Винкристин

Винкристин — алкалоид барвинка, полученный из растения Catharanthus roseus. Является критически важным компонентом многих курабельных режимов лечения педиатрических и гематологических злокачественных новообразований.

Механизм действия

Нарушение микротрубочек:

• Связывается с тубулином, препятствуя образованию микротрубочек.
• Нарушает сборку митотического веретена.
• Останавливает клетки в метафазе (специфичен для M-фазы).
• Препятствует делению клеток.

Дополнительные эффекты:

• Ингибирует аксональный транспорт в нейронах (вызывает нейропатию).
• Преимущественно влияет на быстро делящиеся клетки.

Фармакокинетика

• Распределение: быстрое и обширное — более 90 % дозы распределяется из крови в ткани в течение 15–30 минут после внутривенной инъекции. Винкристин в значимой степени не проникает через гематоэнцефалический барьер, что объясняет отсутствие активности в ЦНС и катастрофический характер интратекального введения.
• Объём распределения: очень большой (отражает плотное связывание с тканями); более 90 % перераспределяется из крови в течение нескольких минут после в/в введения.
• Связывание с белками: примерно 75 % связывается с белками плазмы; также активно связывается с тромбоцитами и эритроцитами.
• Метаболизм: преимущественно CYP3A4 и CYP3A5 в печени; небольшой вклад CYP2C19. Подвержен значимым лекарственным взаимодействиям с ингибиторами CYP3A4 (которые существенно повышают экспозицию и риск нейротоксичности) и индукторами (которые могут снижать эффективность).
• Период полувыведения: трёхфазное выведение — начальная фаза примерно 5 минут; средняя фаза примерно 2,3 часа; конечная фаза примерно 85 часов (диапазон 19–155 часов у человека).
• Клиренс: данные ограничены; выведение преимущественно непочечное.
• Выведение: примерно 80 % с калом (билиарный путь); 10–20 % с мочой.

Винкристин — ключевой компонент курабельных режимов:

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ):

• Существенен в индукции, консолидации и поддерживающей терапии.
• Часть многокомпонентных протоколов, обеспечивающих частоту излечения > 90 % у детей.
• Критически важен для режимов профилактики поражения ЦНС.

Лимфомы:

• Режим CHOP при неходжкинской лимфоме.
• Режим ABVD при лимфоме Ходжкина.
• R-CHOP при B-клеточных лимфомах.

Педиатрические солидные опухоли:

• Опухоль Вильмса.
• Нейробластома.
• Рабдомиосаркома.
• Саркома Юинга.
• Медуллобластома.

• Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).
• Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).
• Лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома.
• Множественная миелома.
• Опухоль Вильмса.
• Нейробластома.
• Рабдомиосаркома.
• Саркома Юинга.
• Опухоли головного мозга (педиатрические).

Почти всегда применяется в составе комбинированных режимов химиотерапии.

Абсолютные:

• ИНТРАТЕКАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ (ФАТАЛЬНО — только для в/в применения).
• Гиперчувствительность к винкристину или алкалоидам барвинка.
• Демиелинизирующая форма синдрома Шарко-Мари-Тута.
• Пациенты, получающие сопутствующую лучевую терапию через печёночные поля.

Относительные:

• Тяжёлая ранее существовавшая нейротоксичность.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Беременность и грудное вскармливание.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: ФАТАЛЕН ПРИ ИНТРАТЕКАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ. ТОЛЬКО ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ПРИМЕНЕНИЯ. Шприцы должны быть промаркированы: «ТОЛЬКО ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ — ФАТАЛЕН ПРИ ДРУГИХ ПУТЯХ ВВЕДЕНИЯ».

Дозолимитирующая токсичность:

• Периферическая нейропатия: прогрессирующая, дозозависимая, может быть необратимой.

Нейротоксичность (очень частая):

• Периферическая нейропатия (покалывание, онемение в кистях/стопах).
• Утрата глубоких сухожильных рефлексов.
• Свисающая стопа, свисающая кисть.
• Боль в челюсти.
• Запор (нейрогенный) — может прогрессировать в паралитический илеус.
• Задержка мочи.
• Ортостатическая гипотензия.
• Параличи черепных нервов (редко).

Частые:

• Алопеция (частая, обратимая).
• Лёгкая миелосупрессия (меньше, чем у других алкалоидов барвинка).
• Тошнота, рвота (лёгкая).
• Спазмы в животе.
• Снижение массы тела.
• Диарея.

Серьёзные:

• Тяжёлый запор / паралитический илеус.
• Синдром неадекватной секреции АДГ (СНАДГ).
• Тяжёлая нейротоксичность (может потребовать снижения дозы или прекращения).
• Экстравазация: везикант — вызывает тяжёлый некроз тканей.
• Гепатотоксичность (при печёночной дисфункции).

