Vinblastina

La vinblastina è un alcaloide della vinca, una classe di medicinali citotossici specifici del ciclo cellulare, studiati per la prima volta negli estratti della pianta di pervinca. Impedisce alle cellule di dividersi interferendo con i microtubuli che formano il fuso mitotico.

Meccanismo d’azione

• Legame con la tubulina: la vinblastina si lega alla tubulina e interrompe la funzione dei microtubuli. Impedisce alla tubulina di polimerizzare in microtubuli e induce la depolimerizzazione dei microtubuli già formati. Questo blocca la riorganizzazione dei microtubuli di cui hanno bisogno l’interfase e la mitosi, e le cellule si arrestano in metafase.
• Citotossicità più ampia: oltre ad arrestare la mitosi, gli alcaloidi della vinca sembrano essere citotossici per le cellule non proliferanti nella fase G1–S.
• Effetto sulla conta ematica: la leucopenia è l’effetto atteso e la conta dei globuli bianchi è la guida principale del trattamento. Più alta è la dose, più profonda e prolungata è la leucopenia. La conta raggiunge di solito il minimo 5–10 giorni dopo l’ultimo giorno di somministrazione e torna alla norma entro ulteriori 7–14 giorni. Alle dosi di mantenimento più basse la leucopenia può non essere un problema. La trombocitopenia è meno frequente che con altri medicinali citotossici, ma può occasionalmente essere grave.

Farmacocinetica

• Distribuzione: il volume di distribuzione è grande, fino a circa 3,27 l/kg. Nei ratti la radioattività più elevata è stata riscontrata nei polmoni, nel fegato, nella milza e nei reni 2 ore dopo l’iniezione. La vinblastina è legata principalmente alle proteine sieriche (oltre il 99%). Attraversa a malapena la barriera ematoencefalica e non compare nel liquido cerebrospinale dopo dosi endovenose a concentrazioni terapeutiche.
• Metabolismo: viene metabolizzata nel fegato, dagli isoenzimi del CYP3A, a un metabolita attivo.
• Eliminazione: dopo una rapida iniezione endovenosa la concentrazione sierica diminuisce in tre fasi, con grandi differenze tra i pazienti e nello stesso paziente: una prima fase rapida (emivita di circa 4 minuti), una seconda fase breve (circa 1,6 ore) e una fase finale prolungata (circa 25 ore, intervallo 17–31 ore). La via principale di eliminazione è la bile, per cui un’escrezione biliare anomala può aumentare la tossicità. Dopo l’iniezione di prodotto radiomarcato, circa il 10% della radioattività è stato riscontrato nelle feci e il 14% nelle urine. La clearance sistemica è di 0,74 l/kg/h.

La vinblastina viene a volte somministrata da sola, ma di solito viene usata insieme ad altri medicinali citotossici e/o alla radioterapia nei seguenti tumori maligni.

Neoplasie che rispondono frequentemente

• Malattia di Hodgkin generalizzata (stadi III e IV, modifica di Ann Arbor del sistema di stadiazione di Rye).
• Linfoma linfocitico (nodulare e diffuso, scarsamente e ben differenziato).
• Linfoma istiocitico.
• Micosi fungoide (stadi avanzati).
• Carcinoma testicolare avanzato.
• Sarcoma di Kaposi.
• Malattia di Letterer-Siwe (istiocitosi X).

Neoplasie che rispondono meno spesso

• Coriocarcinoma resistente ad altra chemioterapia.
• Carcinoma mammario che non ha risposto alla chirurgia endocrina e a un adeguato trattamento ormonale.

• Ipersensibilità alla vinblastina, a un altro alcaloide della vinca o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Leucopenia non causata dal tumore.
• Infezioni batteriche; devono essere tenute sotto controllo prima dell’inizio del trattamento.
• Somministrazione intratecale.
• Allattamento.

La frequenza degli effetti indesiderati è in genere proporzionale alla dose, e la maggior parte non dura più di 24 ore.

Molto comuni (≥1/10): leucopenia (l’effetto più comune e di solito quello che limita la dose); nausea, vomito; perdita di capelli (non completa; in alcuni pazienti i capelli iniziano a ricrescere durante la terapia di mantenimento).

