Pembrolizumab

O pembrolizumab é um anticorpo monoclonal IgG4 humanizado que se liga ao recetor de morte programada 1 (PD-1) e bloqueia a sua interação com os ligandos PD-L1 e PD-L2. É um inibidor dos pontos de controlo imunitários que potencia a resposta imunitária do organismo contra as células neoplásicas.

Mecanismo de ação

O PD-1 é um recetor inibidor expresso nas células T ativadas. Muitos tumores expressam o PD-L1 para escapar à deteção imunitária — a interação PD-1/PD-L1 suprime a atividade das células T e permite que as células neoplásicas escapem à vigilância imunitária.

O pembrolizumab liga-se ao PD-1 e impede a sua ligação ao PD-L1 e ao PD-L2, restaurando a função das células T e reativando a imunidade antitumoral. O resultado é regressão tumoral nos cancros responsivos, frequentemente com respostas duradouras e potencial de controlo prolongado da doença pela memória imunitária.

Farmacocinética

O pembrolizumab apresenta farmacocinética não linear e variável no tempo, típica das IgG4 de grande massa molecular. Os valores abaixo provêm de análises populacionais de PK com administração IV:

• Volume de distribuição: cerca de 6 L em estado estacionário (compartimento central) — consistente com distribuição limitada ao plasma e ao espaço intersticial.
• Ligação proteica: não se espera ligação inespecífica às proteínas plasmáticas (anticorpo IgG, liga-se especificamente ao PD-1).
• Metabolismo: degradado pelas vias gerais de catabolismo proteico; não metabolizado pelas enzimas CYP.
• Semivida: aproximadamente 22 dias.
• Depuração (clearance): 195 mL/dia em estado estacionário (vs. 252 mL/dia na primeira dose) — depuração variável no tempo, que diminui em cerca de 21 % ao longo do tratamento, provavelmente por disposição mediada pelo alvo.
• Estado estacionário: alcançado após cerca de 16 semanas (4 meses) de administração repetida.
• Excreção: degradado a fragmentos peptídicos e aminoácidos; não excretado por via renal sob a forma de anticorpo íntegro.

Formulação subcutânea (Keytruda QLEX): aprovada em setembro de 2025. Administrada como dose fixa de 460 mg SC de 6 em 6 semanas. Biodisponibilidade absoluta ~ 61 %; Tmáx mediana ~ 4 dias. Garante exposição sistémica não inferior à do pembrolizumab IV nas doses aprovadas.

O pembrolizumab demonstrou eficácia num vasto conjunto de tumores sólidos e neoplasias hematológicas em inúmeros ensaios clínicos de registo, com melhorias significativas na sobrevivência global, na sobrevivência sem progressão e nas taxas de resposta duradoura face à quimioterapia padrão em muitas indicações. Muitos doentes alcançam respostas prolongadas, e um subgrupo mantém a resposta após suspensão.

O pembrolizumab está indicado no tratamento de vários tipos de cancro. As indicações específicas aprovadas, a linha de terapêutica e os requisitos de biomarcadores variam consoante o país. Entre as principais indicações contam-se:

Tumores sólidos: melanoma (adjuvante e metastático); cancro do pulmão de não pequenas células; carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço; carcinoma urotelial; adenocarcinoma gástrico e da junção gastroesofágica; cancro colorretal (IMS-H/dMMR); carcinoma de células renais; carcinoma hepatocelular; carcinoma do esófago; cancro do colo do útero; carcinoma do endométrio; carcinoma de células escamosas cutâneo; cancro da mama triplo-negativo; cancro das vias biliares.

Neoplasias hematológicas: linfoma de Hodgkin clássico; linfoma B de grandes células mediastínico primário.

Selecionadas por biomarcador: tumores sólidos com carga mutacional tumoral elevada (CMT-H); tumores sólidos com instabilidade de microssatélites elevada (IMS-H) ou com deficiência de reparação de emparelhamentos (dMMR) (indicação independente do tecido).

Muitas indicações exigem teste de biomarcadores (expressão de PD-L1, IMS-H/dMMR ou CMT-H). Consultar a informação aprovada em vigor para os critérios detalhados de elegibilidade.

• Hipersensibilidade grave ao pembrolizumab ou a qualquer um dos excipientes.

Utilizar com precaução / precauções especiais:

• Doença autoimune ativa (pode agravar-se).
• Recetores de transplante de órgão (risco de rejeição do enxerto).
• Infeções ativas graves.
• Gravidez e aleitamento.

O pembrolizumab causa efeitos adversos imunomediados (EAim) devido ao aumento da atividade imunitária que produz.

Muito frequentes (> 10 %): fadiga, dor musculosquelética, diminuição do apetite, prurido, diarreia, náuseas, exantema, pirexia, tosse, dispneia, obstipação, dor abdominal.

