BCG (terapia intravesical)

A terapêutica intravesical com Bacillus Calmette-Guérin (BCG) utiliza uma estirpe micobacteriana viva atenuada instilada diretamente na bexiga, enquanto imunoterapia do cancro da bexiga não músculo-invasivo (NMIBC). Constitui um dos tratamentos mais eficazes no NMIBC de alto grau e no carcinoma in situ (CIS).

Mecanismo de ação

Após instilação intravesical, o BCG entra em contacto direto com o urotélio da bexiga e com eventuais células tumorais residuais. Desencadeia uma cascata de respostas imunitárias locais e adaptativas:

• Ativa as células dendríticas e os macrófagos.
• Recruta linfócitos T e outros linfócitos para a parede da bexiga.
• Reforça a imunidade celular e humoral.
• Produz efeitos citotóxicos diretos sobre as células tumorais e induz a apoptose.
• Promove a vigilância imunitária a longo prazo contra a recorrência tumoral.

Nota: trata-se de imunoterapia intravesical e não da vacina BCG para a prevenção da tuberculose — embora o microrganismo subjacente seja o mesmo, a via, a dose e o objetivo clínico são totalmente distintos.

• Reduz a recorrência tumoral em cerca de 40–50 % face à quimioterapia intravesical.
• Reduz a progressão para doença músculo-invasiva em cerca de 25–40 %.
• Taxas de resposta completa de 70–90 % nos doentes com carcinoma in situ.
• Considerada o padrão de excelência no NMIBC de alto grau e no CIS, sendo superior à mitomicina C e à doxorrubicina intravesicais.

Cancro da bexiga não músculo-invasivo (NMIBC), em especial:

• Tumores Ta e T1 de alto grau.
• Carcinoma in situ (CIS) — o que apresenta melhor resposta.
• Após resseção transuretral do tumor vesical (RTUV).
• Quer como terapêutica de indução, quer como terapêutica de manutenção.

Objetivos terapêuticos: prevenir a recorrência tumoral, prevenir a progressão para doença músculo-invasiva, preservar a função vesical e reduzir a necessidade de cistectomia radical.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• Doentes imunossuprimidos — imunodeficiência congénita ou adquirida, infeção por VIH, leucemia, linfoma, ou doentes a receber citostáticos, radioterapia ou corticosteroides sistémicos.
• Tuberculose ativa ou tratamento atual com antituberculosos.
• Radioterapia prévia da bexiga.
• Gravidez e aleitamento.
• Instilação nas 2–3 semanas seguintes a RTU, biopsia ou cateterismo traumático.
• Perfuração da bexiga.
• Infeção urinária aguda.

Aviso crítico sobre a via

O BCG-Medac não pode ser administrado por via subcutânea, intradérmica, intramuscular ou intravenosa, e não pode ser utilizado para vacinação. O medicamento destina-se exclusivamente à instilação intravesical.

Os efeitos adversos locais ocorrem em cerca de 90 % dos doentes; a cistite e a reação inflamatória são consideradas essenciais ao efeito antitumoral.

Muito frequentes (≥ 1/10)

Cistite, granuloma vesical, prostatite granulomatosa assintomática; reação sistémica transitória ao BCG (febre < 38,5 °C, sintomas gripais, mal-estar); aumento da frequência urinária com desconforto; náuseas; fadiga.

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10)

Diarreia, dor abdominal, mialgia, febre > 38,5 °C, incontinência urinária.

Pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100)

Infeção urinária, orquite, epididimite, prostatite granulomatosa sintomática, hepatite, reação sistémica grave ao BCG, sépsis por BCG, pneumonite miliar, abcesso cutâneo, síndrome de Reiter (artrite reativa, conjuntivite, uretrite — em particular em doentes HLA-B27 positivos), citopenia, anemia, hipotensão, granuloma pulmonar, exantema cutâneo, artrite, hematúria macroscópica, retenção vesical.

Raros (≥ 1/10 000 a < 1/1000)

Infeção vascular (por exemplo, aneurisma infetado), abcesso renal, linfadenite cervical.

Muito raros (< 1/10 000)

Infeção por BCG de implantes/enxertos, infeção de gânglio linfático regional, osteomielite, peritonite, coriorretinite, vasculite.

Infeção sistémica grave por BCG

Foram descritas infeções/reações sistémicas graves por BCG em menos de 5 % dos doentes. Uma instilação traumática pode precipitar eventos de septicemia por BCG, com possível choque sético. A reativação de infeção latente por BCG pode ocorrer anos após o tratamento, manifestando-se por febre e perda ponderal de causa desconhecida — os doentes devem manter-se vigilantes para esta possibilidade a longo prazo.

Terapêutica de indução

• Um frasco reconstituído conforme indicado, instilado por via intravesical, uma vez por semana, durante 6 semanas.
• Iniciar aproximadamente 2–3 semanas após a resseção transuretral (RTU) ou a biopsia vesical, desde que não exista hematúria macroscópica nem irritabilidade vesical major.
• A suspensão é mantida na bexiga durante 2 horas; o doente reposiciona-se periodicamente (decúbito dorsal, ventral, lateral esquerdo e direito) para maximizar o contacto com a mucosa.
• O aporte hídrico deve ser restringido desde 4 horas antes até 2 horas após a instilação.

