Vimblastina

A vimblastina é um alcaloide da vinca, uma classe de medicamentos citotóxicos específicos do ciclo celular que foram estudados pela primeira vez em extratos da planta pervinca. Impede as células de se dividirem ao interferir com os microtúbulos que formam o fuso mitótico.

Mecanismo de ação

• Ligação à tubulina: a vimblastina liga-se à tubulina e perturba a função dos microtúbulos. Impede a polimerização da tubulina em microtúbulos e induz a despolimerização dos microtúbulos já formados. Isto bloqueia a reorganização dos microtúbulos de que a interfase e a mitose necessitam, e as células ficam retidas na metáfase.
• Citotoxicidade mais ampla: além de deter a mitose, os alcaloides da vinca parecem ser citotóxicos para as células que não proliferam na fase G1–S.
• Efeito no hemograma: a leucopenia é o efeito esperado e a contagem de leucócitos é o principal guia do tratamento. Quanto mais elevada a dose, mais profunda e prolongada é a leucopenia. A contagem atinge habitualmente o seu valor mais baixo 5–10 dias após o último dia de administração e regressa ao normal nos 7–14 dias seguintes. Com as doses de manutenção mais baixas, a leucopenia pode não ser um problema. A trombocitopenia é menos frequente do que com outros medicamentos citotóxicos, mas pode ocasionalmente ser grave.

Farmacocinética

• Distribuição: o volume de distribuição é grande, até cerca de 3,27 l/kg. Em ratos, a radioatividade mais elevada foi encontrada nos pulmões, no fígado, no baço e nos rins 2 horas após a injeção. A vimblastina liga-se sobretudo às proteínas séricas (mais de 99%). Praticamente não atravessa a barreira hematoencefálica e não surge no líquido cefalorraquidiano após doses intravenosas em concentrações terapêuticas.
• Metabolismo: é metabolizada no fígado, pelas isoenzimas do CYP3A, num metabolito ativo.
• Eliminação: após uma injeção intravenosa rápida, a concentração sérica diminui em três fases, com grandes diferenças entre doentes e no mesmo doente: uma primeira fase rápida (semivida de cerca de 4 minutos), uma segunda fase curta (cerca de 1,6 horas) e uma fase final prolongada (cerca de 25 horas, intervalo de 17–31 horas). A principal via de eliminação é a bílis, pelo que uma excreção biliar anormal pode aumentar a toxicidade. Após uma injeção radiomarcada, cerca de 10% da radioatividade foi encontrada nas fezes e 14% na urina. A depuração sistémica é de 0,74 l/kg/h.

A vimblastina é por vezes administrada isoladamente, mas é habitualmente utilizada em conjunto com outros medicamentos citotóxicos e/ou radioterapia nos seguintes tumores malignos.

Neoplasias que respondem frequentemente

• Doença de Hodgkin generalizada (estádios III e IV, modificação de Ann Arbor do sistema de estadiamento de Rye).
• Linfoma linfocítico (nodular e difuso, pouco e bem diferenciado).
• Linfoma histiocítico.
• Micose fungoide (estádios avançados).
• Carcinoma testicular avançado.
• Sarcoma de Kaposi.
• Doença de Letterer-Siwe (histiocitose X).

Neoplasias que respondem menos frequentemente

• Coriocarcinoma resistente a outra quimioterapia.
• Carcinoma da mama que não respondeu à cirurgia endócrina e ao tratamento hormonal adequado.

• Hipersensibilidade à vimblastina, a outro alcaloide da vinca ou a qualquer dos excipientes.
• Leucopenia não causada pelo tumor.
• Infeções bacterianas; têm de ser controladas antes do início do tratamento.
• Administração intratecal.
• Amamentação.

A frequência dos efeitos indesejáveis é geralmente proporcional à dose, e a maioria não dura mais de 24 horas.

