Winblastyna

Winblastyna jest alkaloidem barwinka, czyli przedstawicielem klasy cytotoksycznych leków swoistych dla cyklu komórkowego, które po raz pierwszy badano w wyciągach z rośliny barwinek. Zapobiega podziałowi komórek, zaburzając mikrotubule tworzące wrzeciono podziałowe.

Mechanizm działania

• Wiązanie z tubuliną: winblastyna wiąże się z tubuliną i zaburza czynność mikrotubul. Zapobiega polimeryzacji tubuliny do mikrotubul i wywołuje depolimeryzację mikrotubul już utworzonych. Blokuje to przebudowę mikrotubul, której wymagają interfaza i mitoza, a komórki zatrzymują się w metafazie.
• Szersza cytotoksyczność: oprócz zatrzymywania mitozy alkaloidy barwinka prawdopodobnie działają cytotoksycznie na komórki niepodzielające się w fazie G1–S.
• Wpływ na morfologię krwi: leukopenia jest oczekiwanym działaniem, a liczba krwinek białych jest głównym wyznacznikiem leczenia. Im wyższa dawka, tym głębsza i dłuższa leukopenia. Liczba krwinek zwykle osiąga najniższy poziom 5–10 dni po ostatnim dniu podawania i wraca do normy w ciągu kolejnych 7–14 dni. Przy niższych dawkach podtrzymujących leukopenia może nie stanowić problemu. Małopłytkowość występuje rzadziej niż po innych lekach cytotoksycznych, ale czasami może być ciężka.

Farmakokinetyka

• Dystrybucja: objętość dystrybucji jest duża, do około 3,27 l/kg. U szczurów największą radioaktywność stwierdzono w płucach, wątrobie, śledzionie i nerkach 2 godziny po wstrzyknięciu. Winblastyna wiąże się głównie z białkami surowicy (ponad 99%). Prawie nie przenika przez barierę krew–mózg i po podaniu dożylnym w stężeniach terapeutycznych nie pojawia się w płynie mózgowo-rdzeniowym.
• Metabolizm: jest metabolizowana w wątrobie, przez izoenzymy CYP3A, do aktywnego metabolitu.
• Eliminacja: po szybkim wstrzyknięciu dożylnym stężenie w surowicy spada w trzech fazach, z dużymi różnicami między pacjentami i u tego samego pacjenta: szybka pierwsza faza (okres półtrwania około 4 minut), krótka druga faza (około 1,6 godziny) i przedłużona faza końcowa (około 25 godzin, zakres 17–31 godzin). Głównym szlakiem eliminacji jest żółć, dlatego nieprawidłowe wydalanie z żółcią może zwiększać toksyczność. Po wstrzyknięciu znakowanym radioaktywnie około 10% radioaktywności stwierdzono w kale, a 14% w moczu. Klirens układowy wynosi 0,74 l/kg/h.

Winblastynę podaje się czasem samodzielnie, ale zwykle stosuje się ją razem z innymi lekami cytotoksycznymi i (lub) radioterapią w następujących nowotworach złośliwych.

Nowotwory, które często odpowiadają na leczenie

• Uogólniona choroba Hodgkina (stopnie III i IV, modyfikacja Ann Arbor systemu klasyfikacji Rye).
• Chłoniak limfocytowy (guzkowy i rozlany, słabo i dobrze zróżnicowany).
• Chłoniak histiocytowy.
• Ziarniniak grzybiasty (zaawansowane stadia).
• Zaawansowany rak jądra.
• Mięsak Kaposiego.
• Choroba Lettera-Siwego (histiocytoza X).

Nowotwory, które odpowiadają na leczenie rzadziej

• Rak kosmówkowy oporny na inną chemioterapię.
• Rak piersi, który nie odpowiedział na chirurgię endokrynną i odpowiednie leczenie hormonalne.

