Vincristina

A vincristina é um alcaloide da vinca derivado da pervinca (Catharanthus roseus). Constitui um componente crítico de muitos regimes curativos em neoplasias pediátricas e hematológicas.

Mecanismo de ação

Perturbação dos microtúbulos:

• Liga-se à tubulina, impedindo a formação dos microtúbulos
• Perturba a montagem do fuso mitótico
• Detém as células em metáfase (específico da fase M)
• Impede a divisão celular

Efeitos adicionais:

• Inibe o transporte axonal nos neurónios (causa neuropatia)
• Atinge preferencialmente as células com divisão rápida

Farmacocinética

• Distribuição: rápida e extensa — mais de 90 % da dose distribui-se do sangue para os tecidos em 15–30 minutos após a injeção intravenosa. A vincristina não atravessa significativamente a barreira hematoencefálica, o que justifica a ausência de atividade no SNC e a natureza catastrófica da administração intratecal.
• Volume de distribuição: muito elevado (reflete forte ligação tecidual); > 90 % redistribuído do sangue em minutos após administração IV.
• Ligação proteica: cerca de 75 % ligada às proteínas plasmáticas; também se liga extensamente às plaquetas e aos eritrócitos.
• Metabolismo: predominantemente pelas CYP3A4 e CYP3A5 no fígado; contribuições menores da CYP2C19. Sujeita a interações medicamentosas significativas com inibidores da CYP3A4 (que aumentam acentuadamente a exposição e o risco de neurotoxicidade) e indutores (que podem reduzir a eficácia).
• Semivida: eliminação trifásica — fase inicial cerca de 5 minutos; fase intermédia cerca de 2,3 horas; fase terminal cerca de 85 horas (intervalo de 19–155 horas no ser humano).
• Depuração (clearance): dados limitados; a eliminação é predominantemente não renal.
• Excreção: cerca de 80 % excretada nas fezes (via biliar); 10–20 % na urina.

A vincristina é componente essencial de regimes curativos:

Leucemia linfoblástica aguda (LLA):

• Essencial na indução, consolidação e manutenção
• Parte de protocolos multifármaco que atingem taxas de cura > 90 % nas crianças
• Fundamental nos regimes de profilaxia do SNC

Linfomas:

• Regime CHOP no linfoma não-Hodgkin
• Regime ABVD no linfoma de Hodgkin
• R-CHOP nos linfomas de células B

Tumores sólidos pediátricos:

• Tumor de Wilms
• Neuroblastoma
• Rabdomiossarcoma
• Sarcoma de Ewing
• Meduloblastoma

• Leucemia linfoblástica aguda (LLA)
• Leucemia mieloide aguda (LMA)
• Linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin
• Mieloma múltiplo
• Tumor de Wilms
• Neuroblastoma
• Rabdomiossarcoma
• Sarcoma de Ewing
• Tumores cerebrais (pediátricos)

Quase sempre utilizada em regimes de quimioterapia de associação.

Absolutas:

• ADMINISTRAÇÃO INTRATECAL (FATAL — apenas para uso IV)
• Hipersensibilidade à vincristina ou aos alcaloides da vinca
• Síndrome de Charcot-Marie-Tooth desmielinizante
• Doentes em radioterapia simultânea por portas hepáticas

Relativas:

• Neurotoxicidade grave preexistente
• Insuficiência hepática grave
• Gravidez e aleitamento

AVISO: FATAL EM ADMINISTRAÇÃO INTRATECAL. EXCLUSIVAMENTE PARA USO INTRAVENOSO. As seringas devem ser rotuladas: «APENAS PARA USO INTRAVENOSO — FATAL SE ADMINISTRADO POR OUTRAS VIAS»

Toxicidade limitante da dose:

• Neuropatia periférica: progressiva, dose-dependente, podendo ser irreversível

Neurotoxicidade (muito frequente):

• Neuropatia periférica (formigueiro, dormência nas mãos/pés)
• Perda dos reflexos osteotendinosos profundos
• Pé pendente, mão pendente
• Dor na mandíbula
• Obstipação (neurogénica) — pode progredir para íleo paralítico
• Retenção urinária
• Hipotensão ortostática
• Paralisias dos nervos cranianos (raras)

Frequentes:

• Alopecia (frequente, reversível)
• Mielossupressão ligeira (menor do que com outros alcaloides da vinca)
• Náuseas, vómitos (ligeiros)
• Cólicas abdominais
• Perda ponderal
• Diarreia

Graves:

