Vincristine

La vincristine est un alcaloïde de la pervenche dérivé de la plante Catharanthus roseus. Elle est un composant essentiel de nombreux schémas curatifs en oncologie pédiatrique et hématologique.

Mécanisme d’action

Perturbation des microtubules :

• Se lie à la tubuline, empêchant la formation des microtubules.
• Perturbe l’assemblage du fuseau mitotique.
• Arrête les cellules en métaphase (spécifique de la phase M).
• Empêche la division cellulaire.

Effets additionnels :

• Inhibe le transport axonal dans les neurones (cause de neuropathie).
• Affecte préférentiellement les cellules en division rapide.

Pharmacocinétique

• Distribution : rapide et étendue — plus de 90 % de la dose est distribuée du sang vers les tissus dans les 15 à 30 minutes suivant l’injection IV. La vincristine ne franchit pas significativement la barrière hématoencéphalique, ce qui explique son absence d’activité sur le SNC et la nature catastrophique d’une administration intrathécale.
• Volume de distribution : très grand (reflète une forte liaison tissulaire) ; > 90 % redistribué du sang en quelques minutes après IV.
• Liaison aux protéines : environ 75 % aux protéines plasmatiques ; liaison étendue aux plaquettes et aux érythrocytes.
• Métabolisme : principalement CYP3A4 et CYP3A5 dans le foie ; contributions mineures du CYP2C19. Sujette à interactions importantes avec les inhibiteurs du CYP3A4 (augmentent fortement l’exposition et la neurotoxicité) et les inducteurs (peuvent réduire l’efficacité).
• Demi-vie : élimination triphasique — phase initiale ~ 5 minutes ; phase intermédiaire ~ 2,3 heures ; phase terminale ~ 85 heures (intervalle 19 à 155 heures chez l’humain).
• Clairance : données limitées ; élimination principalement non rénale.
• Excrétion : environ 80 % excrété dans les fèces (voie biliaire) ; 10 à 20 % dans les urines.

La vincristine est un composant clé des schémas curatifs :

Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) :

• Essentielle en induction, consolidation et entretien.
• Composant de protocoles multimédicamenteux atteignant > 90 % de guérison chez l’enfant.
• Cruciale dans les schémas de prophylaxie du SNC.

Lymphomes :

• Schéma CHOP pour le lymphome non hodgkinien.
• Schéma ABVD pour le lymphome de Hodgkin.
• R-CHOP pour les lymphomes B.

Tumeurs solides pédiatriques :

• Tumeur de Wilms
• Neuroblastome
• Rhabdomyosarcome
• Sarcome d’Ewing
• Médulloblastome

• Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)
• Leucémie aiguë myéloblastique (LAM)
• Lymphome de Hodgkin et non hodgkinien
• Myélome multiple
• Tumeur de Wilms
• Neuroblastome
• Rhabdomyosarcome
• Sarcome d’Ewing
• Tumeurs cérébrales (pédiatriques)

Presque toujours utilisée en association de chimiothérapie.

Absolues :

• ADMINISTRATION INTRATHÉCALE (LÉTALE - usage IV uniquement)
• Hypersensibilité à la vincristine ou aux alcaloïdes de la pervenche
• Syndrome de Charcot-Marie-Tooth démyélinisant
• Patients sous radiothérapie concomitante en ports hépatiques

Relatives :

• Neurotoxicité sévère préexistante
• Insuffisance hépatique sévère
• Grossesse et allaitement

AVERTISSEMENT : LÉTALE EN ADMINISTRATION INTRATHÉCALE. POUR USAGE INTRAVEINEUX UNIQUEMENT. Les seringues doivent être étiquetées : « POUR USAGE IV UNIQUEMENT — LÉTALE PAR D’AUTRES VOIES »

Toxicité dose-limitante :

• Neuropathie périphérique : progressive, dose-dépendante, parfois irréversible.

Neurotoxicité (très fréquente) :

• Neuropathie périphérique (picotements, engourdissements des mains/pieds).
• Perte des réflexes ostéo-tendineux.
• Pied tombant, main tombante.
• Douleurs maxillaires.
• Constipation (neurogène) — peut évoluer vers un iléus paralytique.
• Rétention urinaire.
• Hypotension orthostatique.
• Paralysies des nerfs crâniens (rares).

Fréquents :

• Alopécie (fréquente, réversible).
• Myélosuppression légère (moins que les autres alcaloïdes).
• Nausées, vomissements (légers).
• Crampes abdominales.
• Perte de poids.
• Diarrhée.