• Nadwrażliwość na winblastynę, inny alkaloid barwinka lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Leukopenia niespowodowana nowotworem.
• Zakażenia bakteryjne; muszą zostać opanowane przed rozpoczęciem leczenia.
• Podanie dooponowe.
• Karmienie piersią.

Częstość działań niepożądanych jest zazwyczaj proporcjonalna do dawki, a większość z nich nie trwa dłużej niż 24 godziny.

Bardzo częste (≥1/10): leukopenia (najczęstsze działanie i zwykle to, które ogranicza dawkę); nudności, wymioty; wypadanie włosów (niecałkowite; u niektórych pacjentów włosy zaczynają odrastać w trakcie leczenia podtrzymującego).

Częste (≥1/100 do <1/10): niedokrwistość, małopłytkowość, niewydolność szpiku kostnego; parestezje, utrata głębokich odruchów ścięgnistych; zaparcie, niedrożność porażenna jelit, krwawienie ze starego wrzodu trawiennego, krwotoczne zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, krwawienie z odbytnicy, jadłowstręt, biegunka.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): depresja; zapalenie gardła; ból w miejscu guza, złe samopoczucie.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego (SIADH), po dawkach zalecanych i wyższych; złe samopoczucie; uczucie głuchoty, zapalenie nerwów obwodowych, bóle głowy, drgawki, zawroty głowy i udar mózgu u pacjentów otrzymujących chemioterapię skojarzoną z bleomycyną, cisplatyną i winblastyną; ototoksyczność z uszkodzeniem narządu przedsionkowego i utratą słuchu (częściowa lub całkowita głuchota, przemijająca lub trwała, z zawrotami głowy, oczopląsem i zawrotami głowy pochodzenia błędnikowego); tachykardia zatokowa, dławica piersiowa, blok przedsionkowo-komorowy, arytmia.

Częstość nieznana: niedokrwistość hemolityczna; psychoza; nerwobóle (na przykład w obrębie twarzy i szczęki), neuropatia obwodowa, porażenie strun głosowych; szumy uszne; zawał mięśnia sercowego po chemioterapii skojarzonej z bleomycyną, cisplatyną i winblastyną; ciężkie nadciśnienie i niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, zespół Raynauda (zgłaszany po tej samej kombinacji w nowotworach jąder); zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból żołądka, ból brzucha, nieprawidłowości ślinianki przyusznej; zwłóknienie wątroby; zapalenie skóry, fototoksyczność; zanik mięśni; zatrzymanie moczu, mikroangiopatia zakrzepowa z niewydolnością nerek; zmniejszona płodność, aspermia; osłabienie, gorączka; ból w miejscu wstrzyknięcia, zwłaszcza po wstrzyknięciu do małych naczyń.

Inne reakcje są zgłaszane bez kategorii częstości. Po leczeniu alkaloidami barwinka wystąpiła ostra niewydolność oddechowa ze skurczem oskrzeli; u pacjentów otrzymujących obecnie lub wcześniej mitomycynę C duszność, rzężenia, nieprawidłowe nacieki w płucach i choroba płuc mogą pojawić się od kilku minut do kilku godzin po podaniu winblastyny i do 2 tygodni po podaniu mitomycyny C, a oba leki należy wówczas natychmiast odstawić. Kontakt z rogówką może powodować ciężkie nadżerki nabłonka z blefarospazmem i obrzękiem powieki. Zgłaszano powstawanie pęcherzy w jamie ustnej i na skórze. Wyciek roztworu do otaczającej tkanki (wynaczynienie) podczas wstrzyknięcia może prowadzić do zapalenia tkanki łącznej, martwicy i zakrzepowego zapalenia żył.

