Bevacizumab

O bevacizumab é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante (IgG1) dirigido contra o fator de crescimento do endotélio vascular A (VEGF-A). Ao neutralizar o VEGF-A circulante, bloqueia um dos principais motores da angiogénese tumoral.

Mecanismo de ação

O VEGF-A é uma proteína de sinalização essencial na angiogénese tumoral: os tumores secretam VEGF-A para estimular a formação de novos vasos sanguíneos, que fornecem oxigénio e nutrientes ao tumor em crescimento e aumentam a permeabilidade vascular.

O bevacizumab liga-se a todas as isoformas biologicamente ativas do VEGF-A e impede a interação com os recetores VEGFR-1 e VEGFR-2, bem como com os correcetores neuropilinas (NRP-1 e NRP-2). Os efeitos a jusante incluem:

• Inibição da formação de novos vasos sanguíneos tumorais (antiangiogénese).
• Normalização da vasculatura tumoral existente, com remoção dos vasos anómalos e permeáveis.
• Redução da permeabilidade vascular e da pressão intersticial no interior do tumor.
• Limitação do aporte de oxigénio e nutrientes ao tecido tumoral.
• Melhoria da chegada e da eficácia da quimioterapia coadministrada, por normalização vascular.

Farmacocinética

• Semivida: aproximadamente 20 dias (intervalo de 11–50 dias), o que permite esquemas posológicos a cada 2 ou 3 semanas.
• Estado estacionário: alcançado após cerca de 84–100 dias de posologia regular.
• Distribuição: largamente confinado ao plasma e ao espaço vascular; volume de distribuição de aproximadamente 3,29 L nos homens e 2,39 L nas mulheres.
• Ligação proteica: o bevacizumab liga-se e neutraliza > 97 % do VEGF circulante.
• Depuração (clearance): aproximadamente 0,207 L/dia; a depuração aumenta ~ 30 % nos doentes com peso > 114 kg e diminui ~ 30 % nos doentes com peso < 49 kg. Os homens depuram o bevacizumab cerca de 26 % mais depressa do que as mulheres.
• Eliminação: pela via geral do catabolismo proteico, pinocitose, sequestração no sistema reticuloendotelial (SRE) e disposição mediada pelo alvo. Não é metabolizado por enzimas hepáticas nem excretado inalterado por via renal.
• Linearidade: farmacocinética linear e proporcional à dose no intervalo terapêutico.

O bevacizumab demonstrou benefício clinicamente relevante em vários tumores sólidos, quase sempre em associação com quimioterapia ou outros agentes dirigidos. Verificaram-se melhorias consistentes na sobrevivência sem progressão nas várias indicações; o benefício na sobrevivência global ficou demonstrado em contextos selecionados (em especial cancro colorretal metastático em primeira linha, cancro do ovário avançado e cancro do colo do útero recidivante). Os regimes aprovados, as linhas terapêuticas e a rotulagem variam consoante a região.

Indicações oncológicas aprovadas (aplicam-se variações regionais):

• Cancro colorretal metastático — primeira e segunda linhas, em associação com quimioterapia baseada em fluoropirimidinas.
• Cancro do pulmão de não pequenas células não escamoso (CPNPC) — primeira linha, com quimioterapia baseada em platina.
• Glioblastoma recidivante — habitualmente em monoterapia.
• Carcinoma de células renais avançado — primeira linha, em associação com interferão alfa.
• Cancro epitelial do ovário, da trompa de Falópio e cancro peritoneal primário — primeira linha, doença recidivante platino-sensível e platino-resistente, incluindo manutenção.
• Cancro do colo do útero persistente, recidivante ou metastático — em associação com quimioterapia.
• Carcinoma hepatocelular — primeira linha, em associação com atezolizumab (nas regiões em que este regime está aprovado).
• Cancro da mama metastático HER2-negativo — em associação com paclitaxel (dependente da região; não aprovado em todas as jurisdições).

Usos off-label / outros (dependentes da região): doenças oftalmológicas, incluindo degenerescência macular relacionada com a idade neovascular, edema macular diabético e oclusão venosa retiniana (utilização intravítrea).

Absolutas:

• Hipersensibilidade ao bevacizumab ou a qualquer um dos excipientes.
• Hipersensibilidade a produtos de células de ovário de hamster chinês (CHO) ou a outros anticorpos humanos ou humanizados recombinantes.
• Histologia escamosa no CPNPC — devido ao risco de hemorragia pulmonar grave.

Relativas / precauções especiais:

• Metástases do SNC não tratadas.
• Hemoptise recente (≥ 2,5 mL de sangue vermelho vivo).
• Hemorragia ativa ou recente significativa.
• Cirurgia major recente (nos últimos 28 dias) ou feridas cirúrgicas que não cicatrizam.
• Hipertensão grave não controlada.
• Gravidez e aleitamento.

Muito frequentes (> 10 %): hipertensão (o efeito adverso mais frequente, até ~ 42 %), fadiga, astenia, diarreia, dor abdominal, náuseas, diminuição do apetite, proteinúria, epistaxe, cefaleia, dispneia, estomatite.