Comuni (≥1/100, <1/10): anemia, trombocitopenia, insufficienza midollare; parestesia, perdita dei riflessi tendinei profondi; stipsi, ileo paralitico, sanguinamento da una vecchia ulcera peptica, enterocolite emorragica, sanguinamento rettale, anoressia, diarrea.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): depressione; faringite; dolore in sede tumorale, malessere.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH), a dosi raccomandate e superiori; malessere; sensazione di sordità, neurite periferica, cefalea, convulsioni, capogiri e ictus in pazienti sottoposti a chemioterapia di associazione con bleomicina, cisplatino e vinblastina; ototossicità con danno vestibolare e perdita dell’udito (sordità parziale o totale, temporanea o permanente, con capogiri, nistagmo e vertigini); tachicardia sinusale, angina pectoris, blocco atrioventricolare, aritmia.

Non nota: anemia emolitica; psicosi; nevralgia (ad esempio al volto e alla mandibola), neuropatia periferica, paralisi delle corde vocali; tinnito; infarto miocardico dopo chemioterapia di associazione con bleomicina, cisplatino e vinblastina; ipertensione e ipotensione gravi, ipotensione ortostatica, fenomeno di Raynaud (segnalato con la stessa associazione nei tumori testicolari); stomatite, dolore gastrico, dolore addominale, anomalie della ghiandola parotide; fibrosi epatica; dermatite, fototossicità; atrofia muscolare; ritenzione urinaria, microangiopatia trombotica con insufficienza renale; fertilità ridotta, aspermia; debolezza, febbre; dolore in sede di iniezione, soprattutto dopo iniezione in piccoli vasi.

Altre reazioni sono segnalate senza una categoria di frequenza. Dopo il trattamento con alcaloidi della vinca si è verificato distress respiratorio acuto con broncospasmo; nei pazienti che ricevono o hanno ricevuto mitomicina C, dispnea, ronchi, infiltrati polmonari anomali e malattia polmonare possono comparire da pochi minuti a diverse ore dopo la vinblastina e fino a 2 settimane dopo la mitomicina C, e in tal caso entrambi i medicinali devono essere interrotti immediatamente. Il contatto con la cornea può causare gravi erosioni epiteliali con blefarospasmo e gonfiore della palpebra. Sono state segnalate vesciche in bocca e sulla pelle. La fuoriuscita della soluzione nel tessuto circostante (stravaso) durante l’iniezione può portare a cellulite, necrosi e tromboflebite.

• Anticoagulanti orali: la malattia tumorale aumenta il rischio di trombosi e la risposta della coagulazione varia molto durante la malattia; se si usa un anticoagulante orale, l’INR deve essere controllato più spesso.
• Altri agenti mielotossici o neurotossici e radioterapia su aree più estese: il rischio di tossicità aumenta. Quando la chemioterapia è associata a radioterapia al fegato, la vinblastina deve essere ritardata fino al termine della radioterapia.
• Inibitori del CYP3A: la vinblastina deve essere usata con cautela con medicinali che inibiscono il metabolismo del CYP3A, e nei pazienti con disfunzione epatica, perché gli effetti indesiderati possono comparire prima o essere più gravi. L’eritromicina può aumentare la tossicità della vinblastina. L’itraconazolo può aumentare il rischio di neurotossicità o di ileo paralitico.
• Fenitoina e altri anticonvulsivanti: il trattamento citotossico, inclusa la vinblastina, può ridurre i livelli plasmatici di fenitoina e rendere più frequenti le crisi convulsive; le dosi di fenitoina devono essere adattate ai livelli plasmatici. Anche i livelli di altri anticonvulsivanti possono diminuire.
• Digossina: i medicinali citotossici, inclusa la vinblastina, possono ridurre i livelli ematici di digossina e diminuirne l’effetto.
• Mitomicina C: è stata segnalata una tossicità polmonare grave, a volte irreversibile, soprattutto nel tessuto polmonare già danneggiato, comprese insufficienza respiratoria acuta e infiltrati polmonari con il regime vinblastina–mitomicina–progesterone.
• Bleomicina e cisplatino: fenomeno di Raynaud e gangrena sono seguiti alla somministrazione di vinblastina con bleomicina, e altri eventi vascolari (infarto miocardico, ictus) all’associazione di vinblastina, bleomicina e cisplatino. È stato segnalato che il cisplatino aumenta le concentrazioni plasmatiche di vinblastina, e la vinblastina può sommarsi alla neurotossicità del cisplatino e dell’interferone e alla cardiotossicità dell’interferone.
• Metotrexato e agenti alchilanti: la vinblastina può aumentare la captazione cellulare di metotrexato, e le interazioni con metotrexato e agenti alchilanti all’interno del ciclo cellulare possono aumentare l’effetto citotossico complessivo. L’interazione con altri citostatici e immunosoppressori, e con la radioterapia, può aumentare sia gli effetti terapeutici sia quelli tossici.
• Vaccini vivi attenuati: i pazienti in chemioterapia immunosoppressiva non devono riceverli, a causa del rischio di malattia sistemica potenzialmente letale, che è maggiore quando la malattia stessa è immunosoppressiva. Quando disponibili, si raccomandano i vaccini inattivati.
• Alimenti e prodotti a base di erbe: i prodotti a base di pompelmo devono essere evitati perché inibiscono il CYP3A e possono aumentare i livelli di vinblastina; l’erba di San Giovanni induce il CYP3A e può ridurli, quindi si raccomanda cautela.

