Winkrystyna

Winkrystyna jest alkaloidem barwinka pozyskiwanym z barwinka różowego (Catharanthus roseus). Jest krytycznym składnikiem wielu leczących schematów dla nowotworów pediatrycznych i hematologicznych.

Mechanizm działania

Zaburzenie mikrotubul:

• Wiąże się z tubuliną, zapobiegając tworzeniu mikrotubul
• Zaburza składanie wrzeciona mitotycznego
• Zatrzymuje komórki w metafazie (swoiste dla fazy M)
• Zapobiega podziałowi komórki

Dodatkowe efekty:

• Hamuje transport aksonalny w neuronach (powoduje neuropatię)
• Preferencyjnie wpływa na szybko dzielące się komórki

Farmakokinetyka

• Dystrybucja: szybka i rozległa — ponad 90% dawki jest dystrybuowane z krwi do tkanek w ciągu 15–30 minut po wstrzyknięciu dożylnym. Winkrystyna nie przekracza istotnie bariery krew-mózg, co tłumaczy jej brak aktywności w OUN oraz katastrofalny charakter podania dooponowego.
• Objętość dystrybucji: bardzo duża (odzwierciedla silne wiązanie tkankowe); >90% redystrybuowane z krwi w ciągu kilku minut od podania IV.
• Wiązanie z białkami: około 75% związane z białkami osocza; wiąże się również w znacznym stopniu z płytkami krwi i erytrocytami.
• Metabolizm: głównie CYP3A4 i CYP3A5 w wątrobie; mniejszy wkład CYP2C19. Podlega istotnym interakcjom lekowym z inhibitorami CYP3A4 (które znacznie zwiększają ekspozycję i ryzyko neurotoksyczności) oraz induktorami (które mogą zmniejszać skuteczność).
• Okres półtrwania: eliminacja trójfazowa — faza początkowa około 5 minut; faza środkowa około 2,3 godziny; faza terminalna około 85 godzin (zakres 19–155 godzin u ludzi).
• Klirens: dane ograniczone; eliminacja głównie pozanerkowa.
• Wydalanie: około 80% wydalane z kałem (drogą żółciową); 10–20% z moczem.

Winkrystyna jest kluczowym składnikiem leczących schematów:

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL):

• Niezbędna w indukcji, konsolidacji i podtrzymaniu
• Część protokołów wielolekowych osiągających >90% wskaźnika wyleczenia u dzieci
• Krytyczna w schematach profilaktyki OUN

Chłoniaki:

• Schemat CHOP dla chłoniaka nieziarniczego
• Schemat ABVD dla chłoniaka Hodgkina
• R-CHOP dla chłoniaków z komórek B

Pediatryczne guzy lite:

• Guz Wilmsa
• Nerwiak zarodkowy
• Mięsak prążkowanokomórkowy
• Mięsak Ewinga
• Rdzeniak

• Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL)
• Ostra białaczka szpikowa (AML)
• Chłoniak Hodgkina i nieziarniczy
• Szpiczak mnogi
• Guz Wilmsa
• Nerwiak zarodkowy
• Mięsak prążkowanokomórkowy
• Mięsak Ewinga
• Guzy mózgu (pediatryczne)

Prawie zawsze stosowana w schematach chemioterapii skojarzonej.

Bezwzględne:

• PODANIE DOOPONOWE (ŚMIERTELNE — tylko do stosowania IV)
• Nadwrażliwość na winkrystynę lub alkaloidy barwinka
• Demielinizacyjny zespół Charcot-Marie-Tooth
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie radioterapię przez porty wątrobowe

Względne:

• Wcześniej istniejąca ciężka neurotoksyczność
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby
• Ciąża i karmienie piersią

OSTRZEŻENIE: ŚMIERTELNE PRZY PODANIU DOOPONOWYM. WYŁĄCZNIE DO PODANIA DOŻYLNEGO. Strzykawki powinny być oznaczone: „WYŁĄCZNIE DO PODANIA DOŻYLNEGO — ŚMIERTELNE PRZY INNYCH DROGACH PODANIA”

Toksyczność ograniczająca dawkę:

• Neuropatia obwodowa: Postępująca, zależna od dawki, może być nieodwracalna

Neurotoksyczność (bardzo częsta):

• Neuropatia obwodowa (mrowienie, drętwienie rąk/stóp)
• Utrata głębokich odruchów ścięgnistych
• Opadanie stopy, opadanie nadgarstka
• Ból szczęki
• Zaparcia (neurogenne) — mogą prowadzić do niedrożności porażennej
• Zatrzymanie moczu
• Hipotensja ortostatyczna
• Porażenie nerwów czaszkowych (rzadko)

Częste:

• Łysienie (częste, odwracalne)
• Łagodna mielosupresja (mniejsza niż w przypadku innych alkaloidów barwinka)
• Nudności, wymioty (łagodne)
• Skurcze brzucha
• Utrata masy ciała
• Biegunka

Poważne:

• Ciężkie zaparcia/niedrożność porażenna
• Zespół niewłaściwego wydzielania ADH (SIADH)
• Ciężka neurotoksyczność (może wymagać zmniejszenia dawki lub odstawienia)
• Wynaczynienie: Pęcherzotwórcza — powoduje ciężką martwicę tkanek
• Hepatotoksyczność (przy zaburzeniach czynności wątroby)

