Imatinib

O imatinib é um agente antineoplásico derivado da 2-fenilaminopirimidina, pertencente à classe dos inibidores da tirosina-cinase. Embora iniba várias tirosinas-cinases, é bastante seletivo para a proteína de fusão BCR-ABL gerada pela translocação do cromossoma de Filadélfia. A via BCR-ABL controla muitas cascatas a jusante fortemente implicadas no crescimento neoplásico — Ras/MAPK (proliferação celular), Src/Pax/Fak/Rac (motilidade celular) e PI3K/AKT/BCL-2 (regulação da apoptose). As células normais também dependem destas vias, mas habitualmente possuem tirosinas-cinases redundantes que permitem manter a função apesar da inibição do ABL, ao passo que as células neoplásicas dependentes de BCR-ABL são desproporcionalmente afetadas.

Mecanismo de ação

O mesilato de imatinib inibe a tirosina-cinase BCR-ABL ao ligar-se ao bolso de ligação ao ATP no centro ativo, impedindo a fosforilação a jusante das proteínas-alvo. A ativação do ABL está sobre-expressa em vários tumores e fortemente implicada no crescimento e na sobrevivência das células neoplásicas.

O imatinib inibe também os recetores de tirosina-cinase do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR-α e -β) e do fator das células estaminais / c-KIT, bloqueando os eventos celulares mediados pelo PDGF e pelo SCF. In vitro, o imatinib inibe a proliferação e induz a apoptose em células de GIST com mutações ativadoras do c-KIT.

Outros alvos confirmados (segundo o perfil de alvos da DrugBank):

• Cinase de fusão BCR-ABL — alvo primário na LMC e na LLA Ph+.
• c-KIT (CD117) — motor nos GIST e nas mastocitoses.
• PDGFR-α e -β — motores no DFSP, na síndrome hipereosinofílica e nas SMD/SMP com rearranjos do PDGFR.
• RET, CSF1R (FMS), DDR1, DDR2 — outras cinases inibidas em concentrações clínicas, contribuindo para uma atividade mais ampla (por exemplo, supressão osteoclástica via CSF1R, sinalização relacionada com fibrose via DDR1/2).

Farmacocinética

• Absorção: bem absorvido por via oral; biodisponibilidade absoluta média 98 %. Cmáx alcançada em 2–4 horas após a dose. A AUC aumenta proporcionalmente à dose entre 25 e 1000 mg. Acumulação no estado estacionário 1,5–2,5 vezes com administração uma vez por dia.
• Volume de distribuição: Vd em estado estacionário 295 ± 62,5 L em adultos com LMC; 167 ± 84 L em doentes pediátricos (340 mg/m²).
• Ligação proteica: ~ 95 % às proteínas plasmáticas (sobretudo albumina e α₁-glicoproteína ácida) em concentrações clinicamente relevantes.
• Metabolismo: predominantemente pela CYP3A4; contribuições menores das CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. O principal metabolito ativo é o derivado piperazínico N-desmetilado (CGP74588), com potência in vitro semelhante à do composto original. O imatinib é também um inibidor da CYP3A4 baseado no mecanismo, o que está na base de várias das suas interações medicamentosas clinicamente relevantes.
• Semivida: ~ 18 horas (composto original); ~ 40 horas (metabolito ativo CGP74588).
• Depuração (clearance): ~ 8 L/h (50 kg, 50 anos) a ~ 14 L/h (100 kg, 50 anos); variabilidade interindividual ~ 40 %.
• Excreção: predominantemente fecal — recuperação de ~ 81 % da dose em 7 dias (68 % fezes, 13 % urina); 25 % como fármaco inalterado (5 % na urina, 20 % nas fezes), o restante como metabolitos.
• Transportadores: substrato do OCT1 (SLC22A1) para a captação celular — a baixa atividade do OCT1 nas células CD34+ da LMC é um mecanismo documentado de resistência ao imatinib. É também substrato/inibidor da glicoproteína-P (ABCB1) e da BCRP (ABCG2).

• Leucemia mieloide crónica: resposta citogenética completa em 70–85 % dos doentes com LMC em fase crónica de novo diagnóstico. A sobrevivência global aos 10 anos ronda os 80–90 % (face a < 20 % na era pré-imatinib). Muitos doentes atingem respostas moleculares profundas.
• Tumores estromais gastrointestinais (GIST): taxa de resposta de 50–70 % na doença avançada; taxa de controlo da doença > 80 %; melhoria acentuada da sobrevivência.

