Winflunina

Winflunina jest alkaloidem Vinca, który wiąże się z tubuliną i uniemożliwia komórkom nowotworowym ukończenie mitozy. Jej działanie przeciwnowotworowe zależy zarówno od stężenia leku, jak i od czasu ekspozycji.

Mechanizm działania

• Wiązanie z tubuliną: winflunina wiąże się z tubuliną w miejscach wiązania alkaloidów Vinca lub w ich pobliżu i hamuje jej polimeryzację do mikrotubul. Powoduje to zahamowanie treadmillingu mikrotubul i zaburzenie ich dynamiki, co prowadzi do zatrzymania mitozy i apoptozy.
• Aktywność przeciwnowotworowa: in vivo winflunina wykazywała istotną aktywność wobec szerokiego spektrum ksenoprzeszczepów ludzkich nowotworów u myszy, z dłuższym przeżyciem i wolniejszym wzrostem guza. In vitro wywołuje oporność na leki słabiej niż inne alkaloidy Vinca.
• Aktywny metabolit: 4-O-deacetylowinflunina (DVFL) jest jedynym aktywnym metabolitem.
• Ekspozycja i toksyczność: ekspozycja krwi (AUC) istotnie koreluje z nasileniem leukopenii, neutropenii i zmęczenia.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie i zakres dawek: farmakokinetyka jest liniowa w zakresie dawek badanych u pacjentów z rakiem (od 30 do 400 mg/m²).
• Dystrybucja: umiarkowane wiązanie z białkami osocza (67,2%), głównie z lipoproteinami o wysokiej gęstości i albuminą surowicy, niewysycalne przy stężeniach występujących u pacjentów; wiązanie z kwaśną alfa-1 glikoproteiną i z płytkami krwi jest znikome. Stosunek stężenia w osoczu do stężenia we krwi pełnej wynosi 0,80. Końcowa objętość dystrybucji jest duża (2422 l, około 35 l/kg), co wskazuje na rozległą dystrybucję w tkankach.
• Metabolizm: wszystkie metabolity powstają z udziałem CYP3A4, z wyjątkiem DVFL, który powstaje z udziałem wielu esteraz i jest głównym metabolitem we krwi.
• Eliminacja: końcowy okres półtrwania wynosi blisko 40 godzin; DVFL powstaje powoli i jest wydalany wolniej (okres półtrwania około 120 godzin). Wydalanie odbywa się w dwóch trzecich z kałem i w jednej trzeciej z moczem. Całkowity klirens krwi wynosi 40 l/h, z niską zmiennością między pacjentami (25%) i u tego samego pacjenta (8%).
• Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetyka winfluniny i DVFL nie zmieniła się u 25 pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby, ale nadal zaleca się dostosowanie dawki (patrz Podawanie i dawkowanie).

• Rak urotelialny: monoterapia u dorosłych z zaawansowanym lub z przerzutami rakiem przejściowokomórkowym dróg moczowych po niepowodzeniu wcześniejszej terapii zawierającej platynę.
• Skuteczność i bezpieczeństwo nie były badane u pacjentów ze stanem sprawności 2 lub więcej.

• Nadwrażliwość na winfluninę lub inne alkaloidy Vinca.
• Niedawne (w ciągu 2 tygodni) lub aktualne ciężkie zakażenie.
• Wyjściowa liczba neutrofili poniżej 1500/mm³ przy pierwszym podaniu lub poniżej 1000/mm³ przy kolejnych podaniach.
• Liczba płytek krwi poniżej 100 000/mm³.
• Karmienie piersią.

Najczęstszymi reakcjami związanymi z leczeniem w badaniach z udziałem 450 pacjentów z rakiem urotelialnym były zaburzenia krwi (głównie neutropenia i niedokrwistość), zaburzenia żołądka i jelit (zwłaszcza zaparcia, jadłowstręt, nudności, zapalenie jamy ustnej lub zapalenie błon śluzowych, wymioty, ból brzucha i biegunka) oraz osłabienie lub zmęczenie. Neutropenia dowolnego stopnia wystąpiła u 79,6% pacjentów (stopień 3–4 u 54,6%), niedokrwistość u 92,8% (stopień 3–4 u 17,3%), osłabienie lub zmęczenie u 55,3% (stopień 3–4 u 15,8%), a zaparcia u 54,9%.