Rzadkie:

• Drgawki
• Korowa ślepota (odwracalna)
• Atrofia nerwu wzrokowego
• Porażenie strun głosowych
• Nadciśnienie

Dawkowanie u dorosłych:

• Typowo: 1,4 mg/m² IV (maksymalnie 2 mg na dawkę w wielu protokołach)
• Zwykle podawana co tydzień
• Limitowanie dawki kontrowersyjne (niektórzy ograniczają do 2 mg, inni nie)

Dawkowanie pediatryczne:

• <10 kg lub <1 m²: Często dawkowanie 0,05 mg/kg (bez limitu)
• ≥10 kg: 1,4–2 mg/m² (limitowanie zmienia się w zależności od protokołu)

Modyfikacje dawki:

• Zmniejszyć dawkę w przypadku istotnej neuropatii:
  • Stopień 2: Rozważyć redukcję dawki o 50%
  • Stopień 3–4: Wstrzymać do poprawy
• Zaburzenia czynności wątroby:
  • Bilirubina 1,5–3 mg/dL: 50% dawki
  • Bilirubina >3 mg/dL: 25% dawki lub wstrzymać

Podawanie:

• WYŁĄCZNIE DOŻYLNIE — NIGDY DOOPONOWO
• Bolus IV w ciągu 1 minuty LUB krótka infuzja
• Przez swobodnie płynący dostęp IV lub wkłucie centralne
• Spłukać solą fizjologiczną po podaniu

Inhibitory CYP3A4:

• Zwiększają poziomy i toksyczność winkrystyny
• Azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, inhibitory proteazy
• Sok grejpfrutowy
• Zachować ostrożność, monitorować pod kątem toksyczności

Induktory CYP3A4:

• Zmniejszają poziomy winkrystyny
• Fenytoina, ryfampicyna, dziurawiec

Inne:

• L-asparaginaza: Podawać winkrystynę 12–24 godziny przed asparaginazą (zmniejsza klirens wątrobowy)
• Itrakonazol: Zgłaszano ciężką neurotoksyczność
• Mitomycyna C: Zwiększone ryzyko toksyczności płucnej

KRYTYCZNE BEZPIECZEŃSTWO:

• WYŁĄCZNIE DO PODANIA DOŻYLNEGO
• ŚMIERTELNE PRZY PODANIU DOOPONOWYM
• Wydawać w zewnętrznej osłonce oznaczonej „NIE USUWAĆ DO MOMENTU WSTRZYKNIĘCIA”
• Rozcieńczone strzykawki muszą być oznaczone „WYŁĄCZNIE DO PODANIA IV — ŚMIERTELNE PRZY INNYCH DROGACH PODANIA”
• Nigdy nie usuwać strzykawki z osłony ochronnej do momentu bezpośrednio przed podaniem
• Wielokrotne śmiertelne przypadki podania dooponowego miały miejsce — wymagane są ścisłe protokoły

Postępowanie z neuropatią:

• Ocenić stan neurologiczny przed każdą dawką
• Stosować standardową ocenę stopnia neuropatii
• Profilaktyczny schemat dla jelit (środki zmiękczające stolec, środki przeczyszczające)
• Zachęcać do diety bogatoresztkowej, odpowiedniego nawodnienia
• Zmniejszyć dawkę lub wstrzymać przy postępującej neuropatii
• Neuropatia może nasilić się po odstawieniu przed poprawą

Zapobieganie zaparciom:

• Rozpocząć profilaktyczne środki zmiękczające stolec i stymulujące leki przeczyszczające
• Monitorować wypróżnienia
• Agresywnie leczyć zaparcia
• Niedrożność porażenna jest stanem nagłym medycznym

Wynaczynienie:

• Pęcherzotwórcza — powoduje ciężkie uszkodzenie tkanek
• Podawać przez bezpieczny dostęp IV lub wkłucie centralne
• Stale monitorować miejsce
• W przypadku wynaczynienia:
  • Natychmiast zatrzymać infuzję
  • Aspirować pozostały lek
  • NIE stosować ucisku
  • Zastosować umiarkowane ciepło (nie zimno) — kontrowersyjne
  • Rozważyć wstrzyknięcie hialuronidazy
  • Konsultacja chirurga plastycznego w ciężkich przypadkach

Ciąża:

• Teratogenna
• Wymagana skuteczna antykoncepcja
• Unikać pierwszego trymestru, jeśli to możliwe

Obsługa:

• Cytotoksyczna — wymagane środki ochrony osobistej
• Stosować instytucjonalne protokoły obsługi chemioterapii

Przechowywać w temperaturze 2–8°C. Chronić przed światłem. Nie zamrażać. Pozostawić w opakowaniu do momentu użycia.

24–36 miesięcy w zależności od postaci. Nie stosować po upływie daty ważności.

Wymagana recepta. Wyłącznie do stosowania w szpitalu/onkologii. Musi być podawana przez przeszkolony personel onkologiczny z zachowaniem ścisłych protokołów bezpieczeństwa, aby zapobiec podaniu dooponowemu. Wydawana w osłonie ochronnej z wyraźnym oznaczeniem.