures, les limites sont des polynucléaires neutrophiles inférieurs à 1 000/mm³ ou des plaquettes inférieures à 100 000/mm³. La dose est réduite en cas de toxicité hématologique.

Constipation et toxicité gastro-intestinale

Une constipation de grade 3 ou supérieur est survenue chez 15,3 % des patients traités. Elle est réversible et peut être prévenue par une hydratation orale, des fibres et des laxatifs (laxatifs stimulants ou émollients fécaux) du jour 1 au jour 5 ou 7 de chaque cycle. Les patients à haut risque (prenant des opiacés, atteints de carcinose péritonéale ou de masses abdominales, ou après une chirurgie abdominale majeure) doivent prendre un laxatif osmotique une fois par jour, le matin avant le petit-déjeuner, du jour 1 au jour 7. Une constipation de grade 2 durant 5 jours ou plus, ou de grade 3 ou supérieur, toute toxicité gastro-intestinale de grade 3 ou supérieur (sauf vomissements ou nausées) et une mucite de même sévérité imposent un ajustement de la dose.

Troubles cardiaques

Un allongement de l’intervalle QT a été observé chez quelques patients, ce qui peut augmenter le risque d’arythmies ventriculaires, bien qu’aucune ne soit survenue. La prudence s’impose chez les patients présentant un risque proarythmique plus élevé, comme une insuffisance cardiaque congestive, des antécédents connus d’allongement du QT ou une hypokaliémie. Des événements cardiaques ischémiques peuvent survenir, en particulier chez les patients atteints d’une cardiopathie sous-jacente, et les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde, d’ischémie ou d’angor nécessitent une attention particulière et une surveillance vigilante. L’arrêt du traitement doit être envisagé en cas d’ischémie cardiaque.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES)

Un PRES a été observé. Les signes typiques sont des céphalées, une confusion, des convulsions et des troubles visuels, avec une pression artérielle élevée, des nausées et des vomissements ; l’imagerie montre des anomalies de la substance blanche dans la partie postérieure du cerveau. La pression artérielle doit être contrôlée et une imagerie cérébrale est recommandée pour confirmer le diagnostic. Les signes disparaissent généralement rapidement et sans séquelles durables après l’arrêt, et l’arrêt du traitement doit être envisagé lorsque des signes neurologiques apparaissent.

Hyponatrémie

Une hyponatrémie sévère, y compris des cas dus à un SIADH, est survenue. Le sodium sérique doit être contrôlé régulièrement pendant le traitement.

Irritation veineuse et risque intrathécal

L’administration intrathécale de Javlor peut être fatale. En cas de perfusion par une veine périphérique, la vinflunine a provoqué une irritation veineuse de grade 1 chez 22 % des patients, de grade 2 chez 11,0 % et de grade 3 chez 0,8 % ; tous les cas se sont résolus rapidement sans arrêt du traitement.

Contraception, grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : la vinflunine étant génotoxique, les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 4 mois (hommes) et 7 mois (femmes) après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte ; les études chez l’animal ont montré une embryotoxicité et une tératogénicité. La vinflunine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf nécessité absolue. Si une grossesse survient, la patiente doit être informée du risque pour l’enfant à naître et surveillée attentivement, et un conseil génétique doit être envisagé ; il est également conseillé aux patients qui souhaitent avoir des enfants après le traitement.
• Allaitement : contre-indiqué.
• Fertilité : un conseil sur la conservation du sperme doit être demandé avant le traitement, car une infertilité irréversible est possible.

Effet sur la conduite

Aucune étude n’a été réalisée, mais une fatigue, des sensations vertigineuses, des vertiges, des troubles visuels et des syncopes ont été rapportés. Il convient de conseiller aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines sans l’avis d’un professionnel de santé.

Conserver au réfrigérateur à 2–8 °C, dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Javlor est un produit réfrigéré : la manipulation en chaîne du froid à 2–8 °C s’applique de l’expédition jusqu’à la pharmacie. La conservation après dilution est traitée dans Durée de conservation. Les flacons en verre incolore (2 ml, 4 ml et 10 ml) sont présentés en boîtes de 1 et 10 flacons ; il est possible que toutes les présentations ne soient pas commercialisées.

• Flacon non ouvert : 3 ans.
• Solution diluée : à l’abri de la lumière dans une poche de perfusion en polyéthylène ou en chlorure de polyvinyle, jusqu’à 6 jours au réfrigérateur (2–8 °C) ou jusqu’à 24 heures à 25 °C ; exposée à la lumière dans une tubulure de perfusion en polyéthylène ou en chlorure de polyvinyle, jusqu’à 1 heure à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution ; sinon, l’utilisateur est responsable des durées de conservation en cours d’utilisation, qui ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2–8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Sur prescription uniquement (Rx), en tant que médicament soumis à prescription médicale restreinte. Le traitement est instauré sous la responsabilité d’un médecin qualifié en chimiothérapie anticancéreuse et est limité aux unités spécialisées en chimiothérapie cytotoxique. La vinflunine est perfusée à l’hôpital ; elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.