Efeitos adversos imunomediados:

• Cutâneos: exantema, prurido, vitíligo; as reações cutâneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica) são raras, mas graves.
• Endócrinos: hipotiroidismo (o mais frequente, 8–10 %), hipertiroidismo, insuficiência suprarrenal, hipofisite, diabetes mellitus tipo 1.
• Gastrointestinais: colite, diarreia, hepatite (com elevação das transaminases).
• Pulmonares: pneumonite (potencialmente grave ou fatal).
• Renais: nefrite com disfunção renal.
• Cardíacos: miocardite (rara, mas pode ser fatal).
• Neurológicos: encefalite, miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré, neuropatia periférica.
• Outros: pancreatite, uveíte, miosite.

Reações relacionadas com a perfusão: em regra ligeiras (febre, calafrios, rubor); as reações graves são raras.

Alterações laboratoriais: aumento das enzimas hepáticas, anemia, linfopenia, hiponatremia, aumento da creatinina, hiperglicemia.

A maioria dos EAim é controlável com corticosteroides; as endocrinopatias exigem, em regra, terapêutica de substituição hormonal permanente. Os eventos graves podem obrigar a descontinuação definitiva. O reconhecimento e o tratamento precoces são fundamentais.

O pembrolizumab não sofre metabolismo hepático, não tendo sido realizados estudos formais de interações.

• Imunossupressores sistémicos e corticosteroides em dose elevada: evitar, exceto quando necessários para tratar EAim (podem reduzir a eficácia).
• Vacinas vivas: evitar durante o tratamento.

O pembrolizumab é administrado em perfusão intravenosa por profissionais de saúde qualificados.

Esquemas posológicos

Intravenoso — esquemas padrão de dose fixa para adultos (com eficácia e segurança equivalentes):

• 200 mg de 3 em 3 semanas, ou
• 400 mg de 6 em 6 semanas.

Subcutâneo (Keytruda QLEX) — aprovado em setembro de 2025 em adultos com qualquer indicação para pembrolizumab IV:

• 460 mg de 6 em 6 semanas (dose fixa única; não requer seleção de dose).

Posologia IV pediátrica por peso: 2 mg/kg (até 200 mg) de 3 em 3 semanas.

Preparação e perfusão

• Diluir em cloreto de sódio a 0,9 % ou dextrose a 5 % até uma concentração final de 1–10 mg/mL.
• Misturar suavemente — não agitar.
• Administrar durante 30 minutos através de filtro em linha esterilizado, apirogénico e de baixa ligação a proteínas.
• Não administrar em bólus IV. Não coperfundir com outros fármacos.

Duração do tratamento

Manter até progressão da doença, toxicidade inaceitável ou, em algumas indicações, até 24 meses.

Modificações posológicas

Não se recomendam reduções de dose; em vez disso, a dose é suspendida ou descontinuada definitivamente com base no tipo e gravidade das reações adversas. Suspender na maioria dos EAim de grau 2–3; descontinuar definitivamente em pneumonite de grau 3–4, colite ou hepatite de grau 4, miocardite, reações cutâneas graves, reações relacionadas com a perfusão de grau 4 e outros eventos potencialmente fatais. Descontinuar se os corticosteroides não puderem ser reduzidos a ≤ 10 mg de equivalente de prednisona por dia em 12 semanas.

Educação do doente e monitorização

• Educar os doentes sobre os sinais e sintomas dos EAim e fornecer um contacto para comunicação imediata.
• Antes de cada perfusão, avaliar provas hepáticas, função renal, função tiroideia, glicemia e hemograma completo.
• Monitorizar sintomas novos ou em agravamento durante o tratamento e após a interrupção (os EAim podem ocorrer tardiamente).

Perturbações endócrinas

As endocrinopatias exigem, frequentemente, terapêutica de substituição hormonal vitalícia: levotiroxina no hipotiroidismo, hidrocortisona ou prednisona na insuficiência suprarrenal, insulina na diabetes tipo 1 de novo. Recomenda-se identificação médica de alerta.

Gravidez e aleitamento

O pembrolizumab pode causar lesão fetal. É necessária contraceção eficaz durante o tratamento e durante 4 meses após a última dose. Interromper o aleitamento durante o tratamento.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste posológico necessário.
• Insuficiência renal/hepática: sem ajuste posológico na ligeira a moderada; dados limitados na grave.
• Pediatria: aprovado em cancros pediátricos selecionados; recomenda-se monitorização do crescimento e desenvolvimento.

Imunização

Evitar vacinas vivas durante o tratamento. As vacinas inativadas podem ser administradas, embora a resposta imunitária possa estar comprometida. Quando possível, vacinar antes do início da terapêutica.

Frascos fechados: conservar no frigorífico a 2-8 °C, ao abrigo da luz, na embalagem original. Não congelar.

Após diluição para perfusão: utilizar imediatamente. Se necessário, a perfusão preparada pode ser conservada à temperatura ambiente (até 25 °C) durante até 24 horas, ou refrigerada (2-8 °C) durante até 96 horas a partir do momento da preparação (incluindo o tempo de perfusão). Não congelar. Proteger da luz. Eliminar os frascos parcialmente utilizados.

36 meses, quando devidamente conservado. Não utilizar após o prazo de validade.

Sujeito a receita médica. Utilização exclusivamente hospitalar e em consultas de oncologia. Deve ser administrado por profissionais de saúde qualificados, em locais equipados para a abordagem de reações adversas graves.