Mitomicina

A mitomicina é um antibiótico antitumoral produzido por Streptomyces caespitosus. É um pró-fármaco que requer ativação redutiva dentro das células para se tornar um potente agente alquilante do ADN.

Mecanismo de ação

Ativação bio-redutiva:

A mitomicina é reduzida enzimaticamente pelas redutases dependentes de NADPH (e por outras oxidorredutases celulares) para gerar intermediários alquilantes reativos. Esta bioativação ocorre preferencialmente em ambientes hipoxémicos — propriedade que confere seletividade ao núcleo mal oxigenado dos tumores sólidos. O conteúdo de guanina e citosina do ADN correlaciona-se diretamente com o grau de formação de pontes: as regiões ricas em GC são preferencialmente atingidas.

Pontes no ADN:

A espécie ativada é um agente alquilante bifuncional e trifuncional. Forma pontes inter e intracadeia, dirigindo-se a:

• Posição N6 da adenina e posições O6 e N2 da guanina (locais primários de ponte)
• Pode também causar quebras de cadeia única pela mitomicina reduzida, por mecanismo de radicais livres; estas são preveníveis por captadores de radicais livres

A formação de pontes inibe a replicação e a transcrição do ADN, desencadeando, em última análise, apoptose. A ação é mais marcada nas fases tardia G1 e inicial S do ciclo celular, mas, no global, a mitomicina é considerada não específica do ciclo celular.

Efeitos adicionais:

• Em concentrações elevadas, a síntese celular de ARN e proteínas também é suprimida
• In vitro, foi demonstrado que inibe a proliferação de linfócitos B, linfócitos T e macrófagos, e que compromete a secreção de IFN-γ, TNF-α e IL-2

Farmacocinética

A mitomicina é absorvida de forma irregular a partir do TGI, pelo que tem de ser administrada por via intravenosa.

• Concentração plasmática máxima (Cmáx): aproximadamente 0,4 µg/mL após doses de 20 mg/m²; desaparece rapidamente do sangue após injeção.
• Volume de distribuição / distribuição tecidual: amplamente distribuída pelo organismo. As concentrações mais elevadas encontram-se nos rins, seguidos dos músculos, olhos, pulmões, intestinos e estômago. O fármaco não é detetável no fígado, no baço nem no cérebro — estes órgãos inativam-no rapidamente. Não atravessa a barreira hematoencefálica. Em regra, encontram-se concentrações mais elevadas no tecido tumoral do que no tecido normal.
• Ligação proteica: aproximadamente 70–80 %.
• Metabolismo: predominantemente hepático; cerca de 20 % de extração hepática. Extensamente metabolizada (> 90 % da dose); os produtos de inativação não estão totalmente identificados. A bioativação da mitomicina à sua forma alquilante por homogenados de células tumorais requer condições hipoxémicas e um sistema gerador de NADPH.
• Depuração (clearance): aproximadamente 0,3–0,4 L/h/kg.
• Semivida (bifásica):
  • Fase alfa: 5–10 minutos (captação tecidual e distribuição rápidas)
  • Fase beta: aproximadamente 46 minutos (eliminação terminal)
  • Intervalo global descrito: 8–48 minutos; tempo de depuração plasmática de aproximadamente 1 hora a 20 mg/m².
• Excreção: aproximadamente 10 % de uma dose excretada inalterada na urina; < 10 % recuperado na bílis. Em doses mais baixas (< 2 mg/kg IV em ratos), a recuperação urinária de fármaco inalterado é de cerca de 18 % em 24 horas; em doses mais elevadas (8 mg/kg), até 35 % excretado inalterado na urina (nenhum nas fezes).

Cancro gástrico:

• Em associação com 5-FU na doença avançada
• Melhora a sobrevivência global em alguns esquemas

Cancro do pâncreas:

• Usada com gencitabina e outros agentes
• Benefício modesto em alguns protocolos

Cancro da bexiga:

• Instilação intravesical na doença não músculo-invasiva
• Taxas de resposta de 30–60 %

Outros cancros:

• Cancro da mama, do ovário, colorretal, do pulmão (vários regimes)
• Raramente utilizada em monoterapia

• Cancro gástrico avançado
• Cancro do pâncreas
• Cancro da bexiga não músculo-invasivo (intravesical)
• Vários outros tumores sólidos (em regimes de associação)

Habitualmente usada em associação com outros agentes quimioterápicos.