Muito frequentes (≥1/10): leucopenia (o efeito mais frequente e habitualmente o que limita a dose); náuseas, vómitos; queda de cabelo (não completa; em alguns doentes o cabelo começa a crescer de novo durante a terapêutica de manutenção).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): anemia, trombocitopenia, insuficiência da medula óssea; parestesia, perda dos reflexos tendinosos profundos; obstipação, íleo paralítico, hemorragia de uma úlcera péptica antiga, enterocolite hemorrágica, hemorragia retal, anorexia, diarreia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): depressão; faringite; dor no local do tumor, mal-estar.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): secreção inapropriada de hormona antidiurética (SIADH), com doses recomendadas e superiores; mal-estar; sensação de surdez, nevrite periférica, cefaleias, convulsões, tonturas e acidente vascular cerebral em doentes tratados com quimioterapia combinada com bleomicina, cisplatina e vimblastina; ototoxicidade com lesão vestibular e perda de audição (surdez parcial ou total, temporária ou permanente, com tonturas, nistagmo e vertigens); taquicardia sinusal, angina de peito, bloqueio auriculoventricular, arritmia.

Desconhecido: anemia hemolítica; psicose; nevralgia (por exemplo, na face e na mandíbula), neuropatia periférica, paralisia das cordas vocais; acufenos; enfarte do miocárdio após quimioterapia combinada com bleomicina, cisplatina e vimblastina; hipertensão e hipotensão graves, hipotensão ortostática, fenómeno de Raynaud (notificado com a mesma combinação em tumores testiculares); estomatite, dor gástrica, dor abdominal, anomalias da glândula parótida; fibrose hepática; dermatite, fototoxicidade; atrofia muscular; retenção urinária, microangiopatia trombótica com insuficiência renal; fertilidade reduzida, aspermia; fraqueza, febre; dor no local de injeção, especialmente após injeção em vasos pequenos.

Outras reações são notificadas sem categoria de frequência. Após o tratamento com alcaloides da vinca ocorreu dificuldade respiratória aguda com broncospasmo; em doentes tratados com mitomicina C atualmente ou anteriormente, podem surgir dispneia, roncos, infiltrados pulmonares anómalos e doença pulmonar de alguns minutos a algumas horas após a vimblastina e até 2 semanas após a mitomicina C, e ambos os medicamentos devem então ser interrompidos de imediato. O contacto com a córnea pode causar erosões epiteliais graves com blefarospasmo e edema da pálpebra. Foram notificadas bolhas na boca e na pele. O extravasamento da solução para o tecido circundante durante a injeção pode levar a celulite, necrose e tromboflebite.

• Anticoagulantes orais: a doença tumoral aumenta o risco de trombose e a resposta da coagulação varia muito durante a doença; se for utilizado um anticoagulante oral, o INR deve ser verificado com mais frequência.
• Outros agentes mielotóxicos ou neurotóxicos e radioterapia de áreas maiores: o risco de toxicidade aumenta. Quando a quimioterapia é combinada com radioterapia do fígado, a vimblastina deve ser adiada até a radioterapia terminar.
• Inibidores do CYP3A: a vimblastina deve ser utilizada com precaução com medicamentos que inibem o metabolismo pelo CYP3A, e em doentes com disfunção hepática, porque os efeitos indesejáveis podem começar mais cedo ou ser mais graves. A eritromicina pode aumentar a toxicidade da vimblastina. O itraconazol pode aumentar o risco de neurotoxicidade ou de íleo paralítico.
• Fenitoína e outros anticonvulsivantes: o tratamento citotóxico, incluindo a vimblastina, pode reduzir os níveis plasmáticos de fenitoína e tornar as convulsões mais frequentes; as doses de fenitoína devem ser ajustadas aos níveis plasmáticos. Os níveis de outros anticonvulsivantes também podem diminuir.
• Digoxina: os medicamentos citotóxicos, incluindo a vimblastina, podem reduzir os níveis sanguíneos de digoxina e diminuir o seu efeito.
• Mitomicina C: foi notificada toxicidade pulmonar grave, por vezes irreversível, especialmente em tecido pulmonar já lesado, incluindo insuficiência respiratória aguda e infiltrados pulmonares com o regime vimblastina–mitomicina–progesterona.
• Bleomicina e cisplatina: ocorreram fenómeno de Raynaud e gangrena após vimblastina com bleomicina, e outros acontecimentos vasculares (enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral) após a combinação de vimblastina, bleomicina e cisplatina. Foi notificado que a cisplatina aumenta as concentrações plasmáticas de vimblastina, e a vimblastina pode somar-se à neurotoxicidade da cisplatina e do interferão e à cardiotoxicidade do interferão.
• Metotrexato e agentes alquilantes: a vimblastina pode aumentar a captação celular de metotrexato, e as interações com o metotrexato e os agentes alquilantes dentro do ciclo celular podem aumentar o efeito citotóxico global. A interação com outros citostáticos e imunossupressores, e com a radioterapia, pode aumentar tanto os efeitos terapêuticos como os tóxicos.
• Vacinas vivas atenuadas: os doentes sob quimioterapia imunossupressora não as devem receber, devido ao risco de doença sistémica potencialmente fatal, que é maior quando a própria doença é imunossupressora. As vacinas inativadas são recomendadas quando disponíveis.
• Alimentos e produtos à base de plantas: os produtos de toranja devem ser evitados porque inibem o CYP3A e podem aumentar os níveis de vimblastina; a erva de São João induz o CYP3A e pode diminuí-los, pelo que se aconselha precaução.