• Doustne leki przeciwzakrzepowe: choroba nowotworowa zwiększa ryzyko zakrzepicy, a odpowiedź układu krzepnięcia w czasie choroby bardzo się różni; jeśli stosuje się doustny lek przeciwzakrzepowy, należy częściej kontrolować INR.
• Inne leki mielotoksyczne lub neurotoksyczne oraz radioterapia większych obszarów: ryzyko toksyczności wzrasta. Gdy chemioterapię łączy się z radioterapią wątroby, podanie winblastyny należy odroczyć do zakończenia radioterapii.
• Inhibitory CYP3A: winblastynę należy stosować ostrożnie z lekami hamującymi metabolizm przez CYP3A oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ działania niepożądane mogą wystąpić wcześniej lub być cięższe. Erytromycyna może zwiększać toksyczność winblastyny. Itrakonazol może zwiększać ryzyko neurotoksyczności lub niedrożności porażennej jelit.
• Fenytoina i inne leki przeciwdrgawkowe: leczenie cytotoksyczne, w tym winblastyną, może obniżać stężenie fenytoiny w osoczu i powodować częstsze napady drgawek; dawki fenytoiny należy dostosowywać do jej stężenia w osoczu. Stężenia innych leków przeciwdrgawkowych także mogą się obniżać.
• Digoksyna: leki cytotoksyczne, w tym winblastyna, mogą obniżać stężenie digoksyny we krwi i osłabiać jej działanie.
• Mitomycyna C: zgłaszano ciężką, czasem nieodwracalną toksyczność płucną, zwłaszcza w już uszkodzonej tkance płucnej, w tym ostrą niewydolność oddechową i nacieki płucne przy schemacie winblastyna–mitomycyna–progesteron.
• Bleomycyna i cisplatyna: zespół Raynauda i zgorzel obserwowano po podaniu winblastyny z bleomycyną, a inne zdarzenia naczyniowe (zawał mięśnia sercowego, udar mózgu) po skojarzeniu winblastyny, bleomycyny i cisplatyny. Zgłaszano, że cisplatyna zwiększa stężenie winblastyny w osoczu, a winblastyna może sumować się z neurotoksycznością cisplatyny i interferonu oraz kardiotoksycznością interferonu.
• Metotreksat i leki alkilujące: winblastyna może zwiększać wychwyt komórkowy metotreksatu, a interakcje z metotreksatem i lekami alkilującymi w obrębie cyklu komórkowego mogą zwiększać ogólne działanie cytotoksyczne. Interakcja z innymi lekami cytostatycznymi i immunosupresyjnymi oraz z radioterapią może nasilać zarówno działanie lecznicze, jak i toksyczne.
• Żywe atenuowane szczepionki: pacjenci otrzymujący immunosupresyjną chemioterapię nie powinni ich otrzymywać z powodu ryzyka potencjalnie śmiertelnej choroby układowej, które jest większe, gdy sama choroba działa immunosupresyjnie. Tam, gdzie są dostępne, zaleca się szczepionki inaktywowane.
• Żywność i produkty ziołowe: należy unikać produktów z grejpfruta, ponieważ hamują CYP3A i mogą zwiększać stężenie winblastyny; dziurawiec indukuje CYP3A i może je obniżać, dlatego zaleca się ostrożność.

Wyłącznie do stosowania dożylnego. Podanie inną drogą jest potencjalnie śmiertelne. Winblastynę podaje personel doświadczony w jej stosowaniu, pod ścisłym nadzorem onkologa, najlepiej w szpitalu doświadczonym w tym rodzaju leczenia. Przed każdą dawką konieczne jest oznaczenie liczby krwinek białych.

Dawka początkowa

• Dorośli: pojedyncza dawka 0,1 mg/kg (3,7 mg/m²) dożylnie raz w tygodniu, a następnie oznaczenie liczby krwinek białych w celu oceny odpowiedzi.
• Dzieci: pojedyncza dawka 2,5 mg/m² dożylnie, a następnie oznaczenie liczby krwinek białych.