Bardzo częste (≥1/10): neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość; hiponatremia, zmniejszenie apetytu; obwodowa neuropatia czuciowa; zaparcia, ból brzucha, wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, biegunka; łysienie; ból mięśni; osłabienie lub zmęczenie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, gorączka; zmniejszenie masy ciała.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie neutropeniczne, zakażenia (wirusowe, bakteryjne, grzybicze); neutropenia z gorączką; nadwrażliwość; odwodnienie; bezsenność; omdlenie, ból głowy, zawroty głowy, nerwoból, zaburzenia smaku, neuropatia; ból ucha; tachykardia; nadciśnienie tętnicze, zakrzepica żylna, zapalenie żył, niedociśnienie tętnicze; duszność, kaszel; niedrożność jelit, dysfagia, zaburzenia jamy ustnej, niestrawność; wysypka, pokrzywka, świąd, nadmierne pocenie się; osłabienie mięśni, ból stawów, ból pleców, ból szczęki, ból kończyn, ból kości, ból mięśniowo-szkieletowy; ból w klatce piersiowej, dreszcze, ból, obrzęk.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): sepsa neutropeniczna; ból nowotworowy; nieadekwatne wydzielanie hormonu antydiuretycznego (SIADH); ruchowa neuropatia obwodowa; zaburzenia widzenia; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szumy uszne; niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego; zespół ostrej niewydolności oddechowej, ból gardła i krtani; ból przy połykaniu, zaburzenia żołądka, zapalenie przełyku, zaburzenia dziąseł; sucha skóra, rumień; niewydolność nerek; wynaczynienie; zwiększona aktywność aminotransferaz, zwiększenie masy ciała.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES).

Ważne ciężkie reakcje: we wszystkich wskazaniach 8 pacjentów (0,6% leczonych) zmarło z powodu zakażenia będącego powikłaniem neutropenii, a neutropenia z gorączką wystąpiła u 5,2%. Niedrożność jelit stopnia 3/4 wystąpiła u 1,9% pacjentów i była odwracalna pod wpływem leczenia farmakologicznego. Niedokrwienne zdarzenia sercowe, PRES i ciężka hiponatremia opisane są w części Specjalne ostrzeżenia.

• Silne inhibitory CYP3A4 (na przykład rytonawir, ketokonazol, itrakonazol, sok grejpfrutowy): ketokonazol zwiększał ekspozycję na winfluninę o 30%, a na jej metabolit DVFL o 50%. Należy unikać tego skojarzenia.
• Induktory CYP3A4 (na przykład ryfampicyna, ziele dziurawca): mogą obniżać stężenia winfluniny i DVFL. Należy unikać tego skojarzenia.
• Leki wydłużające odstęp QT: jednoczesne stosowanie dwóch lub więcej substancji wydłużających odstęp QT/QTc nie jest zalecane i należy go unikać.
• Cisplatyna, karboplatyna, kapecytabina, gemcytabina: nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej.
• Doksorubicyna: brak interakcji farmakokinetycznej, ale to skojarzenie wiązało się ze szczególnie wysokim ryzykiem toksyczności wobec krwi.
• Doksorubicyna pegylowana lub liposomalna: ekspozycja na winfluninę wzrosła, jak się wydaje, o 15–30%, a AUC doksorubicyny zmalało 2- do 3-krotnie. To skojarzenie należy stosować ostrożnie.
• Paklitaksel i docetaksel: badanie laboratoryjne sugerowało możliwą interakcję (niewielkie hamowanie metabolizmu winfluniny); nie przeprowadzono badań klinicznych.
• Opioidy: mogą zwiększać ryzyko zaparć.
• Inne: winflunina nie indukowała ani nie hamowała badanych in vitro enzymów CYP i jest substratem glikoproteiny P o mniejszym powinowactwie niż inne alkaloidy Vinca, dlatego klinicznie istotne interakcje tą drogą są mało prawdopodobne.

Leczenie rozpoczyna się pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego w zakresie chemioterapii przeciwnowotworowej i jest ograniczone do oddziałów specjalizujących się w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Przed każdym cyklem pełne badanie morfologii krwi pozwala sprawdzić liczbę neutrofili, płytek krwi i stężenie hemoglobiny. Javlor wolno podawać wyłącznie dożylnie.

Zalecana dawka

• 320 mg/m² w 20-minutowej infuzji dożylnej co 3 tygodnie.
• Rozpoczynać od 280 mg/m² u pacjentów ze stanem sprawności 1 według WHO/ECOG lub ze stanem 0 po wcześniejszym napromienianiu miednicy. Jeśli pierwszy cykl nie powoduje toksyczności wobec krwi prowadzącej do opóźnienia lub zmniejszenia dawki, dawkę zwiększa się do 320 mg/m² co 3 tygodnie od następnego cyklu.
• W celu zapobiegania zaparciom zaleca się leki przeczyszczające i środki dietetyczne, w tym nawodnienie doustne, od dnia 1 do dnia 5 lub 7 po każdej infuzji.