Terapêutica de manutenção

Conforme o esquema do RCM do BCG-Medac:

• 3 instilações semanais aos 3, 6 e 12 meses após o início.
• Mantidas em ciclos semestrais (ciclos de 3 instilações) até um total de 3 anos.

Requisitos antes do tratamento

• A RTUV deve ser realizada antes da terapêutica com BCG para remover o tumor macroscópico.
• Aguardar 2–3 semanas após a RTUV para uma cicatrização adequada da bexiga.
• Tratar qualquer infeção urinária ativa antes do BCG.

Técnica de administração

• Cateterismo asséptico.
• Instilar a suspensão de BCG na bexiga.
• Pinçar o cateter e, em seguida, removê-lo.
• O doente retém a suspensão de BCG durante ~ 2 horas, reposicionando-se regularmente.
• Após a micção, a urina contendo BCG deve ser inativada com lixívia ou outro desinfetante.

Instruções ao doente

• Manter a hidratação para diluir a urina.
• Evitar contacto sexual nas 48 horas após a instilação (risco teórico de transmissão).
• Deitar lixívia na sanita durante 15 minutos após a micção antes do autoclismo, durante as primeiras 6 horas após cada dose.

O BCG é sensível a antituberculosos como etambutol, estreptomicina, ácido p-aminossalicílico, isoniazida e rifampicina, bem como a antibióticos como fluoroquinolonas, doxiciclina e gentamicina. Está documentada resistência à pirazinamida e à cicloserina. A utilização de antibióticos durante a terapêutica inativa o BCG e obriga a adiar a instilação até à conclusão do ciclo antibiótico.

Os imunossupressores sistémicos podem reduzir a eficácia do BCG, sendo contraindicados. As vacinas vivas devem ser evitadas durante a terapêutica com BCG. A quimioterapia intravesical pode ser utilizada antes do BCG em protocolos selecionados.

Educação do doente (essencial)

• Pode ocorrer disúria, frequência e urgência durante 24–48 horas (normal, não corresponde a infeção).
• Inativar a urina contendo BCG com lixívia nas primeiras 6 horas após cada dose.
• Manter a hidratação.
• Comunicar febre > 38,5 °C, sintomas graves ou sintomas persistentes.
• Evitar contacto sexual nas 48 horas.

Abordagem da febre

A febre baixa ocorre em 10–15 % dos doentes após o BCG. Habitualmente autolimitada. Podem utilizar-se AINE para conforto. Procurar assistência médica em caso de febre > 38,5 °C ou febre persistente.

Toxicidade grave por BCG («BCG-ite»)

• Sintomas: febre alta (> 39 °C), sintomas sistémicos graves, disúria persistente e grave.
• Tratamento: terapêutica antituberculosa com isoniazida 5 mg/kg/dia, rifampicina 10 mg/kg/dia e etambutol 15 mg/kg/dia, durante 3–6 meses.
• Interromper o BCG intravesical; não reintroduzir.
• Internar em caso de sépsis.

Gravidez, aleitamento e fertilidade

Os dados na gravidez são inexistentes ou limitados; o BCG-Medac não é recomendado durante a gravidez e está contraindicado durante o aleitamento. A terapêutica intravesical com BCG afeta negativamente a espermatogénese e pode causar oligospermia ou azoospermia; os homens em idade reprodutiva devem ser aconselhados a procurar orientação sobre preservação do esperma antes de iniciar o tratamento. O contacto sexual deve ser evitado ou protegido durante uma semana após cada instilação.

Doentes imunocomprometidos

Evitar em doentes com imunossupressão grave. Especificamente contraindicado em:

• VIH com CD4 < 200.
• Doentes sob agentes biológicos ou inibidores do TNF.
• Outros estados de imunossupressão grave (risco de infeção disseminada por BCG).

Monitorização

• Análise sumária de urina ou urocultura antes de cada instilação.
• Registo de febre e sintomas.
• Vigilância cistoscópica a longo prazo conforme o protocolo.

Falência terapêutica

Cerca de 20–30 % dos doentes não respondem ao tratamento. As opções incluem repetir a indução com BCG, protocolos alternativos de manutenção, quimioterapia intravesical ou cistectomia radical.

Conservar os frascos fechados a 2–8 °C, ao abrigo da luz. A preparação liofilizada deve ser reconstituída imediatamente antes da utilização, com técnica asséptica. Após reconstituição, utilizar imediatamente e eliminar qualquer porção não utilizada.

2 anos fechado, quando conservado a 2–8 °C, na embalagem de origem e ao abrigo da luz. Não congelar. Após reconstituição, utilizar de imediato. Não utilizar após o prazo de validade.

Sujeito a receita médica. Administrado por profissionais de saúde de urologia com treino, em ambiente clínico, com adequada educação do doente e recursos de suporte.