Solo per uso endovenoso. È potenzialmente letale se somministrata per qualsiasi altra via. La vinblastina viene somministrata da personale esperto nel suo impiego, sotto la stretta supervisione di un oncologo, preferibilmente in un ospedale con esperienza in questo tipo di trattamento. Prima di ogni dose è necessaria una conta dei globuli bianchi.

Dose iniziale

• Adulti: una dose singola di 0,1 mg/kg (3,7 mg/m²) per via endovenosa una volta alla settimana, seguita da una conta dei globuli bianchi per valutare la risposta.
• Bambini: una dose singola di 2,5 mg/m² per via endovenosa, seguita da una conta dei globuli bianchi.

Aumento della dose e mantenimento

• Non somministrare la vinblastina più spesso di una volta ogni sette giorni. Le dosi basse giornaliere non sono raccomandate, anche se il totale settimanale è lo stesso, perché la tossicità può essere più frequente e più grave.
• La dose viene aumentata gradualmente, ma mai oltre la dose che riduce la conta dei globuli bianchi a circa 3.000 cellule/mm³. Alcuni adulti raggiungono questo livello con 0,1 mg/kg (3,7 mg/m²); altri ne richiedono più di 0,3 mg/kg (11,1 mg/m²) e, molto raramente, 0,5 mg/kg (18,5 mg/m²). Una volta individuata tale dose, la dose immediatamente inferiore viene somministrata settimanalmente come mantenimento. Il massimo per gli adulti è di 0,5 mg/kg (18,5 mg/m²).
• Schema graduale, adulti / bambini (mg/m²): prima dose 3,7 / 2,5; seconda 5,5 / 3,75; terza 7,4 / 5,0; quarta 9,25 / 6,25; quinta 11,1 / 7,5.
• La dose successiva non viene somministrata finché la conta dei globuli bianchi non è tornata ad almeno 4.000/mm³, anche se sono trascorsi sette giorni. L’attività antitumorale può comparire prima della leucopenia; in tal caso non è necessario aumentare le dosi successive. Il mantenimento a lungo termine è la dose più alta che può essere somministrata, valutata con controlli ogni sette-quattordici giorni, senza ridurre la conta dei globuli bianchi a un livello pericoloso.
• Nei bambini la dose abituale è di 7,5 mg/m²; 12,5 mg/m² sono stati somministrati come agente singolo.
• Nella terapia di associazione la dose e la frequenza possono differire dalle dosi settimanali standard; vedere la letteratura medica corrente e il RCP.

Popolazioni particolari

• Compromissione epatica: se la funzione epatica è anomala il primo giorno, la dose viene ridotta della metà in caso di bilirubina moderatamente elevata e il trattamento viene sospeso in caso di bilirubina più alta. Le soglie sono espresse in unità che non possono essere lette in modo affidabile, quindi occorre consultare il RCP.
• Compromissione renale: il RCP motiva che il metabolismo e l’eliminazione sono principalmente epatici e che non è necessario alcun aggiustamento della dose; la sua formulazione in questo punto è incoerente, quindi occorre consultare il RCP.
• Pazienti anziani e debilitati: vedere Avvertenze speciali.