Zwiększanie dawki i leczenie podtrzymujące

• Nie należy podawać winblastyny częściej niż raz na siedem dni. Codzienne małe dawki nie są zalecane, nawet jeśli suma tygodniowa jest taka sama, ponieważ toksyczność może być częstsza i cięższa.
• Dawkę zwiększa się stopniowo, ale nigdy ponad dawkę, która obniża liczbę krwinek białych do około 3000 komórek/mm³. Niektórzy dorośli osiągają to przy 0,1 mg/kg (3,7 mg/m²); inni wymagają więcej niż 0,3 mg/kg (11,1 mg/m²), a bardzo rzadko 0,5 mg/kg (18,5 mg/m²). Po ustaleniu tej dawki podaje się co tydzień następną niższą dawkę jako leczenie podtrzymujące. Maksymalna dawka dla dorosłych wynosi 0,5 mg/kg (18,5 mg/m²).
• Schemat stopniowy, dorośli / dzieci (mg/m²): pierwsza dawka 3,7 / 2,5; druga 5,5 / 3,75; trzecia 7,4 / 5,0; czwarta 9,25 / 6,25; piąta 11,1 / 7,5.
• Kolejnej dawki nie podaje się, dopóki liczba krwinek białych nie wróci do co najmniej 4000/mm³, nawet jeśli minęło siedem dni. Działanie przeciwnowotworowe może pojawić się przed leukopenią; w takim przypadku nie ma potrzeby zwiększania kolejnych dawek. Długotrwałe leczenie podtrzymujące to największa dawka, jaką można podawać, oceniana na podstawie kontroli co siedem do czternastu dni, bez obniżania liczby krwinek białych do niebezpiecznego poziomu.
• U dzieci zwykła dawka wynosi 7,5 mg/m²; 12,5 mg/m² podawano jako lek jedyny.
• W terapii skojarzonej dawka i częstość mogą różnić się od standardowych dawek tygodniowych; zob. aktualne piśmiennictwo medyczne i SmPC.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności wątroby: jeśli czynność wątroby jest nieprawidłowa pierwszego dnia, dawkę zmniejsza się o połowę przy umiarkowanie podwyższonej bilirubinie, a przy wyższej bilirubinie leczenie się wstrzymuje. Wartości progowe podano w jednostkach, których nie można wiarygodnie odczytać, dlatego należy zajrzeć do SmPC.
• Zaburzenia czynności nerek: SmPC uzasadnia, że metabolizm i eliminacja zachodzą głównie w wątrobie i że nie jest potrzebne dostosowanie dawki; jego sformułowanie w tym miejscu jest niespójne, dlatego należy zajrzeć do SmPC.
• Pacjenci w podeszłym wieku i osłabieni: zob. Specjalne ostrzeżenia.

Sposób podawania

• Podaje się go do żyły, a nie do mięśnia, pod skórę ani do kanału kręgowego. Podanie dooponowe powoduje potencjalnie śmiertelną neurotoksyczność i jest przeciwwskazane.
• Dawkę można wstrzyknąć do drenu trwającego wlewu dożylnego lub bezpośrednio do żyły; wstrzyknięcie bezpośrednie nadaje się dla pacjentów ambulatoryjnych. W obu przypadkach wstrzyknięcie powinno trwać około jednej minuty.
• Należy upewnić się, że igła jest dobrze umieszczona i pozostaje w żyle, aby zapobiec wyciekowi. Aby jeszcze bardziej zmniejszyć to ryzyko, strzykawkę i igłę można kilkakrotnie napełnić krwią żylną i opróżnić przed wyjęciem igły. Jeśli dojdzie do wycieku, należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie i podać resztę dawki do innej żyły.
• Nie należy rozpuszczać winblastyny w dużej objętości rozpuszczalnika (100–250 ml) ani podawać jej we wlewie powolnym (30–60 minut lub dłużej), ponieważ może to zwiększyć ryzyko podrażnienia.
• Nie wstrzykiwać do kończyny z zaburzeniami krążenia ani do takiej, która może być zajęta przez uciskający lub naciekający guz, zapalenie żył lub żylaki, ze względu na większe ryzyko zakrzepicy.

