Vincristine

Vincristine is een vinca-alkaloïde, gewonnen uit de maagdenpalm (Catharanthus roseus). Het is een onmisbaar onderdeel van veel curatieve regimes voor pediatrische en hematologische maligniteiten.

Werkingsmechanisme

Verstoring van microtubuli:

• Bindt aan tubuline en voorkomt de vorming van microtubuli
• Verstoort de assemblage van de mitotische spoel
• Stopt cellen in de metafase (M-fase-specifiek)
• Voorkomt celdeling

Aanvullende effecten:

• Remt het axonale transport in neuronen (veroorzaakt neuropathie)
• Treft bij voorkeur snel delende cellen

Farmacokinetiek

• Distributie: snel en uitgebreid — meer dan 90% van de dosis wordt binnen 15–30 minuten na intraveneuze injectie van het bloed naar de weefsels gedistribueerd. Vincristine passeert de bloed-hersenbarrière niet noemenswaardig, wat verklaart waarom het geen CNS-werking heeft en waarom intrathecale toediening catastrofaal is.
• Verdelingsvolume: zeer groot (weerspiegelt sterke weefselbinding); >90% wordt binnen enkele minuten na IV-toediening uit het bloed herdistributeerd.
• Eiwitbinding: ongeveer 75% gebonden aan plasma-eiwitten; ook uitgebreide binding aan bloedplaatjes en erytrocyten.
• Metabolisme: voornamelijk CYP3A4 en CYP3A5 in de lever; kleine bijdragen van CYP2C19. Onderhevig aan significante interacties met CYP3A4-remmers (die de blootstelling en het neurotoxiciteitsrisico aanzienlijk verhogen) en -inductoren (die de werkzaamheid kunnen verminderen).
• Halfwaardetijd: drie-fasen-eliminatie — initiële fase ongeveer 5 minuten; middenfase ongeveer 2,3 uur; terminale fase ongeveer 85 uur (bereik 19–155 uur bij mensen).
• Klaring: gegevens beperkt; eliminatie is voornamelijk niet-renaal.
• Uitscheiding: ongeveer 80% via de feces (biliaire route); 10–20% in de urine.

Vincristine is een belangrijk onderdeel van curatieve regimes:

Acute lymfoblastische leukemie (ALL):

• Essentieel bij inductie, consolidatie en onderhoud
• Onderdeel van multimedicatie-protocollen die bij kinderen een genezingspercentage van >90% bereiken
• Cruciaal voor regimes voor CNS-profylaxe

Lymfomen:

• CHOP-regime voor non-hodgkinlymfoom
• ABVD-regime voor hodgkinlymfoom
• R-CHOP voor B-cellymfomen

Pediatrische solide tumoren:

• Wilmstumor
• Neuroblastoom
• Rabdomyosarcoom
• Ewing-sarcoom
• Medulloblastoom

• Acute lymfoblastische leukemie (ALL)
• Acute myeloïde leukemie (AML)
• Hodgkin- en non-hodgkinlymfoom
• Multipel myeloom
• Wilmstumor
• Neuroblastoom
• Rabdomyosarcoom
• Ewing-sarcoom
• Hersentumoren (pediatrisch)

Bijna altijd gebruikt in chemotherapeutische combinatieregimes.

Absoluut:

• INTRATHECALE TOEDIENING (FATAAL — uitsluitend voor IV-gebruik)
• Overgevoeligheid voor vincristine of vinca-alkaloïden
• Demyeliniserend syndroom van Charcot-Marie-Tooth
• Patiënten die gelijktijdig radiotherapie krijgen via leverpoorten

Relatief:

• Bestaande ernstige neurotoxiciteit
• Ernstige leverfunctiestoornis
• Zwangerschap en borstvoeding

WAARSCHUWING: FATAAL BIJ INTRATHECALE TOEDIENING. UITSLUITEND VOOR INTRAVENEUS GEBRUIK. Spuiten moeten worden geëtiketteerd met: “UITSLUITEND VOOR INTRAVENEUS GEBRUIK — FATAAL BIJ TOEDIENING VIA ANDERE ROUTES”

Dosisbeperkende toxiciteit:

• Perifere neuropathie: progressief, dosisafhankelijk, mogelijk irreversibel

Neurotoxiciteit (zeer vaak):

• Perifere neuropathie (tintelingen, gevoelloosheid in handen/voeten)
• Verlies van diepe peesreflexen
• Voetheffersparese, polsverlamming
• Kaakpijn
• Constipatie (neurogeen) — kan zich ontwikkelen tot paralytische ileus
• Urineretentie
• Orthostatische hypotensie
• Hersenzenuwverlamming (zeldzaam)

Vaak:

• Alopecia (vaak, reversibel)
• Lichte myelosuppressie (minder dan andere vinca-alkaloïden)
• Misselijkheid, braken (licht)
• Buikkrampen
• Gewichtsverlies
• Diarree

Ernstig:

• Ernstige constipatie/paralytische ileus
• Syndroom van inadequate ADH-secretie (SIADH)
• Ernstige neurotoxiciteit (kan dosisverlaging of staken vereisen)
• Extravasatie: vesicant — veroorzaakt ernstige weefselnecrose
• Hepatotoxiciteit (bij leverfunctiestoornis)

Zeldzaam:

• Convulsies
• Corticale blindheid (reversibel)
• Optische atrofie
• Stembandparalyse
• Hypertensie

Volwassen dosering:

• Typisch: 1,4 mg/m² IV (maximum 2 mg per dosis in veel protocollen)
• Doorgaans wekelijks toegediend
• Dosisplafond is omstreden (sommige plafonneren op 2 mg, andere niet)

Pediatrische dosering:

• <10 kg of <1 m²: vaak gedoseerd op 0,05 mg/kg (niet geplafonneerd)
• ≥10 kg: 1,4–2 mg/m² (plafonnering verschilt per protocol)

Dosisaanpassingen:

• Verlaag de dosis bij significante neuropathie:
  • Graad 2: overweeg 50% dosisverlaging
  • Graad 3–4: onderbreek tot verbetering optreedt
• Leverfunctiestoornis:
  • Bilirubine 1,5–3 mg/dL: 50% van de dosis
  • Bilirubine >3 mg/dL: 25% van de dosis of onderbreken

Toediening:

• UITSLUITEND INTRAVENEUS — NOOIT INTRATHECAAL
• IV-push gedurende 1 minuut OF korte infusie
• Via vrij druppelende IV-lijn of centrale lijn
• Naflusplaten met fysiologisch zout

CYP3A4-remmers:

• Verhogen de vincristinespiegels en de toxiciteit
• Azolantimycotica, macroliden, proteaseremmers
• Pompelmoessap
• Voorzichtigheid en controle op toxiciteit

CYP3A4-inductoren:

• Verlagen de vincristinespiegels
• Fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid

Overige:

• L-asparaginase: dien vincristine 12–24 uur vóór asparaginase toe (vermindert de hepatische klaring)
• Itraconazol: ernstige neurotoxiciteit gemeld
• Mitomycine C: verhoogd risico op pulmonale toxiciteit

KRITIEKE VEILIGHEID:

• UITSLUITEND VOOR INTRAVENEUS GEBRUIK
• FATAAL BIJ INTRATHECALE TOEDIENING
• Verstrek in een buitenverpakking met opschrift “NIET VERWIJDEREN TOT HET MOMENT VAN INJECTIE”
• Verdunde spuiten moeten zijn geëtiketteerd met “UITSLUITEND VOOR IV-GEBRUIK — FATAAL BIJ TOEDIENING VIA ANDERE ROUTES”
• Verwijder de spuit nooit uit de beschermende buitenverpakking tot direct vóór toediening
• Meerdere fatale intrathecale toedieningen zijn opgetreden — strikte protocollen zijn vereist

Beheer van neuropathie:

• Beoordeel de neurologische status vóór elke dosis
• Gebruik een gestandaardiseerde neuropathie-gradering
• Profylactisch darmregime (laxantia, stoelgangverzachters)
• Stimuleer een vezelrijk dieet en voldoende hydratie
• Verlaag de dosis of onderbreek bij progressieve neuropathie
• Neuropathie kan na staking eerst verergeren voordat verbetering optreedt

Preventie van constipatie:

• Start profylactisch met stoelgangverzachters en stimulerende laxantia
• Monitor de stoelgang
• Behandel constipatie agressief
• Paralytische ileus is een medisch noodgeval

Extravasatie:

• Vesicant — veroorzaakt ernstige weefselschade
• Toedienen via een goed liggende IV-lijn of centrale lijn
• Continu de plaats bewaken
• Bij extravasatie:
  • Onderbreek de infusie onmiddellijk
  • Aspireer het resterende geneesmiddel
  • Oefen GEEN druk uit
  • Pas matige warmte toe (geen kou) — omstreden
  • Overweeg injectie met hyaluronidase
  • Plastische chirurgie raadplegen bij ernstige gevallen

Zwangerschap:

• Teratogeen
• Effectieve anticonceptie vereist
• Vermijd waar mogelijk tijdens het eerste trimester

Behandeling:

• Cytotoxisch — beschermende uitrusting vereist
• Volg de institutionele protocollen voor het hanteren van chemotherapie

Bewaren bij 2–8 °C. Tegen licht beschermen. Niet invriezen. Tot het moment van gebruik in de verpakking bewaren.

24–36 maanden afhankelijk van de formulering. Niet gebruiken na de vervaldatum.

Recept vereist. Uitsluitend voor gebruik in het ziekenhuis/de oncologie. Toediening moet gebeuren door getraind oncologisch personeel volgens strikte veiligheidsprotocollen om intrathecale toediening te voorkomen. Geleverd in beschermende buitenverpakking met duidelijke etikettering.