Modo di somministrazione

• Viene somministrata in una vena, non in un muscolo, sotto la pelle o nel canale vertebrale. La somministrazione intratecale causa una neurotossicità potenzialmente letale ed è controindicata.
• La dose può essere iniettata nel tubo di una flebo endovenosa in corso o direttamente in una vena; l’iniezione diretta è adatta ai pazienti ambulatoriali. In entrambi i casi l’iniezione dovrebbe durare circa un minuto.
• Assicurarsi che l’ago sia ben posizionato e rimanga nella vena, per evitare fuoriuscite. Per ridurre ulteriormente la probabilità, la siringa e l’ago possono essere riempiti e svuotati più volte con sangue venoso prima di estrarre l’ago. Se si verifica una fuoriuscita, interrompere subito l’iniezione e somministrare il resto della dose in un’altra vena.
• Non sciogliere la vinblastina in un grande volume di solvente (100–250 ml) e non somministrarla come infusione lenta (30–60 minuti o più), perché ciò può aumentare il rischio di irritazione.
• Non iniettare in un arto con problemi circolatori, o che possa essere interessato da un tumore compressivo o invasivo, da flebite o da vene varicose, a causa della maggiore probabilità di trombosi.

Solo per uso endovenoso

La vinblastina solfato deve essere somministrata esclusivamente per via endovenosa. L’iniezione intratecale causa una neurotossicità potenzialmente letale. Le siringhe contenenti vinblastina devono riportare un’avvertenza che il prodotto è potenzialmente letale se somministrato per qualsiasi altra via ed è solo per uso endovenoso. Le siringhe preparate al momento dell’uso devono inoltre indicare che il rivestimento non deve essere rimosso fino al momento dell’iniezione. Se il prodotto viene fornito disciolto in un contenitore diverso dal flaconcino originale, come una siringa, la confezione esterna deve riportare che è solo per uso endovenoso. Se la vinblastina viene somministrata per errore nel canale vertebrale, il RCP descrive misure di emergenza che devono iniziare immediatamente; consultarlo subito.

Soppressione del midollo osseo e infezione

Se la conta dei globuli bianchi scende sotto 2.000/mm³ dopo una dose, il paziente deve essere osservato attentamente per rilevare eventuali infezioni finché non torna alla norma. La conta dei granulociti può raggiungere il minimo 5–10 giorni dopo l’ultimo giorno di somministrazione, con un recupero in genere completo entro ulteriori 7–14 giorni. I pazienti con ulcere cutanee e i pazienti anziani o cachettici sono più sensibili alla leucopenia indotta dalla vinblastina, e il RCP ne sconsiglia l’uso in essi. I pazienti con cellule tumorali che infiltrano il midollo osseo possono presentare una soppressione midollare più grave. La trombocitopenia può svilupparsi nei pazienti il cui midollo osseo è stato danneggiato di recente da radioterapia o da un precedente trattamento citotossico. L’effetto sui globuli rossi e sull’emoglobina di solito non è significativo quando le condizioni del paziente non sono complicate da altri trattamenti.

Sistema nervoso, bocca e intestino

La tossicità neurologica e la stomatite, sebbene né frequenti né permanenti, possono essere invalidanti. Il sistema nervoso periferico deve essere monitorato attentamente durante l’aggiustamento della dose. Può comparire stipsi, che di solito risponde a clisteri e lassativi; può causare impattazione fecale nel colon superiore mentre il retto appare vuoto, e una radiografia dell’addome può essere utile. Nei pazienti che ricevono dosi elevate si raccomanda la prevenzione sistematica della stipsi.

Rigoroso rispetto dello schema settimanale

Le piccole dosi giornaliere per lunghi periodi non sono raccomandate. Quando per un lungo periodo è stata somministrata una dose superiore a quella settimanale prescritta, suddivisa in sette dosi giornaliere, si sono verificati convulsioni, gravi danni permanenti al sistema nervoso centrale e morte.

