Вінкристин

Vincristine — вінкаалкалоїд, отриманий з рослини катарантусу (Catharanthus roseus, барвінка). Це критичний компонент багатьох курабельних режимів при педіатричних та гематологічних злоякісних новоутвореннях.

Механізм дії

Порушення мікротрубочок:

• Зв’язується з тубуліном, перешкоджаючи утворенню мікротрубочок
• Порушує збирання мітотичного веретена
• Зупиняє клітини у метафазі (специфічний для M-фази)
• Перешкоджає поділу клітин

Додаткові ефекти:

• Інгібує аксональний транспорт у нейронах (спричиняє нейропатію)
• Переважно впливає на клітини, що швидко діляться

Фармакокінетика

• Розподіл: швидкий та інтенсивний — понад 90 % дози розподіляється з крові в тканини протягом 15–30 хвилин після внутрішньовенної ін’єкції. Vincristine суттєво не проникає через гематоенцефалічний бар’єр, що пояснює його відсутність активності в ЦНС та катастрофічний характер інтратекального введення.
• Об’єм розподілу: дуже великий (відображає тісне зв’язування з тканинами); > 90 % перерозподіляється з крові протягом хвилин після в/в введення.
• Зв’язування з білками: приблизно 75 % з білками плазми; також інтенсивно зв’язується з тромбоцитами та еритроцитами.
• Метаболізм: переважно CYP3A4 та CYP3A5 у печінці; незначний внесок CYP2C19. Зазнає значущих лікарських взаємодій з інгібіторами CYP3A4 (які помітно підвищують експозицію та ризик нейротоксичності) та індукторами (які можуть знижувати ефективність).
• Період напіввиведення: трифазне виведення — початкова фаза приблизно 5 хвилин; середня фаза приблизно 2,3 години; термінальна фаза приблизно 85 годин (діапазон 19–155 годин у людей).
• Кліренс: дані обмежені; виведення переважно неренальне.
• Виведення: приблизно 80 % з калом (жовчний шлях); 10–20 % із сечею.

Vincristine — ключовий компонент курабельних режимів:

Гостра лімфобластна лейкемія (ГЛЛ):

• Незамінна в індукції, консолідації та підтримці
• Частина багатокомпонентних протоколів, що досягають > 90 % виліковності у дітей
• Критична для режимів профілактики ЦНС

Лімфоми:

• Режим CHOP при неходжкінській лімфомі
• Режим ABVD при лімфомі Ходжкіна
• R-CHOP при B-клітинних лімфомах

Педіатричні солідні пухлини:

• Пухлина Вільмса
• Нейробластома
• Рабдоміосаркома
• Саркома Юінга
• Медулобластома

• Гостра лімфобластна лейкемія (ГЛЛ)
• Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ)
• Лімфома Ходжкіна та неходжкінська лімфома
• Множинна мієлома
• Пухлина Вільмса
• Нейробластома
• Рабдоміосаркома
• Саркома Юінга
• Пухлини мозку (педіатричні)

Майже завжди використовується в комбінованих хіміотерапевтичних режимах.

Абсолютні:

• ІНТРАТЕКАЛЬНЕ ВВЕДЕННЯ (СМЕРТЕЛЬНЕ — лише для в/в використання)
• Гіперчутливість до vincristine або вінкаалкалоїдів
• Демієлінізуючий синдром Шарко-Марі-Тута
• Пацієнти, які отримують супутню променеву терапію через печінкові порти

Відносні:

• Раніше наявна тяжка нейротоксичність
• Тяжке порушення функції печінки
• Вагітність і грудне вигодовування

ПОПЕРЕДЖЕННЯ: СМЕРТЕЛЬНО ПРИ ІНТРАТЕКАЛЬНОМУ ВВЕДЕННІ. ЛИШЕ ДЛЯ ВНУТРІШНЬОВЕННОГО ВИКОРИСТАННЯ. Шприци слід маркувати: «ЛИШЕ ДЛЯ ВНУТРІШНЬОВЕННОГО ВИКОРИСТАННЯ — СМЕРТЕЛЬНО ПРИ ВВЕДЕННІ ІНШИМИ ШЛЯХАМИ»

Дозолімітуюча токсичність:

• Периферична нейропатія: прогресуюча, дозозалежна, може бути незворотною

Нейротоксичність (дуже часта):

• Периферична нейропатія (поколювання, оніміння в кистях/стопах)
• Втрата глибоких сухожильних рефлексів
• Звисання стопи, звисання кисті
• Біль у щелепі
• Запор (нейрогенний) — може прогресувати до паралітичної кишкової непрохідності
• Затримка сечі
• Ортостатична гіпотензія
• Параліч черепних нервів (рідко)

Часті:

• Алопеція (часта, оборотна)
• Легка мієлосупресія (менша, ніж у інших вінкаалкалоїдів)
• Нудота, блювання (легкі)
• Спастичний біль у животі
• Втрата ваги
• Діарея

Серйозні:

• Тяжкий запор/паралітична кишкова непрохідність
• Синдром неадекватної секреції АДГ (SIADH)
• Тяжка нейротоксичність (може потребувати зниження дози або припинення)
• Екстравазація: везикант — спричиняє тяжкий некроз тканин
• Гепатотоксичність (при дисфункції печінки)

Рідкісні:

• Судоми
• Кортикальна сліпота (оборотна)
• Атрофія зорового нерва
• Параліч голосових зв’язок
• Артеріальна гіпертензія

Дозування для дорослих:

• Зазвичай: 1,4 мг/м² в/в (максимум 2 мг на дозу в багатьох протоколах)
• Зазвичай вводиться щотижня
• Обмеження дози суперечливе (деякі обмежують до 2 мг, інші — ні)

Педіатричне дозування:

• < 10 кг або < 1 м²: часто дозується по 0,05 мг/кг (без обмеження)
• ≥ 10 кг: 1,4–2 мг/м² (обмеження залежить від протоколу)

Корекції дози:

• Зменшити дозу при значущій нейропатії:
  • Ступінь 2: розглянути зниження дози на 50 %
  • Ступені 3–4: призупинити до покращення
• Порушення функції печінки:
  • Білірубін 1,5–3 мг/дл: 50 % дози
  • Білірубін > 3 мг/дл: 25 % дози або призупинити

Введення:

• ЛИШЕ ВНУТРІШНЬОВЕННО — НІКОЛИ ІНТРАТЕКАЛЬНО
• В/в струменево протягом 1 хвилини АБО коротка інфузія
• Через вільнопроточний в/в або центральний катетер
• Промити фізіологічним розчином після введення

Інгібітори CYP3A4:

• Підвищують рівні vincristine та токсичність
• Азольні протигрибкові, макроліди, інгібітори протеази
• Грейпфрутовий сік
• Застосовувати з обережністю, контролювати токсичність

Індуктори CYP3A4:

• Знижують рівні vincristine
• Фенітоїн, рифампін, звіробій

Інші:

• L-аспарагіназа: вводити vincristine за 12–24 години до аспарагінази (знижує печінковий кліренс)
• Ітраконазол: повідомлялося про тяжку нейротоксичність
• Mitomycin C: підвищений ризик легеневої токсичності

КРИТИЧНА БЕЗПЕКА:

• ЛИШЕ ДЛЯ ВНУТРІШНЬОВЕННОГО ВИКОРИСТАННЯ
• СМЕРТЕЛЬНО ПРИ ІНТРАТЕКАЛЬНОМУ ВВЕДЕННІ
• Видавати в зовнішній обгортці з написом «НЕ ВИДАЛЯТИ ДО МОМЕНТУ ІН’ЄКЦІЇ»
• Розведені шприци мають бути марковані «ЛИШЕ ДЛЯ В/В ВИКОРИСТАННЯ — СМЕРТЕЛЬНО ПРИ ВВЕДЕННІ ІНШИМИ ШЛЯХАМИ»
• Ніколи не виймати шприц із захисної обгортки до моменту введення
• Зафіксовано кілька смертельних інтратекальних введень — необхідні суворі протоколи

Менеджмент нейропатії:

• Оцінювати неврологічний статус перед кожною дозою
• Використовувати стандартизоване градуювання нейропатії
• Профілактичний режим для кишечника (пом’якшувачі стільця, проносні)
• Заохочувати дієту з високим вмістом клітковини, належну гідратацію
• Зменшити дозу або призупинити при прогресуючій нейропатії
• Нейропатія може погіршуватися після припинення до того, як покращиться

Профілактика запору:

• Розпочати профілактичні пом’якшувачі стільця та стимулюючі проносні
• Контролювати дефекацію
• Активно лікувати запор
• Паралітична кишкова непрохідність — невідкладний стан

Екстравазація:

• Везикант — спричиняє тяжке пошкодження тканин
• Вводити через надійний в/в або центральний катетер
• Безперервно контролювати місце
• При екстравазації:
  • Негайно припинити інфузію
  • Аспірувати залишок препарату
  • НЕ натискати
  • Прикласти помірне тепло (не холод) — суперечливо
  • Розглянути ін’єкцію гіалуронідази
  • Консультація пластичного хірурга у тяжких випадках

Вагітність:

• Тератогенний
• Необхідна ефективна контрацепція
• За можливості уникати в першому триместрі

Поводження:

• Цитотоксичний — потрібне захисне обладнання
• Дотримуватися інституційних протоколів поводження з хіміотерапією

Зберігати при 2–8 °C. Берегти від світла. Не заморожувати. Тримати в коробці до моменту використання.

24–36 місяців залежно від форми. Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Відпускається за рецептом. Лише в лікарняних/онкологічних установах. Має вводитися навченими онкологічними спеціалістами з дотриманням суворих протоколів безпеки для запобігання інтратекальному введенню. Видається в захисній обгортці з чітким маркуванням.