• Obstipação grave / íleo paralítico
• Síndrome de secreção inapropriada de ADH (SIADH)
• Neurotoxicidade grave (pode obrigar a redução posológica ou suspensão)
• Extravasamento: vesicante — causa necrose tecidual grave
• Hepatotoxicidade (em caso de disfunção hepática)

Raros:

• Convulsões
• Cegueira cortical (reversível)
• Atrofia ótica
• Paralisia das cordas vocais
• Hipertensão

Posologia no adulto:

• Típica: 1,4 mg/m² IV (máximo de 2 mg por dose em muitos protocolos)
• Habitualmente administrada semanalmente
• O limite máximo de dose é controverso (alguns limitam a 2 mg, outros não)

Posologia pediátrica:

• < 10 kg ou < 1 m²: frequentemente dosada a 0,05 mg/kg (sem limite)
• ≥ 10 kg: 1,4–2 mg/m² (o limite varia consoante o protocolo)

Ajustes posológicos:

• Reduzir a dose em caso de neuropatia significativa:
  • Grau 2: ponderar redução de 50 % da dose
  • Graus 3-4: suspender até melhoria
• Insuficiência hepática:
  • Bilirrubina 1,5–3 mg/dL: 50 % da dose
  • Bilirrubina > 3 mg/dL: 25 % da dose ou suspender

Administração:

• APENAS POR VIA INTRAVENOSA — NUNCA INTRATECAL
• Bólus IV em 1 minuto OU perfusão curta
• Por via IV de fluxo livre ou linha central
• Lavar a seguir com soro fisiológico

Inibidores da CYP3A4:

• Aumentam os níveis e a toxicidade da vincristina
• Antifúngicos azólicos, macrólidos, inibidores da protease
• Sumo de toranja
• Utilizar com precaução, monitorizar toxicidade

Indutores da CYP3A4:

• Diminuem os níveis de vincristina
• Fenitoína, rifampicina, hipericão

Outros:

• L-asparaginase: administrar a vincristina 12–24 horas antes da asparaginase (reduz a depuração hepática)
• Itraconazol: descrita neurotoxicidade grave
• Mitomicina C: maior risco de toxicidade pulmonar

SEGURANÇA CRÍTICA:

• APENAS PARA USO INTRAVENOSO
• FATAL SE ADMINISTRADA POR VIA INTRATECAL
• Dispensar em sobrebolsa rotulada «NÃO REMOVER ATÉ AO MOMENTO DA INJEÇÃO»
• As seringas diluídas devem ser rotuladas «APENAS PARA USO IV — FATAL SE ADMINISTRADA POR OUTRAS VIAS»
• Nunca remover a seringa da sobrebolsa protetora até imediatamente antes da administração
• Foram registadas várias administrações intratecais fatais — são obrigatórios protocolos rigorosos

Abordagem da neuropatia:

• Avaliar o estado neurológico antes de cada dose
• Utilizar uma graduação padronizada da neuropatia
• Regime intestinal profilático (emolientes fecais, laxantes)
• Incentivar dieta rica em fibras e hidratação adequada
• Reduzir a dose ou suspender em caso de neuropatia progressiva
• A neuropatia pode agravar-se após a interrupção antes de melhorar

Prevenção da obstipação:

• Iniciar profilaticamente emolientes fecais e laxantes estimulantes
• Monitorizar o trânsito intestinal
• Tratar a obstipação de forma agressiva
• O íleo paralítico é uma emergência médica

Extravasamento:

• Vesicante — causa lesão tecidual grave
• Administrar por acesso IV seguro ou via central
• Monitorizar continuamente o local
• Em caso de extravasamento:
  • Interromper imediatamente a perfusão
  • Aspirar o fármaco residual
  • NÃO aplicar pressão
  • Aplicar calor moderado (não frio) — controverso
  • Ponderar injeção de hialuronidase
  • Avaliação por cirurgia plástica em casos graves

Gravidez:

• Teratogénica
• Necessária contraceção eficaz
• Evitar no primeiro trimestre, se possível

Manuseamento:

• Citotóxica — equipamento de proteção obrigatório
• Seguir os protocolos institucionais de manuseamento de citotóxicos

Conservar a 2-8 °C. Proteger da luz. Não congelar. Manter na embalagem até ao momento de utilização.

24-36 meses, consoante a formulação. Não utilizar após o prazo de validade.

Sujeita a receita médica. Utilização exclusivamente hospitalar e em oncologia. Deve ser administrada por profissionais de oncologia com formação, seguindo protocolos rigorosos de segurança para prevenir a administração intratecal. Dispensada em sobrebolsa protetora com rotulagem clara.