Polmoni, cuore e fegato

Dispnea acuta e grave broncospasmo sono seguiti agli alcaloidi della vinca, più spesso quando la vinblastina è associata a mitomicina C. Possono comparire da pochi minuti a diverse ore dopo l’iniezione e fino a 2 settimane dopo la mitomicina C. Può essere necessario un trattamento aggressivo, in particolare in presenza di una storia di malattia polmonare. La maggior parte dei pazienti guarisce completamente dopo broncodilatatori, corticosteroidi e ossigeno, ma alcuni sviluppano una dispnea progressiva che richiede corticosteroidi a lungo termine; a questi pazienti la vinblastina non deve più essere somministrata. È necessaria cautela nella compromissione epatica, perché l’eliminazione è probabilmente ritardata e la dose può dover essere aggiustata, e nella cardiopatia ischemica. Il RCP sconsiglia l’uso della vinblastina con vaccini vivi attenuati, fenitoina o itraconazolo.

Altre precauzioni

• Nel linfoma, l’acido urico sierico può aumentare mentre si induce la remissione e deve essere monitorato.
• I pazienti devono evitare la luce solare intensa durante il trattamento.
• Se si sospetta un disturbo della secrezione dell’ormone antidiuretico, devono essere controllati gli elettroliti e il volume dei liquidi. L’ipotensione ortostatica può peggiorare nei pazienti anziani.
• La vinblastina non deve venire a contatto con gli occhi. La soluzione versata può danneggiare la pelle e la cornea; sciacquare subito con abbondante acqua. Usare guanti protettivi, mascherina e occhiali di sicurezza durante la preparazione e la somministrazione, come per qualsiasi sostanza citostatica.
• La fuoriuscita nel tessuto attorno alla vena causa un’irritazione considerevole. Interrompere l’iniezione e somministrare il resto in un’altra vena. L’iniezione locale di ialuronidasi e un moderato calore nella sede aiutano a disperdere il farmaco e a ridurre il disagio e la probabilità di cellulite e flebite.
• Non vi è evidenza che la vinblastina sia cancerogena nell’uomo, sebbene alcuni pazienti abbiano sviluppato leucemia dopo radioterapia e vinblastina somministrata con agenti alchilanti. Finora non è stato dimostrato alcun potenziale mutageno, ma, come per tutti i citostatici, è necessaria cautela.
• Ogni flaconcino contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi è essenzialmente privo di sodio.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: i dati sono insufficienti, l’effetto farmacologico indica un possibile danno e gli studi preclinici hanno mostrato genotossicità, teratogenicità e altra tossicità riproduttiva. La vinblastina non deve essere usata in gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Se viene usata, o se una paziente inizia una gravidanza durante il trattamento, deve essere informata del rischio per il feto e monitorata attentamente, e si deve considerare la consulenza genetica.
• Contraccezione: gli uomini e le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi, preferibilmente 6 mesi, dopo il trattamento.
• Allattamento: non è noto se la vinblastina passi nel latte. È controindicata e l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
• Fertilità: la vinblastina può influire sulla fertilità negli uomini e nelle donne. L’aspermia è stata descritta nell’uomo ed è possibile un’infertilità reversibile o irreversibile. Alcune donne trattate in associazione hanno sviluppato amenorrea, e le mestruazioni sono spesso tornate.

Effetti sulla capacità di guidare

Non vi sono dati sull’effetto sulla capacità di guidare. Considerati gli effetti indesiderati, si deve tenere presente una possibile influenza sulla guida.

Conservare i flaconcini non aperti in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. In quanto prodotto refrigerato, la vinblastina richiede una gestione in catena del freddo a 2–8 °C dalla spedizione alla farmacia o al reparto. La polvere si scioglie in soluzione fisiologica dando una soluzione di pH 3,5–5; la preparazione e la manipolazione sono descritte nel RCP. I solventi contenenti conservanti non sono necessari se le porzioni residue vengono eliminate subito; le soluzioni non utilizzate che contengono un conservante devono essere conservate in frigorifero. Il flaconcino è di vetro con un tappo di gomma e una capsula di alluminio sotto una copertura di plastica, un flaconcino per confezione.

2 anni. Dopo la preparazione di una soluzione e il prelievo di una parte, il resto può essere conservato in frigorifero per 28 giorni senza perdita significativa di potenza.

Solo su prescrizione medica (Rx). La vinblastina viene usata sotto la stretta supervisione di un oncologo, preferibilmente in un ospedale con esperienza in questo tipo di trattamento, e viene iniettata in una vena da personale esperto nel suo impiego. Viene quindi fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C.