Vincristin

Vincristin ist ein Vinca-Alkaloid aus der Madagaskar-Immergrünpflanze (Catharanthus roseus). Es ist ein zentraler Bestandteil vieler kurativer Therapieschemata bei pädiatrischen und hämatologischen Malignomen.

Wirkmechanismus

Mikrotubuli-Disruption:

• Bindet an Tubulin und verhindert die Bildung von Mikrotubuli
• Stört den Aufbau der mitotischen Spindel
• Arretiert Zellen in der Metaphase (M-Phasen-spezifisch)
• Verhindert die Zellteilung

Weitere Effekte:

• Hemmt den axonalen Transport in Neuronen (verursacht Neuropathie)
• Wirkt bevorzugt auf rasch teilende Zellen

Pharmakokinetik

• Verteilung: schnell und ausgedehnt — mehr als 90 % der Dosis werden innerhalb von 15–30 Minuten nach intravenöser Injektion aus dem Blut in das Gewebe verteilt. Vincristin überwindet die Blut-Hirn-Schranke kaum, was sowohl seine fehlende ZNS-Wirksamkeit als auch den katastrophalen Verlauf einer intrathekalen Verabreichung erklärt.
• Verteilungsvolumen: sehr groß (Ausdruck der starken Gewebebindung); >90 % werden innerhalb weniger Minuten nach i. v. Gabe aus dem Blut umverteilt.
• Proteinbindung: ca. 75 % an Plasmaproteinen; zusätzlich ausgeprägte Bindung an Thrombozyten und Erythrozyten.
• Metabolisierung: vorwiegend über CYP3A4 und CYP3A5 in der Leber; geringer Beitrag von CYP2C19. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit CYP3A4-Hemmern (deutliche Erhöhung der Exposition und des Neurotoxizitätsrisikos) und -Induktoren (mögliche Wirksamkeitsverminderung).
• Halbwertszeit: triphasische Elimination — initiale Phase ca. 5 Minuten; mittlere Phase ca. 2,3 Stunden; terminale Phase ca. 85 Stunden (Spanne 19–155 Stunden beim Menschen).
• Clearance: Datenlage begrenzt; Elimination überwiegend nichtrenal.
• Ausscheidung: ca. 80 % über die Fäzes (biliär); 10–20 % über den Urin.

Vincristin ist ein Schlüsselbaustein kurativer Schemata:

Akute lymphatische Leukämie (ALL):

• Unverzichtbar in Induktion, Konsolidierung und Erhaltung
• Bestandteil von Polychemotherapie-Protokollen mit Heilungsraten >90 % bei Kindern
• Wesentlich für ZNS-Prophylaxe-Schemata

Lymphome:

• CHOP-Schema beim Non-Hodgkin-Lymphom
• ABVD-Schema beim Hodgkin-Lymphom
• R-CHOP bei B-Zell-Lymphomen

Pädiatrische solide Tumoren:

• Wilms-Tumor
• Neuroblastom
• Rhabdomyosarkom
• Ewing-Sarkom
• Medulloblastom

• Akute lymphatische Leukämie (ALL)
• Akute myeloische Leukämie (AML)
• Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom
• Multiples Myelom
• Wilms-Tumor
• Neuroblastom
• Rhabdomyosarkom
• Ewing-Sarkom
• Pädiatrische Hirntumoren

Nahezu immer im Rahmen einer Kombinationschemotherapie eingesetzt.

Absolut:

• INTRATHEKALE VERABREICHUNG (TÖDLICH — ausschließlich i. v. anzuwenden)
• Überempfindlichkeit gegen Vincristin oder Vinca-Alkaloide
• Demyelinisierende Form des Charcot-Marie-Tooth-Syndroms
• Patienten unter gleichzeitiger Strahlentherapie über Lebereinstrahlungsfelder

Relativ:

• Vorbestehende schwere Neurotoxizität
• Schwere Leberinsuffizienz
• Schwangerschaft und Stillzeit

WARNHINWEIS: TÖDLICH BEI INTRATHEKALER GABE. AUSSCHLIESSLICH ZUR INTRAVENÖSEN ANWENDUNG. Spritzen sind zu kennzeichnen mit: „NUR ZUR INTRAVENÖSEN ANWENDUNG — TÖDLICH BEI ANDERER VERABREICHUNG”

Dosislimitierende Toxizität:

• Periphere Neuropathie: progredient, dosisabhängig, möglicherweise irreversibel

Neurotoxizität (sehr häufig):

• Periphere Neuropathie (Kribbeln, Taubheitsgefühl in Händen/Füßen)
• Verlust der Muskeleigenreflexe
• Fußheber- und Handstreckerschwäche
• Kieferschmerzen
• Obstipation (neurogen) — kann zu paralytischem Ileus fortschreiten
• Harnverhalt
• Orthostatische Hypotonie
• Hirnnervenparesen (selten)

Häufig:

• Alopezie (häufig, reversibel)
• Leichte Myelosuppression (geringer als bei anderen Vinca-Alkaloiden)
• Übelkeit, Erbrechen (mild)
• Abdominelle Krämpfe
• Gewichtsverlust
• Diarrhö

Schwerwiegend:

• Schwere Obstipation/paralytischer Ileus
• Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)
• Schwere Neurotoxizität (kann Dosisreduktion oder Therapieabbruch erfordern)
• Extravasation: Vesikans — verursacht schwere Gewebenekrosen
• Hepatotoxizität (bei vorbestehender Leberfunktionsstörung)

Selten:

• Krampfanfälle
• Kortikale Blindheit (reversibel)
• Optikusatrophie
• Stimmbandlähmung
• Hypertonie

Dosierung bei Erwachsenen:

• Üblich: 1,4 mg/m² i. v. (in vielen Protokollen maximal 2 mg pro Dosis)
• In der Regel wöchentlich
• Eine Dosis-Obergrenze ist umstritten (manche Protokolle deckeln bei 2 mg, andere nicht)

Dosierung bei Kindern:

• <10 kg oder <1 m²: häufig 0,05 mg/kg (kein Cap)
• ≥10 kg: 1,4–2 mg/m² (Cap je nach Protokoll)

Dosisanpassungen:

• Dosisreduktion bei relevanter Neuropathie:
  • Grad 2: 50 % Dosisreduktion erwägen
  • Grad 3–4: Aussetzen bis zur Besserung
• Leberinsuffizienz:
  • Bilirubin 1,5–3 mg/dl: 50 % der Dosis
  • Bilirubin >3 mg/dl: 25 % der Dosis oder Aussetzen

Verabreichung:

• AUSSCHLIESSLICH INTRAVENÖS — NIEMALS INTRATHEKAL
• Als i. v. Bolus über 1 Minute ODER als Kurzinfusion
• Über einen frei laufenden i. v. Zugang oder zentralen Venenkatheter
• Anschließend mit physiologischer Kochsalzlösung nachspülen

CYP3A4-Hemmer:

• Erhöhen Vincristin-Spiegel und Toxizität
• Azol-Antimykotika, Makrolide, Proteaseinhibitoren
• Grapefruitsaft
• Vorsicht und Überwachung auf Toxizität

CYP3A4-Induktoren:

• Senken Vincristin-Spiegel
• Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut

Sonstige:

• L-Asparaginase: Vincristin 12–24 Stunden vor Asparaginase geben (vermindert die hepatische Clearance)
• Itraconazol: über schwere Neurotoxizität berichtet
• Mitomycin C: erhöhtes Risiko pulmonaler Toxizität

KRITISCHE SICHERHEITSHINWEISE:

• AUSSCHLIESSLICH ZUR INTRAVENÖSEN ANWENDUNG
• TÖDLICH BEI INTRATHEKALER GABE
• Abgabe im Schutzbeutel mit der Beschriftung „NICHT ENTFERNEN VOR DEM ZEITPUNKT DER INJEKTION”
• Verdünnte Spritzen sind zu kennzeichnen mit „NUR ZUR INTRAVENÖSEN ANWENDUNG — TÖDLICH BEI ANDERER VERABREICHUNG”
• Die Spritze niemals vor dem unmittelbaren Verabreichungszeitpunkt aus der Schutzhülle nehmen
• Es kam wiederholt zu tödlichen intrathekalen Fehlverabreichungen — strikte Protokolle sind zwingend

Management der Neuropathie:

• Vor jeder Dosis neurologischer Status erheben
• Standardisierte Neuropathie-Gradierung verwenden
• Prophylaktisches Stuhlregime (Stuhlweichmacher, Laxanzien)
• Ballaststoffreiche Ernährung und ausreichende Hydratation fördern
• Bei progredienter Neuropathie Dosis reduzieren oder aussetzen
• Die Neuropathie kann sich nach Therapieende zunächst verschlechtern, bevor sie sich bessert

Obstipationsprävention:

• Prophylaktisch Stuhlweichmacher und stimulierende Laxanzien einleiten
• Stuhlgang überwachen
• Obstipation konsequent behandeln
• Paralytischer Ileus ist ein medizinischer Notfall

Extravasation:

• Vesikans — verursacht schwere Gewebeschäden
• Verabreichung über sicheren i. v. Zugang oder zentralen Venenkatheter
• Injektionsstelle kontinuierlich überwachen
• Bei Extravasation:
  • Infusion sofort stoppen
  • Restmedikament aspirieren
  • KEINEN Druck ausüben
  • Mäßige Wärme anwenden (keine Kälte) — umstritten
  • Hyaluronidase-Injektion erwägen
  • Plastisch-chirurgisches Konsil bei schweren Fällen

Schwangerschaft:

• Teratogen
• Wirksame Kontrazeption erforderlich
• Im ersten Trimenon möglichst vermeiden

Handhabung:

• Zytotoxisch — Schutzausrüstung erforderlich
• Institutionelle Protokolle zur Handhabung von Zytostatika befolgen

Bei 2–8 °C lagern. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Bis zum Anwendungszeitpunkt im Umkarton aufbewahren.

24–36 Monate, je nach Formulierung. Nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig. Anwendung ausschließlich in Krankenhaus- und onkologischem Setting. Verabreichung nur durch geschultes onkologisches Personal unter strikten Sicherheitsprotokollen zur Verhinderung einer intrathekalen Gabe. Abgabe in Schutzhülle mit eindeutiger Kennzeichnung.