Редкие:

• Судороги.
• Корковая слепота (обратимая).
• Атрофия зрительного нерва.
• Паралич голосовых связок.
• Артериальная гипертензия.

Дозирование у взрослых:

• Типично: 1,4 мг/м² в/в (максимум 2 мг на дозу во многих протоколах).
• Обычно вводится еженедельно.
• Ограничение дозы спорно (некоторые ограничивают 2 мг, другие — нет).

Педиатрическое дозирование:

• < 10 кг или < 1 м²: часто дозируется 0,05 мг/кг (без ограничения).
• ≥ 10 кг: 1,4–2 мг/м² (ограничение зависит от протокола).

Коррекция дозы:

• Снижать дозу при значимой нейропатии:
  • 2 степень: рассмотреть снижение дозы на 50 %.
  • 3–4 степень: приостановить до улучшения.
• Печёночная недостаточность:
  • Билирубин 1,5–3 мг/дл: 50 % дозы.
  • Билирубин > 3 мг/дл: 25 % дозы или приостановить.

Введение:

• ТОЛЬКО ВНУТРИВЕННО — НИКОГДА НЕ ИНТРАТЕКАЛЬНО.
• В/в струйно в течение 1 минуты ИЛИ короткая инфузия.
• Через свободно текущую в/в систему или центральный катетер.
• После введения промыть физиологическим раствором.

Ингибиторы CYP3A4:

• Повышают уровни винкристина и токсичность.
• Азольные противогрибковые, макролиды, ингибиторы протеаз.
• Грейпфрутовый сок.
• Применять с осторожностью, контролировать токсичность.

Индукторы CYP3A4:

• Снижают уровни винкристина.
• Фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный.

Прочие:

• L-аспарагиназа: винкристин вводить за 12–24 часа до аспарагиназы (уменьшает печёночный клиренс).
• Итраконазол: сообщалось о тяжёлой нейротоксичности.
• Митомицин C: повышенный риск лёгочной токсичности.

КРИТИЧЕСКАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ:

• ТОЛЬКО ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ПРИМЕНЕНИЯ.
• ФАТАЛЕН ПРИ ИНТРАТЕКАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ.
• Отпускать в защитной упаковке с маркировкой «НЕ УДАЛЯТЬ ДО МОМЕНТА ИНЪЕКЦИИ».
• Разведённые шприцы должны быть промаркированы «ТОЛЬКО ДЛЯ В/В ПРИМЕНЕНИЯ — ФАТАЛЕН ПРИ ДРУГИХ ПУТЯХ ВВЕДЕНИЯ».
• Никогда не извлекать шприц из защитной упаковки до момента, непосредственно предшествующего введению.
• Зарегистрированы многочисленные фатальные случаи интратекального введения — требуются строгие протоколы.

Управление нейропатией:

• Оценивать неврологический статус перед каждой дозой.
• Использовать стандартизированную градацию нейропатии.
• Профилактический кишечный режим (смягчители стула, слабительные).
• Поощрять диету с высоким содержанием клетчатки, адекватную гидратацию.
• Снижать дозу или приостановить при прогрессирующей нейропатии.
• Нейропатия может ухудшиться после прекращения терапии до улучшения.

Профилактика запоров:

• Начинать профилактические смягчители стула и стимулирующие слабительные.
• Контролировать стул.
• Активно лечить запоры.
• Паралитический илеус — неотложное состояние.

Экстравазация:

• Везикант — вызывает тяжёлое повреждение тканей.
• Вводить через надёжный в/в катетер или центральную линию.
• Постоянно контролировать место введения.
• При экстравазации:
  • Немедленно прекратить инфузию.
  • Аспирировать остаточный препарат.
  • НЕ применять давление.
  • Применять умеренное тепло (не холод) — спорно.
  • Рассмотреть инъекцию гиалуронидазы.
  • При тяжёлых случаях — консультация пластического хирурга.

Беременность:

• Тератогенен.
• Требуется эффективная контрацепция.
• По возможности избегать в первом триместре.

Обращение с препаратом:

• Цитотоксичен — требуются средства защиты.
• Следовать учрежденческим протоколам обращения с химиотерапией.

Хранить при 2–8 °C. Защищать от света. Не замораживать. До использования держать в картонной упаковке.

24–36 месяцев в зависимости от формы выпуска. Не использовать по истечении срока годности.

Отпускается по рецепту. Только для применения в условиях стационара/онкологической клиники. Должен вводиться обученным онкологическим персоналом с соблюдением строгих протоколов безопасности для предотвращения интратекального введения. Отпускается в защитной упаковке с чёткой маркировкой.