Apenas para administração intravenosa. É potencialmente fatal se administrada por qualquer outra via. A vimblastina é administrada por pessoal com experiência na sua utilização, sob a estrita supervisão de um oncologista, de preferência num hospital com experiência neste tipo de tratamento. É necessária uma contagem de leucócitos antes de cada dose.

Dose inicial

• Adultos: uma dose única de 0,1 mg/kg (3,7 mg/m²) por via intravenosa uma vez por semana, seguida de uma contagem de leucócitos para avaliar a resposta.
• Crianças: uma dose única de 2,5 mg/m² por via intravenosa, seguida de uma contagem de leucócitos.

Aumento da dose e manutenção

• Não administrar a vimblastina com mais frequência do que uma vez a cada sete dias. As doses baixas diárias não são recomendadas, mesmo que o total semanal seja o mesmo, porque a toxicidade pode ser mais frequente e mais grave.
• A dose é aumentada por etapas, mas nunca além da dose que reduz a contagem de leucócitos para cerca de 3000 células/mm³. Alguns adultos atingem este valor com 0,1 mg/kg (3,7 mg/m²); outros necessitam de mais de 0,3 mg/kg (11,1 mg/m²) e, muito raramente, de 0,5 mg/kg (18,5 mg/m²). Uma vez encontrada essa dose, a dose imediatamente inferior é administrada semanalmente como manutenção. O máximo para adultos é de 0,5 mg/kg (18,5 mg/m²).
• Esquema por etapas, adultos / crianças (mg/m²): primeira dose 3,7 / 2,5; segunda 5,5 / 3,75; terceira 7,4 / 5,0; quarta 9,25 / 6,25; quinta 11,1 / 7,5.
• A dose seguinte não é administrada até a contagem de leucócitos ter regressado a, pelo menos, 4000/mm³, mesmo que tenham passado sete dias. A atividade antitumoral pode surgir antes da leucopenia; se tal acontecer, não é necessário aumentar as doses seguintes. A manutenção a longo prazo é a dose mais elevada que pode ser administrada, avaliada por controlos a cada sete a catorze dias, sem reduzir a contagem de leucócitos para um nível perigoso.
• Nas crianças, a dose habitual é de 7,5 mg/m²; foram administrados 12,5 mg/m² como agente único.
• Na terapêutica combinada, a dose e a frequência podem diferir das doses semanais padrão; consultar a literatura médica atual e o RCM.

Populações especiais

• Compromisso hepático: se a função hepática for anormal no primeiro dia, a dose é reduzida a metade com bilirrubina moderadamente elevada, e o tratamento é suspenso com bilirrubina mais elevada. Os limiares são indicados em unidades que não podem ser lidas de forma fiável, pelo que o RCM deve ser consultado.
• Compromisso renal: o RCM argumenta que o metabolismo e a eliminação são principalmente hepáticos e que não é necessário ajuste da dose; a sua redação neste ponto é inconsistente, pelo que o RCM deve ser consultado.
• Doentes idosos e debilitados: ver Advertências e precauções especiais.