Odroczenie lub przerwanie leczenia

• Neutropenia (neutrofile poniżej 1000/mm³) lub małopłytkowość (płytki krwi poniżej 100 000/mm³) w dniu 1: odroczyć do czasu ustąpienia (neutrofile co najmniej 1000/mm³ i płytki krwi co najmniej 100 000/mm³) i w razie potrzeby dostosować dawkę. Przerwać leczenie, jeśli w ciągu 2 tygodni nie nastąpiło ustąpienie.
• Umiarkowana, ciężka lub zagrażająca życiu toksyczność narządowa: odroczyć do czasu, aż będzie łagodna lub ustąpi albo wróci do stanu wyjściowego, i w razie potrzeby dostosować dawkę. Przerwać leczenie, jeśli w ciągu 2 tygodni nie nastąpiło ustąpienie.
• Niedokrwienie serca u pacjenta z przebytym zawałem mięśnia sercowego lub dławicą piersiową: przerwać leczenie.

Zmniejszanie dawki z powodu toksyczności

Czynnikami wyzwalającymi są neutropenia stopnia 4 (neutrofile poniżej 500/mm³) trwająca dłużej niż 7 dni; neutropenia z gorączką (neutrofile poniżej 1000/mm³ z gorączką 38,5 °C lub wyższą); zapalenie błon śluzowych lub zaparcia stopnia 2 trwające 5 dni lub dłużej albo stopnia 3 lub wyższego o dowolnym czasie trwania; oraz każda inna toksyczność stopnia 3 lub wyższego, z wyjątkiem nudności lub wymiotów stopnia 3.

• Rozpoczynanie od 320 mg/m²: pierwsze zdarzenie 280 mg/m²; drugie kolejne zdarzenie 250 mg/m²; trzecie kolejne zdarzenie, przerwanie leczenia.
• Rozpoczynanie od 280 mg/m²: pierwsze zdarzenie 250 mg/m²; drugie kolejne zdarzenie, przerwanie leczenia.
• Rozpoczynanie od 250 mg/m² (ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wiek 80 lat i więcej, patrz poniżej): pierwsze zdarzenie 225 mg/m²; drugie kolejne zdarzenie, przerwanie leczenia.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności wątroby: dostosowanie nie jest potrzebne, gdy wyniki badań wątrobowych są tylko nieznacznie podwyższone w granicach określonych w SmPC. Dawka wynosi 250 mg/m² co 3 tygodnie przy łagodnych zaburzeniach (Child-Pugh A) i 200 mg/m² co 3 tygodnie przy umiarkowanych zaburzeniach (Child-Pugh B), a kryteria laboratoryjne (czas protrombinowy, bilirubina, aminotransferazy, gamma-glutamylotransferaza) podano w SmPC. Winfluniny nie oceniano przy ciężkich zaburzeniach (Child-Pugh C).
• Zaburzenia czynności nerek: pacjenci z klirensem kreatyniny powyżej 60 ml/min byli leczeni zalecaną dawką. Dawka wynosi 280 mg/m² co 3 tygodnie przy 40–60 ml/min i 250 mg/m² co 3 tygodnie przy 20 do poniżej 40 ml/min.
• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania poniżej 75 lat. Od 75 do poniżej 80 lat dawka wynosi 280 mg/m² co 3 tygodnie; od 80 lat wynosi 250 mg/m² co 3 tygodnie.
• Dzieci i młodzież: nie ma istotnego zastosowania produktu Javlor w populacji dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

• Javlor jest koncentratem do jednorazowego użytku i musi zostać rozcieńczony przed użyciem (patrz punkt 6.6 SmPC). Podaje się go w 20-minutowej infuzji, a nie w szybkim bolusie.
• Można użyć linii obwodowej lub cewnika centralnego. Infuzja obwodowa może podrażniać żyłę; cewnik centralny może być preferowany przy małych lub stwardniałych żyłach, obrzęku limfatycznym lub niedawnym wkłuciu w tę samą żyłę. Przed rozpoczęciem należy sprawdzić, czy igła jest prawidłowo umieszczona, aby uniknąć wynaczynienia.
• Po podaniu rozcieńczonego roztworu żyłę należy przepłukać co najmniej równą objętością roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) lub glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.

Toksyczność hematologiczna

Neutropenia, leukopenia, niedokrwistość i małopłytkowość występują często. Morfologię krwi kontroluje się przed każdą infuzją. Rozpoczęcie leczenia winfluniną jest przeciwwskazane, jeśli liczba neutrofili wynosi poniżej 1500/mm³ lub liczba płytek krwi poniżej 100 000/mm³; przy kolejnych infuzjach granicami są neutrofile poniżej 1000/mm³ lub płytki krwi poniżej 100 000/mm³. Dawkę zmniejsza się z powodu toksyczności hematologicznej.