Wyłącznie podanie dożylne

Siarczan winblastyny wolno podawać wyłącznie drogą dożylną. Wstrzyknięcie dooponowe powoduje potencjalnie śmiertelną neurotoksyczność. Strzykawki zawierające winblastynę muszą nosić ostrzeżenie, że produkt jest potencjalnie śmiertelny po podaniu inną drogą i jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego. Strzykawki przygotowane w momencie użycia muszą ponadto informować, że osłony nie wolno zdejmować do chwili wstrzyknięcia. Jeśli produkt jest dostarczany w postaci rozpuszczonej w pojemniku innym niż oryginalna fiolka, takim jak strzykawka, na opakowaniu zewnętrznym musi znajdować się informacja, że jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego. Jeśli winblastynę podano przypadkowo do kanału kręgowego, SmPC opisuje środki ratunkowe, które należy rozpocząć natychmiast; należy niezwłocznie zajrzeć do niego.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zakażenie

Jeśli po dawce liczba krwinek białych spadnie poniżej 2000/mm³, pacjenta należy uważnie obserwować w kierunku zakażenia, dopóki liczba ta nie wróci do normy. Liczba granulocytów może osiągnąć najniższy poziom 5–10 dni po ostatnim dniu podawania, a powrót do normy jest zwykle całkowity w ciągu kolejnych 7 do 14 dni. Pacjenci z owrzodzeniami skóry oraz pacjenci w podeszłym wieku lub wyniszczeni są bardziej wrażliwi na leukopenię wywołaną winblastyną, a SmPC odradza jej stosowanie u nich. U pacjentów z komórkami nowotworowymi naciekającymi szpik kostny zahamowanie czynności szpiku może być cięższe. Małopłytkowość może rozwinąć się u pacjentów, których szpik kostny został niedawno uszkodzony przez radioterapię lub wcześniejsze leczenie cytotoksyczne. Wpływ na krwinki czerwone i hemoglobinę jest zwykle nieistotny, gdy stan pacjenta nie jest skomplikowany przez inne leczenie.

Układ nerwowy, jama ustna i jelita

Toksyczność neurologiczna i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, choć nie są ani częste, ani trwałe, mogą być obezwładniające. Podczas dostosowywania dawki należy uważnie monitorować obwodowy układ nerwowy. Może wystąpić zaparcie, które zwykle ustępuje po lewatywach i środkach przeczyszczających; może ono powodować zaleganie mas kałowych w górnej części okrężnicy, podczas gdy odbytnica wydaje się pusta, a pomocne może być zdjęcie rentgenowskie jamy brzusznej. U pacjentów otrzymujących duże dawki zaleca się rutynowe zapobieganie zaparciom.

Ścisłe przestrzeganie schematu tygodniowego

Małe dawki dobowe przez długi czas nie są zalecane. Gdy przez długi czas podawano więcej niż przepisaną dawkę tygodniową, podzieloną na siedem dawek dobowych, występowały drgawki, ciężkie trwałe uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego i zgon.

Płuca, serce i wątroba

Ostra duszność i ciężki skurcz oskrzeli występowały po alkaloidach barwinka, częściej gdy winblastynę łączy się z mitomycyną C. Mogą pojawić się w ciągu kilku minut do kilku godzin po wstrzyknięciu i do 2 tygodni po podaniu mitomycyny C. Może być konieczne agresywne leczenie, zwłaszcza w przypadku choroby płuc w wywiadzie. Większość pacjentów całkowicie wraca do zdrowia po lekach rozszerzających oskrzela, kortykosteroidach i tlenie, ale u niektórych rozwija się postępująca duszność wymagająca długotrwałego stosowania kortykosteroidów; nie wolno im ponownie podawać winblastyny. Ostrożność jest konieczna w zaburzeniach czynności wątroby, ponieważ eliminacja jest prawdopodobnie opóźniona i może być potrzebne dostosowanie dawki, oraz w chorobie niedokrwiennej serca. SmPC odradza stosowanie winblastyny z żywymi atenuowanymi szczepionkami, fenytoiną lub itrakonazolem.

