Doxorrubicina

A doxorrubicina é um antibiótico antraciclínico com potente atividade antitumoral. Constitui um dos agentes quimioterápicos mais eficazes e amplamente utilizados, sendo muitas vezes designado por «red devil» («diabo vermelho») devido à sua cor vermelha intensa e aos efeitos adversos significativos.

Mecanismo de ação

A doxorrubicina exerce a sua atividade antineoplásica através de dois mecanismos primários e complementares:

• Intercalação no ADN e inibição da topoisomerase II: a doxorrubicina intercala-se entre os pares de bases do ADN pelo seu anel antraquinónico planar, estabilizado por pontes de hidrogénio com as bases do ADN. Tal introduz stress torsional, desestabiliza os nucleossomas (causando o seu deslocamento e substituição) e aprisiona o complexo de clivagem topoisomerase II–ADN — impedindo a religação das quebras da dupla cadeia. As quebras persistentes interrompem a replicação e a transcrição e desencadeiam a apoptose.
• Geração de espécies reativas de oxigénio (ERO): a redutase do citocromo P450 dependente de NADPH microssomal reduz a doxorrubicina ao radical semiquinona, que se reoxida na presença de oxigénio, gerando superóxido, peróxido de hidrogénio e radicais hidroxilo. As ERO danificam ADN, lípidos e proteínas. As células tumorais e miocárdicas são particularmente suscetíveis por possuírem menor capacidade antioxidante (catalase, superóxido-dismutase) — o que explica simultaneamente a eficácia antineoplásica e a cardiotoxicidade característica.

Mecanismos específicos da cardiotoxicidade (distintos da atividade antitumoral):

• Inibição seletiva da expressão de genes do músculo cardíaco para α-actina, troponina, cadeia leve de miosina 2 e isoforma M da creatina-cinase, com perda miofibrilar.
• Quelação do ferro, formando um complexo doxorrubicina–ferro que catalisa a peroxidação lipídica independentemente dos radicais livres.
• O metabolito doxorrubicinol é a entidade primariamente implicada nos efeitos cardiotóxicos.

Farmacocinética

A doxorrubicina convencional (não encapsulada) apresenta farmacocinética linear; a doxorrubicina lipossómica estabilizada com PEG (Doxil/Caelyx) é linear a 10–20 mg/m², mas não linear a 50 mg/m². Nota: não é absorvida por via oral — tem de ser administrada IV.

• Volume de distribuição: 700–1100 L/m² (em estado estacionário ~ 809–1214 L/m²) — distribuição tecidual extensa; a doxorrubicina é detetável no fígado, pulmões, coração e rins em 30 segundos após administração IV. Não atravessa a barreira hematoencefálica.
• Ligação proteica: ~ 75 % (doxorrubicina e o seu metabolito principal doxorrubicinol), independente da concentração plasmática até 1,1 µg/mL. O fármaco não encapsulado apresenta uma ligação de 50–85 % nos diferentes estudos.
• Metabolismo: três vias — (1) redução por dois eletrões a doxorrubicinol (via principal, ~ 50 % do metabolismo) pelas aldo-ceto-redutases e carbonil-redutases; o doxorrubicinol é farmacologicamente ativo e a principal entidade cardiotóxica; (2) redução por um eletrão ao radical livre semiquinona pelas redutases dependentes de NADPH (que conduz a cardiotoxicidade mediada por ERO); (3) desglicosidação (1–2 % da dose), originando desoxiaglicona ou hidroxiaglicona da doxorrubicina. Cerca de 50 % da dose é excretada inalterada.
• Semivida (trifásica):
  • Fase de distribuição: ~ 5 minutos (captação tecidual rápida).
  • Fase intermédia: ~ 16,7 horas para o composto original; ~ 31,7 horas para os metabolitos.
  • Semivida terminal: 20–48 horas (libertação tecidual lenta).
  • Formulação lipossómica (10 mg/m²): semivida da primeira fase 4,7 ± 1,1 h, semivida da segunda fase 52,3 ± 5,6 h. A 10–40 mg/m² lipossómica: t½α 3,76–5,2 h, t½β 39,1–55 h.
• Depuração (clearance): 324–809 mL/min/m² (adultos, por metabolismo e excreção biliar). Variabilidade interindividual notável:
  • Diferença por sexo: homens ~ 1088 mL/min/m² vs. mulheres ~ 433 mL/min/m².
  • Pediátrica: crianças > 2 anos ~ 1540 mL/min/m²; lactentes < 2 anos ~ 813 mL/min/m².
• Excreção: predominantemente biliar/fecal — cerca de 40 % da dose recuperada na bílis em 5 dias; apenas 5–12 % aparece na urina no mesmo período; < 3 % da recuperação urinária corresponde a doxorrubicinol.
• Cmáx/AUC lipossómica (10 mg/m²): Cmáx 4,12 ± 0,215 µg/mL; AUC 277 ± 32,9 µg·h/mL.