Modo de administração

• É administrada numa veia, não num músculo, sob a pele ou no canal raquidiano. A administração intratecal causa neurotoxicidade potencialmente fatal e está contraindicada.
• A dose pode ser injetada no tubo de um soro intravenoso em curso ou diretamente numa veia; a injeção direta é adequada para doentes em ambulatório. Em qualquer dos casos, a injeção deve demorar cerca de um minuto.
• Certificar-se de que a agulha está bem colocada e permanece na veia, para evitar extravasamento. Para reduzir ainda mais a probabilidade, a seringa e a agulha podem ser enchidas e esvaziadas várias vezes com sangue venoso antes de a agulha ser retirada. Se ocorrer extravasamento, parar a injeção imediatamente e administrar o resto da dose noutra veia.
• Não dissolver a vimblastina num grande volume de solvente (100–250 ml) nem administrá-la como perfusão lenta (30–60 minutos ou mais), porque isso pode aumentar o risco de irritação.
• Não injetar num membro com problemas circulatórios, ou que possa estar afetado por um tumor compressivo ou invasivo, flebite ou varizes, devido à maior probabilidade de trombose.

Apenas para administração intravenosa

O sulfato de vimblastina deve ser administrado apenas por via intravenosa. A injeção intratecal causa neurotoxicidade potencialmente fatal. As seringas que contenham vimblastina têm de ter um aviso de que o produto é potencialmente fatal se administrado por qualquer outra via e é apenas para administração intravenosa. As seringas preparadas no momento da utilização têm de indicar também que a cobertura não deve ser retirada até ao momento da injeção. Se o produto for fornecido dissolvido num recipiente que não seja o frasco para injetáveis original, como uma seringa, a embalagem exterior tem de indicar que é apenas para administração intravenosa. Se a vimblastina for administrada acidentalmente no canal raquidiano, o RCM descreve medidas de emergência que têm de começar imediatamente; consulte-o de imediato.

Supressão da medula óssea e infeção

Se a contagem de leucócitos descer abaixo de 2000/mm³ após uma dose, o doente tem de ser vigiado de perto quanto a infeção até a contagem regressar ao normal. A contagem de granulócitos pode atingir o seu valor mais baixo 5–10 dias após o último dia de administração, sendo a recuperação habitualmente completa nos 7 a 14 dias seguintes. Os doentes com úlceras cutâneas, e os doentes idosos ou caquéticos, são mais sensíveis à leucopenia induzida pela vimblastina, e o RCM desaconselha a sua utilização nestes doentes. Os doentes com células cancerosas a infiltrar a medula óssea podem ter uma supressão medular mais grave. Pode desenvolver-se trombocitopenia em doentes cuja medula óssea tenha sido recentemente lesada por radioterapia ou por tratamento citotóxico anterior. O efeito nos glóbulos vermelhos e na hemoglobina habitualmente não é significativo quando o estado do doente não é complicado por outros tratamentos.

Sistema nervoso, boca e intestino

A toxicidade neurológica e a estomatite, embora nem frequentes nem permanentes, podem ser incapacitantes. O sistema nervoso periférico deve ser vigiado de perto ao ajustar a dose. Pode ocorrer obstipação, que habitualmente responde a clisteres e laxantes; pode causar impactação no cólon superior enquanto o reto parece vazio, e uma radiografia abdominal pode ajudar. A prevenção sistemática da obstipação é recomendada em doentes a receber doses elevadas.

Cumprimento rigoroso do esquema semanal

Não se recomendam pequenas doses diárias durante longos períodos. Quando foi administrada, durante um longo período, mais do que a dose semanal prescrita, dividida em sete doses diárias, ocorreram convulsões, lesões permanentes graves do sistema nervoso central e morte.