Leucemia mieloide crónica:

• LMC com cromossoma de Filadélfia positivo (Ph+) em fase crónica, de novo diagnóstico.
• LMC em fase crónica, acelerada ou crise blástica após falência do interferão alfa.

Tumores estromais gastrointestinais:

• GIST KIT (CD117) positivo irressecável ou metastático.
• Tratamento adjuvante após resseção cirúrgica de GIST KIT positivo.

Outras indicações:

• Leucemia linfoblástica aguda com cromossoma de Filadélfia positiva (LLA Ph+).
• Doenças mielodisplásicas/mieloproliferativas associadas a rearranjos do gene PDGFR.
• Mastocitose sistémica agressiva sem mutação D816V do c-KIT.
• Síndrome hipereosinofílica e leucemia eosinofílica crónica.
• Dermatofibrossarcoma protuberante.

• Hipersensibilidade ao imatinib ou a qualquer um dos excipientes.
• Gravidez (causa lesão fetal).

Muito frequentes (> 10 %): edema (periorbitário, dos membros inferiores), náuseas, vómitos, diarreia, cãibras musculares, dor musculosquelética, exantema, fadiga, cefaleia.

Frequentes (1–10 %): mielossupressão (anemia, neutropenia, trombocitopenia), dor abdominal, dispepsia, aumento de peso, insónia.

Graves (menos frequentes):

• Retenção hídrica grave (derrame pleural, derrame pericárdico, ascite, edema pulmonar).
• Reações cutâneas graves (síndrome de Stevens-Johnson — raras).
• Hepatotoxicidade (elevação das transaminases, raramente hepatite grave).
• Cardiotoxicidade (insuficiência cardíaca).
• Síndrome de lise tumoral.
• Perfuração ou hemorragia gastrointestinal.

• Inibidores potentes da CYP3A4 (cetoconazol, claritromicina, ritonavir): aumentam a exposição ao imatinib.
• Indutores potentes da CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, hipericão): diminuem a exposição ao imatinib — evitar.
• Substratos da CYP3A4: o imatinib é um inibidor da CYP3A4 baseado no mecanismo e pode aumentar a exposição a substratos da CYP3A4 coadministrados (por exemplo, sinvastatina, alguns bloqueadores dos canais de cálcio, imunossupressores).
• Varfarina: o imatinib afeta o metabolismo da varfarina por inibição da CYP2C9; ponderar heparina de baixo peso molecular ou monitorizar atentamente o INR.
• Paracetamol: o imatinib pode aumentar a exposição.

Interações alimentares

• Evitar produtos com toranja: a toranja inibe o metabolismo pela CYP3A4 e pode aumentar as concentrações séricas de imatinib.
• Hipericão: induz a CYP3A4 — pode reduzir as concentrações séricas de imatinib; evitar.
• Tomar com alimentos e um copo de água cheio: reduz a irritação gástrica.

Posologia padrão

• LMC, fase crónica: 400 mg por via oral uma vez por dia.
• LMC, fase acelerada ou crise blástica: 600 mg uma vez por dia.
• GIST: 400 mg uma vez por dia; pode aumentar-se para 600–800 mg em caso de progressão da doença.

Tomar com uma refeição e um copo de água grande. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros. Se o doente não conseguir engolir, os comprimidos podem ser dispersos em água ou sumo de maçã.

Monitorização

• Hemograma completo: semanal no início, depois mensal.
• Provas hepáticas: mensais; com maior frequência se houver alteração basal.
• Peso e edema: avaliar em cada consulta.
• Teste de gravidez: antes do início em mulheres em idade fértil.

Gravidez

O imatinib é altamente teratogénico. É necessária contraceção eficaz durante o tratamento e o fármaco deve ser interrompido pelo menos 15 dias antes de uma gravidez planeada.

Abordagem dos efeitos adversos frequentes

• Edema: diuréticos; redução de dose se grave.
• Náuseas: tomar com alimentos e um copo de água cheio; antieméticos, se necessário.
• Cãibras musculares: quinina; suplementação de cálcio e magnésio.
• Exantema: anti-histamínicos, corticosteroides tópicos; corticosteroides sistémicos nas reações graves.

Conservar à temperatura ambiente, inferior a 30 °C. Proteger da humidade. Manter fora do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade.

Sujeito a receita médica. Habitualmente exige prescrição por especialista de oncologia ou hematologia. Nota: a autorização de introdução no mercado centralizada da EMA para a marca de referência foi retirada em outubro de 2023; o imatinib mantém-se amplamente disponível como genérico e através de autorizações nacionais na Europa e no resto do mundo.