A doxorrubicina é ativa contra inúmeros cancros:

Cancro da mama:

• Componente fundamental dos regimes AC, TAC, FAC
• Contextos adjuvante e metastático
• Um dos fármacos mais eficazes no cancro da mama

Linfomas:

• Essencial no regime CHOP no linfoma não-Hodgkin
• Regime ABVD no linfoma de Hodgkin

Sarcomas:

• Terapêutica padrão dos sarcomas de partes moles
• Osteossarcoma, sarcoma de Ewing (pediátrico)

Outros cancros:

• Cancro do ovário
• Cancro da bexiga (intravesical)
• Cancro do pulmão de pequenas células
• Tumor de Wilms
• Neuroblastoma
• Mieloma múltiplo

Indicada para o tratamento de:

• Cancro da mama (adjuvante e metastático)
• Linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin
• Sarcomas de partes moles e ósseos
• Cancro do ovário
• Cancro da bexiga
• Cancro do pulmão (pequenas células)
• Cancro gástrico
• Neuroblastoma
• Tumor de Wilms
• Leucemia linfoblástica aguda e mieloblástica aguda

Habitualmente administrada em associação com outros agentes quimioterápicos.

Absolutas:

• Hipersensibilidade grave à doxorrubicina ou às antraciclinas
• Enfarte agudo do miocárdio recente
• Insuficiência miocárdica grave
• Tratamento prévio com doses cumulativas máximas de doxorrubicina ou de outras antraciclinas
• Insuficiência hepática grave
• Mielossupressão grave

Relativas:

• Radioterapia prévia da região mediastínica/pericárdica
• Doença cardíaca preexistente
• Gravidez e aleitamento

Toxicidade limitante da dose:

• Cardiotoxicidade: a mais grave — pode causar miocardiopatia e insuficiência cardíaca irreversíveis
• Mielossupressão: grave, com nadir aos 10-14 dias

Muito frequentes:

• Náuseas e vómitos (graves)
• Alopecia (praticamente universal, reversível)
• Mucosite/estomatite
• Diarreia
• Supressão da medula óssea (anemia, neutropenia, trombocitopenia)
• Coloração vermelho/laranja da urina (inócua, dura 1-2 dias)

Frequentes:

• Fadiga
• Reações cutâneas
• Alterações ungueais
• Conjuntivite
• Síndrome mão-pé (com a formulação lipossómica)

Toxicidades graves:

• Cardiotoxicidade (limitante da dose; dependente da dose cumulativa, com limiar ~ 450–550 mg/m²):
  • Aguda (~ 11 % de incidência, em poucos dias após a administração): miopericardite reversível, disfunção transitória do VE, alterações no ECG; arritmias em até 26 % dos doentes (taquicardia sinusal, extrassístoles, taquicardia supraventricular).
  • Crónica / tardia (~ 1,7 % de incidência): miocardiopatia dilatada irreversível e insuficiência cardíaca congestiva, com início meses ou até 20 anos após o tratamento. Risco por dose cumulativa: 1 % a 300 mg/m²; até 20 % a 500 mg/m² (esquema cada 3 semanas).
  • Uma vez instalada a ICC, a mortalidade a 1 ano é de cerca de 50 % — o que torna críticas a deteção precoce e a limitação da dose.
• Extravasamento: vesicante — provoca necrose tecidual grave em caso de fuga
• Neoplasias secundárias: maior risco de leucemia (raro)
• Síndrome de lise tumoral: em tumores altamente proliferativos
• Hepatotoxicidade: especialmente em casos de disfunção hepática

Regimes típicos:

• Ciclo de 21 dias: 60-75 mg/m² IV de 3 em 3 semanas
• Semanal: 20 mg/m² por semana
• Varia significativamente consoante a indicação e o regime de associação

Limite de dose cumulativa:

• Dose máxima ao longo da vida: 450-550 mg/m² (risco de toxicidade cardíaca)
• Inferior em caso de radioterapia torácica ou outros agentes cardiotóxicos
• Monitorizar com ecocardiograma/MUGA

Ajustes posológicos:

• Reduzir a dose na insuficiência hepática:
  • Bilirrubina 1,2-3 mg/dL: 50 % da dose
  • Bilirrubina 3,1-5 mg/dL: 25 % da dose
  • Bilirrubina > 5 mg/dL: não recomendada
• Reduzir em caso de mielossupressão grave

Administração:

• Apenas em perfusão IV — NUNCA intratecal (fatal)
• Habitualmente administrada em 15-30 minutos
• Preferencialmente através de via central (reduz o risco de extravasamento)
• Fluxo intravenoso livre essencial

• Trastuzumab e outros agentes anti-HER2: maior risco de cardiotoxicidade.
• Ciclofosfamida: cardiotoxicidade aumentada.
• Paclitaxel: dependente da sequência — o paclitaxel em perfusão durante 24 horas antes da doxorrubicina reduz significativamente a depuração da doxorrubicina e produz neutropenia e estomatite mais profundas do que a sequência inversa. Administrar primeiro a doxorrubicina.
• Ciclosporina: aumenta a AUC da doxorrubicina e do doxorrubicinol (redução da depuração do composto original e da metabolização do metabolito). Resulta em toxicidade hematológica mais profunda e prolongada; foram descritos coma e convulsões.
• Progesterona em doses elevadas (≥ 10 g IV em 24 h, com 60 mg/m² de doxorrubicina): potencia a neutropenia e a trombocitopenia induzidas pela doxorrubicina.
• Verapamilo: aumenta as concentrações cardíacas máximas de doxorrubicina, agravando a cardiotoxicidade (dados em animais).
• Indutores potentes da CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, fenobarbital, hipericão): podem aumentar a depuração da doxorrubicina e reduzir a eficácia.
• Inibidores da CYP3A4 / toranja: podem aumentar as concentrações séricas de doxorrubicina.
• Fármacos hepatotóxicos: maior toxicidade da doxorrubicina devido à dependência da depuração hepática.
• Heparina sódica, fluorouracilo: incompatíveis quimicamente em solução (forma-se precipitado); não misturar.
• Vacinas vivas: evitar durante o tratamento.

Monitorização cardíaca:

• Avaliação cardíaca de base (ECO ou MUGA)
• Monitorizar a FEVE antes de cada ciclo se a dose cumulativa > 300 mg/m²
• Suspender em caso de descida significativa da FEVE

Prevenção de extravasamento:

• Administrar através de acesso IV seguro ou via central
• Monitorizar continuamente o local de perfusão
• Em caso de extravasamento:
  • Interromper imediatamente a perfusão
  • Aspirar o fármaco residual
  • Aplicar gelo (não calor)
  • Ponderar dexrazoxano (antídoto)
  • Avaliação de cirurgia plástica em caso de gravidade

Manuseamento:

• Citotóxica — os profissionais de saúde devem usar equipamento de proteção
• Cor vermelha intensa — avisar os doentes sobre a coloração da urina/lágrimas

Antieméticos:

• Altamente emetogénica
• São necessários antagonistas dos recetores 5-HT3 + dexametasona profiláticos

Gravidez:

• Teratogénica — Categoria D
• Necessária contraceção eficaz
• Pode causar lesão fetal

Fertilidade:

• Pode causar infertilidade permanente
• Aconselhar a preservação da fertilidade antes do tratamento

Não reconstituída:

• Conservar a 2-8 °C
• Proteger da luz
• Não congelar

Após reconstituição:

• Utilizar imediatamente ou conservar a 2-8 °C até 24 horas
• Proteger da luz
• Eliminar a porção não utilizada

24 meses quando devidamente conservada. Não utilizar após o prazo de validade.

Sujeita a receita médica. Utilização exclusivamente hospitalar / em clínicas oncológicas. Deve ser administrada por profissionais de saúde de oncologia com formação, em locais equipados para a abordagem das complicações da quimioterapia e do extravasamento.