Inne środki ostrożności

• W chłoniaku stężenie kwasu moczowego w surowicy może rosnąć w trakcie indukowania remisji i powinno być monitorowane.
• Pacjenci powinni unikać intensywnego światła słonecznego w trakcie leczenia.
• Jeśli podejrzewa się zaburzenie wydzielania hormonu antydiuretycznego, należy sprawdzić elektrolity i objętość płynów. Niedociśnienie ortostatyczne może się nasilać u starszych pacjentów.
• Winblastyna nie może dostać się do oczu. Rozlany roztwór może uszkodzić skórę i rogówkę; należy natychmiast przepłukać dużą ilością wody. Podczas przygotowywania i podawania należy używać rękawic ochronnych, maski i okularów ochronnych, jak przy każdej substancji cytostatycznej.
• Wyciek do tkanki wokół żyły powoduje znaczne podrażnienie. Należy przerwać wstrzyknięcie i podać resztę do innej żyły. Miejscowe wstrzyknięcie hialuronidazy i umiarkowane ciepło w tym miejscu pomagają rozproszyć lek oraz zmniejszyć dyskomfort i ryzyko zapalenia tkanki łącznej i zapalenia żył.
• Nie ma dowodów, że winblastyna jest rakotwórcza u ludzi, chociaż u niektórych pacjentów rozwinęła się białaczka po radioterapii i winblastynie podawanej z lekami alkilującymi. Dotychczas nie wykazano potencjału mutagennego, ale jak przy wszystkich lekach cytostatycznych, konieczna jest ostrożność.
• Każda fiolka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, czyli jest zasadniczo wolna od sodu.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: dane są niewystarczające, działanie farmakologiczne wskazuje na możliwą szkodliwość, a badania przedkliniczne wykazały genotoksyczność, teratogenność i inną toksyczność reprodukcyjną. Winblastyny nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli jest stosowana lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy poinformować ją o ryzyku dla płodu i uważnie ją monitorować oraz rozważyć poradnictwo genetyczne.
• Antykoncepcja: mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące, najlepiej 6 miesięcy, po leczeniu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy winblastyna przenika do mleka. Jest przeciwwskazana, a karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia.
• Płodność: winblastyna może wpływać na płodność u mężczyzn i kobiet. Aspermię opisano u ludzi, możliwa jest odwracalna lub nieodwracalna niepłodność. U niektórych kobiet leczonych w skojarzeniu rozwinął się brak miesiączki, a miesiączkowanie często powracało.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Brak danych dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów. Biorąc pod uwagę działania niepożądane, należy pamiętać o możliwym wpływie na prowadzenie pojazdów.

Nieotwarte fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Jako produkt chłodniczy winblastyna wymaga postępowania w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C od wysyłki do apteki lub oddziału. Proszek rozpuszcza się w soli fizjologicznej, dając roztwór o pH 3,5–5; przygotowanie i postępowanie opisano w SmPC. Rozpuszczalniki zawierające konserwanty nie są potrzebne, jeśli pozostałości są od razu wyrzucane; niezużyte roztwory zawierające konserwant należy przechowywać w lodówce. Fiolka jest szklana z gumowym korkiem i aluminiowym kapslem pod plastikową osłoną, jedna fiolka w opakowaniu.

2 lata. Po przygotowaniu roztworu i pobraniu jego części pozostałość można przechowywać w lodówce przez 28 dni bez istotnej utraty mocy.

Wyłącznie na receptę (Rx). Winblastynę stosuje się pod ścisłym nadzorem onkologa, najlepiej w szpitalu doświadczonym w tym rodzaju leczenia, a do żyły wstrzykuje ją personel doświadczony w jej stosowaniu. Dlatego jest dostarczana do szpitala lub kliniki, która ją podaje, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.