Zaparcia i toksyczność żołądkowo-jelitowa

Zaparcia stopnia 3 lub wyższego wystąpiły u 15,3% leczonych pacjentów. Są odwracalne i można im zapobiegać przez nawodnienie doustne, błonnik i leki przeczyszczające (stymulujące leki przeczyszczające lub środki zmiękczające stolec) od dnia 1 do dnia 5 lub 7 każdego cyklu. Pacjenci z wysokim ryzykiem (przyjmujący opiaty, z rakowatością otrzewnej lub guzami w jamie brzusznej, lub po rozległej operacji jamy brzusznej) powinni przyjmować osmotyczny lek przeczyszczający raz dziennie rano przed śniadaniem od dnia 1 do dnia 7. Zaparcia stopnia 2 trwające 5 dni lub dłużej albo stopnia 3 lub wyższego, każda toksyczność żołądkowo-jelitowa stopnia 3 lub wyższego (z wyjątkiem wymiotów lub nudności) oraz zapalenie błon śluzowych o tym samym nasileniu wymagają dostosowania dawki.

Zaburzenia serca

U kilku pacjentów obserwowano wydłużenie odstępu QT, co może zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca, choć żadne nie wystąpiło. Należy zachować ostrożność u pacjentów z wyższym ryzykiem proarytmicznym, takim jak zastoinowa niewydolność serca, znane w wywiadzie wydłużenie odstępu QT lub hipokaliemia. Mogą wystąpić niedokrwienne zdarzenia sercowe, zwłaszcza u pacjentów z chorobą serca, a pacjenci po przebytym zawale mięśnia sercowego, z niedokrwieniem lub dławicą piersiową wymagają szczególnej uwagi i czujnego monitorowania. Jeśli rozwinie się niedokrwienie serca, należy rozważyć przerwanie leczenia.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

Obserwowano PRES. Typowe objawy to ból głowy, splątanie, drgawki i zaburzenia widzenia, z wysokim ciśnieniem tętniczym, nudnościami i wymiotami; badania obrazowe wykazują nieprawidłowości istoty białej w tylnej części mózgu. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze, a w celu potwierdzenia rozpoznania zaleca się badanie obrazowe mózgu. Objawy zwykle ustępują szybko i bez trwałych następstw po odstawieniu, a w razie wystąpienia objawów neurologicznych należy rozważyć przerwanie leczenia.

Hiponatremia

Wystąpiła ciężka hiponatremia, w tym przypadki spowodowane SIADH. Stężenie sodu w surowicy należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia.

Podrażnienie żył i ryzyko podania dokanałowego

Podanie dokanałowe produktu Javlor może być śmiertelne. Podczas infuzji przez żyłę obwodową winflunina powodowała podrażnienie żył stopnia 1 u 22% pacjentów, stopnia 2 u 11,0% i stopnia 3 u 0,8%; wszystkie przypadki szybko ustąpiły bez przerywania leczenia.

Antykoncepcja, ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: ponieważ winflunina jest genotoksyczna, mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz do 4 miesięcy (mężczyźni) i 7 miesięcy (kobiety) po ostatniej dawce.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach wykazały embriotoksyczność i teratogenność. Winfluniny nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli dojdzie do ciąży, pacjentkę należy poinformować o ryzyku dla nienarodzonego dziecka i uważnie monitorować, a także rozważyć poradnictwo genetyczne; zaleca się je również pacjentom, którzy chcą mieć dzieci po leczeniu.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane.
• Płodność: przed leczeniem należy zasięgnąć porady dotyczącej przechowywania nasienia, ponieważ możliwa jest nieodwracalna niepłodność.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań, ale zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, zaburzenia widzenia i omdlenia. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn bez porady pracownika ochrony zdrowia.

Przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Javlor jest produktem chłodzonym, dlatego od wysyłki do apteki obowiązuje postępowanie w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C. Przechowywanie po rozcieńczeniu opisano w części Okres ważności. Fiolki z bezbarwnego szkła (2 ml, 4 ml i 10 ml) dostępne są w opakowaniach po 1 i 10 fiolek; nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne w obrocie.

• Fiolka nieotwarta: 3 lata.
• Roztwór rozcieńczony: z ochroną przed światłem, w worku infuzyjnym z polietylenu lub polichlorku winylu, do 6 dni w lodówce (2–8 °C) lub do 24 godzin w temperaturze 25 °C; wystawiony na światło, w zestawie infuzyjnym z polietylenu lub polichlorku winylu, do 1 godziny w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rozcieńczeniu; w przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania w trakcie używania odpowiada użytkownik, a zwykle nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Wyłącznie na receptę (Rx), jako produkt leczniczy wydawany na receptę zastrzeżoną. Leczenie rozpoczyna się pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego w zakresie chemioterapii przeciwnowotworowej i jest ograniczone do oddziałów specjalizujących się w chemioterapii cytotoksycznej. Winflunina jest podawana w infuzji w szpitalu, dlatego dostarcza się ją do szpitala lub kliniki, które ją podają, w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.