Pulmões, coração e fígado

Ocorreram dispneia aguda e broncospasmo grave após os alcaloides da vinca, mais frequentemente quando a vimblastina é combinada com mitomicina C. Podem surgir de alguns minutos a algumas horas após a injeção e até 2 semanas após a mitomicina C. Pode ser necessário um tratamento agressivo, particularmente com antecedentes de doença pulmonar. A maioria dos doentes recupera completamente após broncodilatadores, corticosteroides e oxigénio, mas alguns desenvolvem dispneia progressiva que exige corticosteroides a longo prazo; não se lhes deve voltar a administrar vimblastina. É necessária precaução no compromisso hepático, porque a eliminação está provavelmente atrasada e a dose pode necessitar de ajuste, e na doença cardíaca isquémica. O RCM desaconselha a utilização de vimblastina com vacinas vivas atenuadas, fenitoína ou itraconazol.

Outras precauções

• No linfoma, o ácido úrico sérico pode aumentar enquanto se induz a remissão e deve ser vigiado.
• Os doentes devem evitar a luz solar intensa durante o tratamento.
• Se se suspeitar de uma perturbação da secreção da hormona antidiurética, devem ser verificados os eletrólitos e o volume de líquidos. A hipotensão ortostática pode agravar-se nos doentes idosos.
• A vimblastina não deve entrar em contacto com os olhos. A solução derramada pode lesar a pele e a córnea; lavar de imediato com bastante água. Utilizar luvas de proteção, máscara e óculos de segurança durante a preparação e a administração, como com qualquer substância citostática.
• O extravasamento para o tecido à volta da veia causa irritação considerável. Parar a injeção e administrar o resto noutra veia. A injeção local de hialuronidase e calor moderado no local ajudam a dispersar o fármaco e a reduzir o desconforto e a probabilidade de celulite e flebite.
• Não há evidência de que a vimblastina seja carcinogénica no ser humano, embora alguns doentes tenham desenvolvido leucemia após radioterapia e vimblastina administrada com agentes alquilantes. Até agora não foi demonstrado potencial mutagénico, mas, tal como com todos os citostáticos, é necessária precaução.
• Cada frasco para injetáveis contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, pelo que é essencialmente isento de sódio.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: os dados são insuficientes, o efeito farmacológico aponta para possíveis danos e os estudos pré-clínicos mostraram genotoxicidade, teratogenicidade e outra toxicidade reprodutiva. A vimblastina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que seja estritamente necessário. Se for utilizada, ou se uma doente engravidar durante o tratamento, deve ser informada do risco para o feto e vigiada cuidadosamente, e deve ser considerado o aconselhamento genético.
• Contraceção: os homens e as mulheres em idade fértil devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 3 meses, de preferência 6 meses, após o tratamento.
• Amamentação: não se sabe se a vimblastina passa para o leite. Está contraindicada, e a amamentação tem de ser interrompida durante o tratamento.
• Fertilidade: a vimblastina pode afetar a fertilidade em homens e mulheres. Foi descrita aspermia em seres humanos, e é possível infertilidade reversível ou irreversível. Algumas mulheres tratadas em combinação desenvolveram amenorreia, e a menstruação regressou muitas vezes.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

Não existem dados sobre o efeito na capacidade de conduzir. Tendo em conta os efeitos indesejáveis, deve ter-se presente uma possível influência na condução.

Conservar os frascos para injetáveis fechados no frigorífico, a 2–8 °C. Não congelar. Sendo um produto refrigerado, a vimblastina necessita de manuseamento em cadeia de frio a 2–8 °C desde a expedição até à farmácia ou ao serviço. O pó dissolve-se em soro fisiológico, originando uma solução de pH 3,5–5; a preparação e o manuseamento estão descritos no RCM. Não são necessários solventes com conservantes se as porções restantes forem eliminadas de imediato; as soluções não utilizadas que contenham um conservante têm de ser conservadas no frigorífico. O frasco para injetáveis é de vidro com uma rolha de borracha e uma cápsula de alumínio sob uma cobertura de plástico, um frasco para injetáveis por embalagem.

2 anos. Depois de uma solução ser preparada e de uma parte ser retirada, o restante pode ser conservado no frigorífico durante 28 dias sem perda significativa de potência.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). A vimblastina é utilizada sob a estrita supervisão de um oncologista, de preferência num hospital com experiência neste tipo de tratamento, e é injetada numa veia por pessoal com experiência na sua utilização. Por isso, é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.