Graves :

• Constipation sévère / iléus paralytique.
• Syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH (SIADH).
• Neurotoxicité sévère (peut nécessiter une réduction de dose ou un arrêt).
• Extravasation : vésicante — entraîne une nécrose tissulaire sévère.
• Hépatotoxicité (en cas de dysfonction hépatique).

Rares :

• Convulsions.
• Cécité corticale (réversible).
• Atrophie optique.
• Paralysie des cordes vocales.
• Hypertension.

Adulte :

• Typique : 1,4 mg/m² IV (maximum 2 mg par dose dans de nombreux protocoles).
• Habituellement administrée chaque semaine.
• Le plafond de dose est controversé (certains plafonnent à 2 mg, d’autres non).

Pédiatrie :

• < 10 kg ou < 1 m² : souvent dosée à 0,05 mg/kg (sans plafond).
• ≥ 10 kg : 1,4 à 2 mg/m² (plafond variable selon le protocole).

Modifications de dose :

• Réduire en cas de neuropathie significative :
  • Grade 2 : envisager une réduction de 50 %.
  • Grade 3–4 : suspendre jusqu’à amélioration.
• Insuffisance hépatique :
  • Bilirubine 1,5–3 mg/dL : 50 % de la dose.
  • Bilirubine > 3 mg/dL : 25 % de la dose ou suspendre.

Administration :

• INTRAVEINEUSE UNIQUEMENT — JAMAIS INTRATHÉCALE
• Bolus IV sur 1 minute OU courte perfusion.
• Via une voie IV à débit libre ou centrale.
• Suivre d’un rinçage au sérum physiologique.

Inhibiteurs du CYP3A4 :

• Augmentent les taux de vincristine et la toxicité.
• Antifongiques azolés, macrolides, inhibiteurs de protéases.
• Jus de pamplemousse.
• Prudence, surveillance de la toxicité.

Inducteurs du CYP3A4 :

• Diminuent les taux de vincristine.
• Phénytoïne, rifampicine, millepertuis.

Autres :

• L-asparaginase : administrer la vincristine 12 à 24 heures avant l’asparaginase (réduit la clairance hépatique).
• Itraconazole : neurotoxicité sévère rapportée.
• Mitomycine C : risque accru de toxicité pulmonaire.

SÉCURITÉ CRITIQUE :

• POUR USAGE INTRAVEINEUX UNIQUEMENT.
• LÉTALE EN ADMINISTRATION INTRATHÉCALE.
• À délivrer dans un suremballage étiqueté « NE PAS RETIRER AVANT L’INSTANT DE L’INJECTION ».
• Les seringues diluées doivent être étiquetées « POUR USAGE IV UNIQUEMENT — LÉTALE PAR D’AUTRES VOIES ».
• Ne jamais retirer la seringue du suremballage avant l’administration immédiate.
• De multiples administrations intrathécales fatales ont eu lieu — des protocoles stricts sont nécessaires.

Prise en charge de la neuropathie :

• Évaluer le statut neurologique avant chaque dose.
• Utiliser une cotation standardisée.
• Régime intestinal prophylactique (laxatifs adoucissants et stimulants).
• Encourager un régime riche en fibres et une hydratation adéquate.
• Réduire ou suspendre en cas d’aggravation.
• La neuropathie peut s’aggraver après l’arrêt avant amélioration.

Prévention de la constipation :

• Démarrer prophylactiquement laxatifs adoucissants et stimulants.
• Surveiller le transit.
• Traiter agressivement la constipation.
• L’iléus paralytique est une urgence médicale.

Extravasation :

• Vésicante — entraîne des lésions tissulaires sévères.
• Administrer via une voie IV sûre ou centrale.
• Surveiller le site en continu.
• En cas d’extravasation :
  • Arrêter immédiatement la perfusion.
  • Aspirer le produit résiduel.
  • NE PAS appliquer de pression.
  • Appliquer une chaleur modérée (pas de froid) — controversé.
  • Envisager une injection de hyaluronidase.
  • Consultation de chirurgie plastique pour les cas sévères.

Grossesse :

• Tératogène.
• Contraception efficace requise.
• Éviter le premier trimestre si possible.

Manipulation :

• Cytotoxique — équipement de protection requis.
• Suivre les protocoles institutionnels de manipulation des chimiothérapies.

À conserver entre 2 et 8 °C. À l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Garder dans la boîte jusqu’au moment de l’utilisation.

24 à 36 mois selon la formulation. Ne pas utiliser après la date de péremption.

Soumis à prescription médicale. Usage hospitalier/oncologique uniquement. Doit être administré par des professionnels formés en oncologie suivant des protocoles de sécurité stricts pour prévenir une administration intrathécale. Délivré dans un suremballage de protection avec étiquetage clair.