Frequentes (1–10 %): tromboembolismo venoso e arterial, hemorragia minor (sangramento gengival, sangramento retal), leucopenia e neutropenia, perda ponderal, disgeusia, lacrimejo aumentado, pele seca e outras toxicidades cutâneas.

Efeitos adversos graves (de menor frequência, mas clinicamente importantes):

• Cardiovasculares: hipertensão grave; eventos tromboembólicos arteriais (AVC, enfarte do miocárdio, AIT, angina) em cerca de 2–5 %; tromboembolismo venoso (trombose venosa profunda, embolia pulmonar) em cerca de 5–15 %; insuficiência cardíaca congestiva, em particular com exposição concomitante ou prévia a antraciclinas.
• Hemorrágicos: hemorragia grave em 1–5 % — sobretudo gastrointestinal, pulmonar ou do sistema nervoso central. O risco de hemorragia pulmonar está marcadamente aumentado no CPNPC escamoso.
• Gastrointestinais: perfuração gastrointestinal (0,3–3 %), formação de fístulas, deiscência anastomótica.
• Cicatrização: cicatrização comprometida, deiscência de feridas, feridas e úlceras que não cicatrizam.
• Renais: proteinúria (até ~ 40 %, habitualmente ligeira e assintomática); síndrome nefrótica (raro); microangiopatia trombótica (rara).
• Neurológicos: síndrome da encefalopatia posterior reversível (PRES), também designada por síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (RPLS) — rara, habitualmente reversível após interrupção.
• Reprodutivos: insuficiência ovárica em mulheres pré-menopáusicas.
• Outros: osteonecrose dos maxilares (rara; risco aumentado com bisfosfonatos concomitantes); reações relacionadas com a perfusão (pouco frequentes e geralmente ligeiras).

• Enzimas hepáticas: o bevacizumab não sofre metabolismo hepático nem apresenta interações clinicamente relevantes com o citocromo P450.
• Antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina): maior risco de insuficiência cardíaca congestiva.
• Sunitinib: maior risco de anemia hemolítica microangiopática quando associado.
• Bisfosfonatos: possível aumento do risco de osteonecrose dos maxilares.
• Vacinas vivas: evitar durante o tratamento devido aos efeitos imunomoduladores.

Hipertensão

A hipertensão é o efeito adverso mais frequente. A pressão arterial deve ser monitorizada regularmente ao longo do tratamento e controlada com terapêutica anti-hipertensora padrão (alvo, em regra, < 140/90 mmHg). A hipertensão grave ou não controlada pode obrigar a interrupção da dose.

Proteinúria

Monitorizar a proteinúria periodicamente. Quantificar (urina das 24 horas ou rácio proteína/creatinina) quando a proteinúria por tira reativa for ≥ 2+. O tratamento é, em regra, interrompido perante uma excreção proteica ≥ 2 g/24 h e descontinuado se ocorrer síndrome nefrótica.

Cicatrização e cirurgia

A inibição do VEGF compromete a cicatrização. O bevacizumab deve ser interrompido durante um intervalo antes da cirurgia eletiva (habitualmente pelo menos 28 dias, mais para cirurgia major) e só deve ser retomado após cicatrização completa das feridas.

Risco hemorrágico

O risco de hemorragia pulmonar grave está marcadamente aumentado no CPNPC escamoso, em que o bevacizumab está contraindicado. A hemoptise recente é também uma contraindicação.

Gravidez e fertilidade

O bevacizumab provoca lesão fetal com base no seu mecanismo de ação e nos dados em animais. É necessária contraceção eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 6 meses após a última dose. O medicamento pode comprometer a fertilidade feminina, incluindo insuficiência ovárica prematura em mulheres pré-menopáusicas. O aleitamento deve ser interrompido e não pode ser retomado durante, pelo menos, 6 meses após a última dose.

Populações especiais

• Utilização pediátrica: dados limitados; alguma evidência de toxicidade aumentada nas crianças — limitado a centros especializados de oncologia.
• Idosos (> 65 anos): maior risco de eventos tromboembólicos arteriais; eficácia comparável.
• Insuficiência renal ou hepática: não são necessários ajustes específicos com base na farmacocinética, mas recomenda-se monitorização clínica apertada.

• Medicamento de referência: Genentech / Roche (comercializado como Avastin).
• Primeira aprovação: aprovado pela FDA em 2004 para o cancro colorretal metastático em primeira linha; a aprovação da EMA seguiu-se em 2005. As indicações foram, desde então, sendo alargadas a vários tumores sólidos.
• Biossimilares: o bevacizumab foi um dos primeiros agentes oncológicos biológicos com múltiplos biossimilares aprovados. Entre os biossimilares relevantes contam-se o Mvasi (aprovado pela FDA em 2017 e pela EMA em 2018) e o Zirabev (aprovado pela FDA em 2019 e pela EMA em 2019). Estão aprovados biossimilares adicionais noutras regiões.