Vincristina

La vincristina è un alcaloide della vinca derivato dalla pervinca (Catharanthus roseus). È componente critica di molti regimi curativi per neoplasie pediatriche ed ematologiche.

Meccanismo d’azione

Alterazione dei microtubuli:

• Si lega alla tubulina, impedendo la formazione dei microtubuli
• Altera l’assemblaggio del fuso mitotico
• Arresta le cellule in metafase (specifico per la fase M)
• Impedisce la divisione cellulare

Effetti aggiuntivi:

• Inibisce il trasporto assonale nei neuroni (causa neuropatia)
• Colpisce preferenzialmente le cellule a rapida divisione

Farmacocinetica

• Distribuzione: rapida ed estesa — oltre il 90% della dose si distribuisce dal sangue ai tessuti entro 15–30 minuti dall’iniezione endovenosa. La vincristina non attraversa significativamente la barriera ematoencefalica, il che giustifica la sua mancanza di attività sul SNC e la natura catastrofica della somministrazione intratecale.
• Volume di distribuzione: molto ampio (riflette uno stretto legame tissutale); >90% ridistribuito dal sangue entro pochi minuti dalla somministrazione EV.
• Legame proteico: circa 75% legato alle proteine plasmatiche; si lega ampiamente anche a piastrine ed eritrociti.
• Metabolismo: principalmente CYP3A4 e CYP3A5 a livello epatico; contributi minori da CYP2C19. Soggetto a interazioni farmacologiche significative con inibitori del CYP3A4 (che aumentano notevolmente l’esposizione e il rischio di neurotossicità) e induttori (che possono ridurre l’efficacia).
• Emivita: eliminazione trifasica — fase iniziale circa 5 minuti; fase intermedia circa 2,3 ore; fase terminale circa 85 ore (intervallo 19–155 ore nell’uomo).
• Clearance: dati limitati; l’eliminazione è prevalentemente non renale.
• Escrezione: circa l’80% escreto nelle feci (via biliare); 10–20% nelle urine.

La vincristina è componente chiave di regimi curativi:

Leucemia linfoblastica acuta (LLA):

• Essenziale in induzione, consolidamento e mantenimento
• Parte di protocolli multifarmaco che raggiungono tassi di guarigione >90% nei bambini
• Cruciale nei regimi di profilassi del SNC

Linfomi:

• Regime CHOP per linfoma non-Hodgkin
• Regime ABVD per linfoma di Hodgkin
• R-CHOP per linfomi a cellule B

Tumori solidi pediatrici:

• Tumore di Wilms
• Neuroblastoma
• Rabdomiosarcoma
• Sarcoma di Ewing
• Medulloblastoma

• Leucemia linfoblastica acuta (LLA)
• Leucemia mieloide acuta (LMA)
• Linfoma di Hodgkin e non-Hodgkin
• Mieloma multiplo
• Tumore di Wilms
• Neuroblastoma
• Rabdomiosarcoma
• Sarcoma di Ewing
• Tumori cerebrali (pediatrici)

Quasi sempre utilizzata in regimi di chemioterapia combinata.

Assolute:

• SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE (FATALE — solo per uso EV)
• Ipersensibilità a vincristina o agli alcaloidi della vinca
• Sindrome di Charcot-Marie-Tooth demielinizzante
• Pazienti che ricevono concomitante radioterapia con porti epatici

Relative:

• Neurotossicità grave preesistente
• Grave insufficienza epatica
• Gravidanza e allattamento

AVVERTENZA: FATALE SE SOMMINISTRATA PER VIA INTRATECALE. SOLO PER USO ENDOVENOSO. Le siringhe devono essere etichettate: “SOLO PER USO ENDOVENOSO - FATALE SE SOMMINISTRATA PER ALTRE VIE”

Tossicità dose-limitante:

• Neuropatia periferica: progressiva, dose-correlata, può essere irreversibile

Neurotossicità (molto comune):

• Neuropatia periferica (formicolio, intorpidimento alle mani/piedi)
• Perdita dei riflessi tendinei profondi
• Piede cadente, polso cadente
• Dolore mandibolare
• Stipsi (neurogena) — può progredire a ileo paralitico
• Ritenzione urinaria
• Ipotensione ortostatica
• Paralisi dei nervi cranici (rara)

Comuni:

• Alopecia (comune, reversibile)
• Lieve mielosoppressione (inferiore rispetto ad altri alcaloidi della vinca)
• Nausea, vomito (lievi)
• Crampi addominali
• Calo ponderale
• Diarrea

Gravi:

• Stipsi grave/ileo paralitico
• Sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH)
• Grave neurotossicità (può richiedere riduzione di dose o sospensione)
• Stravaso: vescicante — causa grave necrosi tissutale
• Epatotossicità (se disfunzione epatica)

Rare:

• Convulsioni
• Cecità corticale (reversibile)
• Atrofia ottica
• Paralisi delle corde vocali
• Ipertensione

Adulti:

• Tipico: 1,4 mg/m² EV (massimo 2 mg per dose in molti protocolli)
• Solitamente settimanale
• Capping della dose controverso (alcuni cap a 2 mg, altri no)

Pediatria:

• <10 kg o <1 m²: spesso dosato a 0,05 mg/kg (non cappato)
• ≥10 kg: 1,4–2 mg/m² (capping variabile per protocollo)

Modifiche di dose:

• Ridurre per neuropatia significativa:
  • Grado 2: considerare riduzione del 50%
  • Grado 3–4: sospendere fino al miglioramento
• Insufficienza epatica:
  • Bilirubina 1,5–3 mg/dL: 50% della dose
  • Bilirubina >3 mg/dL: 25% della dose o sospendere

Somministrazione:

• SOLO ENDOVENOSA — MAI INTRATECALE
• Push EV in 1 minuto OPPURE breve infusione
• Attraverso un accesso EV a flusso libero o catetere centrale
• Seguire con lavaggio con soluzione fisiologica

Inibitori del CYP3A4:

• Aumentano i livelli e la tossicità della vincristina
• Antifungini azolici, macrolidi, inibitori della proteasi
• Succo di pompelmo
• Usare cautela, monitorare la tossicità

Induttori del CYP3A4:

• Riducono i livelli di vincristina
• Fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni

Altri:

• L-asparaginasi: somministrare la vincristina 12–24 ore prima dell’asparaginasi (riduce la clearance epatica)
• Itraconazolo: segnalata grave neurotossicità
• Mitomicina C: aumentato rischio di tossicità polmonare

SICUREZZA CRITICA:

• SOLO PER USO ENDOVENOSO
• FATALE SE SOMMINISTRATA PER VIA INTRATECALE
• Dispensare in sacchetto esterno etichettato “NON RIMUOVERE FINO AL MOMENTO DELL’INIEZIONE”
• Le siringhe diluite devono essere etichettate “SOLO PER USO EV — FATALE SE SOMMINISTRATA PER ALTRE VIE”
• Non rimuovere mai la siringa dal sacchetto protettivo fino a immediatamente prima della somministrazione
• Sono avvenute molteplici somministrazioni intratecali fatali — sono richiesti protocolli rigorosi

Gestione della neuropatia:

• Valutare lo stato neurologico prima di ogni dose
• Utilizzare una graduazione standardizzata della neuropatia
• Regime intestinale profilattico (emollienti delle feci, lassativi)
• Incoraggiare dieta ricca di fibre e idratazione adeguata
• Ridurre o sospendere la dose per neuropatia progressiva
• La neuropatia può peggiorare dopo la sospensione prima di migliorare

Prevenzione della stipsi:

• Iniziare profilatticamente emollienti delle feci e lassativi stimolanti
• Monitorare le evacuazioni
• Trattare aggressivamente la stipsi
• L’ileo paralitico è un’emergenza medica

Stravaso:

• Vescicante — causa grave danno tissutale
• Somministrare tramite accesso EV sicuro o catetere centrale
• Monitorare continuamente il sito
• Se si verifica stravaso:
  • Interrompere immediatamente l’infusione
  • Aspirare il farmaco residuo
  • NON applicare pressione
  • Applicare calore moderato (non freddo) — controverso
  • Considerare iniezione di ialuronidasi
  • Consulenza di chirurgia plastica nei casi gravi

Gravidanza:

• Teratogena
• Necessaria contraccezione efficace
• Evitare nel primo trimestre se possibile

Manipolazione:

• Citotossica — necessari dispositivi di protezione
• Seguire i protocolli istituzionali per la chemioterapia

Conservare a 2–8 °C. Proteggere dalla luce. Non congelare. Conservare nell’astuccio fino al momento dell’uso.

24–36 mesi a seconda della formulazione. Non utilizzare dopo la data di scadenza.

Richiesta prescrizione medica. Uso esclusivamente ospedaliero/oncologico. Deve essere somministrata da personale oncologico addestrato seguendo rigorosi protocolli di sicurezza per prevenire la somministrazione intratecale. Dispensata in sacchetto protettivo con etichettatura chiara.