• Hipersensibilidade grave à mitomicina
• Supressão grave da medula óssea
• Creatinina basal > 1,7 mg/dL ou ClCr < 60 mL/min
• Gravidez e aleitamento

Toxicidade limitante da dose:

• Mielossupressão tardia: frequentemente grave, com nadir às 3-4 semanas

Muito frequentes:

• Supressão grave da medula óssea (anemia, neutropenia, trombocitopenia)
• Náuseas, vómitos
• Fadiga
• Mucosite

Frequentes:

• Diarreia
• Alopecia
• Anorexia
• Astenia

Graves/raros:

• Síndrome hemolítica urémica (SHU): complicação grave (~ 0,1–2 %), potencialmente fatal
  • Anemia hemolítica microangiopática
  • Trombocitopenia
  • Insuficiência renal
• Toxicidade pulmonar: pneumonite, fibrose (raras, mais frequentes com doses cumulativas elevadas)
• Nefrotoxicidade cumulativa: habitualmente elevação assintomática da creatinina
• Extravasamento: vesicante — lesão tecidual
• Neoplasias secundárias: risco de leucemia (raro)

Perfusão IV:

• Típica: 10–20 mg/m² por dose
• Habitualmente de 6 em 6 a 8 em 8 semanas
• A dose cumulativa total é, em regra, limitada a 50–60 mg/m² (risco renal/SHU)
• Administrada em associação com outros agentes na maioria dos regimes

Intravesical (bexiga):

• 40 mg em 40 mL de água esterilizada
• Instilada na bexiga durante 1–2 horas, semanalmente, durante 6 semanas
• Semanal para manutenção

Administração:

• IV: perfusão lenta (preferencialmente por via central)
• Vesicante — risco de extravasamento
• Não administrar em bólus IV

Ajustes posológicos:

• Reduzir em caso de mielossupressão ou de tratamento anterior
• Evitar se ClCr < 60 mL/min
• Monitorizar atentamente a função renal

• Alcaloides da vinca: maior neurotoxicidade e toxicidade pulmonar
• Doxorrubicina: maior cardiotoxicidade, toxicidade pulmonar
• Radioterapia: toxicidade potenciada (evitar tratamento concomitante)

Monitorização da medula óssea (CRÍTICA):

• Hemograma antes de cada dose
• Monitorizar a mielossupressão tardia (nadir às 3-4 semanas)
• Pode ocorrer supressão cumulativa da medula óssea
• Hemograma ao dia 21 após o tratamento para monitorizar o nadir

Prevenção da síndrome hemolítica urémica (SHU):

• Monitorizar para SHU: anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, insuficiência renal
• Sintomas: hemoglobinúria, icterícia, oligúria, hipertensão
• Maior risco com doses cumulativas > 50 mg/m²
• Foram descritos casos fatais — recomendam-se limites estritos de dose cumulativa
• Não existe prevenção conhecida para além de limitar a dose
• O reconhecimento e a intervenção precoces são fundamentais

Monitorização da função renal:

• Creatinina basal e ClCr obrigatórias
• Monitorizar regularmente durante o tratamento
• Contraindicada se ClCr < 60 mL/min
• Monitorizar a proteinúria

Toxicidade pulmonar:

• Pneumonite aguda com dispneia, febre, tosse
• Fibrose crónica com dispneia progressiva
• Maior risco com doses cumulativas > 50 mg/m², associação concomitante a alcaloides da vinca/doxorrubicina, ou radioterapia prévia
• Monitorizar os sintomas respiratórios
• Radiografia ou TC de tórax basal e periódica, em caso de risco

Extravasamento:

• Vesicante — causa necrose tecidual
• Administrar por via central, se possível
• Monitorizar continuamente o local de perfusão IV
• Em caso de extravasamento:
  • Interromper imediatamente a perfusão
  • Aspirar o fármaco residual
  • Aplicar gelo
  • Avaliação por cirurgia plástica em casos graves

Gravidez:

• Teratogénica
• Necessária contraceção eficaz
• Evitar o primeiro trimestre, se possível

Manuseamento:

• Citotóxica — equipamento de proteção obrigatório
• Protocolos institucionais de manuseamento de citotóxicos

Pó não reconstituído: conservar a 15–30 °C. Proteger da luz. Devem evitar-se temperaturas superiores a 40 °C. A mitomicina em pó comercialmente disponível é estável durante, pelo menos, 4 anos à temperatura ambiente, quando devidamente conservada.

Após reconstituição: utilizar imediatamente. Se necessário, a solução reconstituída pode ser conservada a 2-8 °C durante até 8 horas. Proteger da luz. Eliminar a porção não utilizada.

Pelo menos 4 anos (pó não reconstituído), quando devidamente conservado. Não utilizar após o prazo de validade.

Sujeita a receita médica. Utilização exclusivamente hospitalar / em oncologia. Devido aos riscos graves (SHU, toxicidade pulmonar), a seleção e a monitorização cuidadosa dos doentes são essenciais. Devem ser respeitados limites estritos de dose cumulativa (habitualmente 50–60 mg/m²).