Винбластин

Винбластин — алкалоид барвинка, представитель класса цитотоксических препаратов, специфичных в отношении клеточного цикла, которые впервые были изучены в экстрактах растения барвинок. Он препятствует делению клеток, нарушая работу микротрубочек, образующих митотическое веретено.

Механизм действия

• Связывание с тубулином: винбластин связывается с тубулином и нарушает функцию микротрубочек. Он препятствует полимеризации тубулина в микротрубочки и вызывает деполимеризацию уже образовавшихся микротрубочек. Это блокирует перестройку микротрубочек, необходимую для интерфазы и митоза, и клетки останавливаются в метафазе.
• Более широкая цитотоксичность: помимо остановки митоза, алкалоиды барвинка, по-видимому, оказывают цитотоксическое действие на непролиферирующие клетки в фазе G1–S.
• Влияние на показатели крови: лейкопения — ожидаемый эффект, а число лейкоцитов служит основным ориентиром при лечении. Чем выше доза, тем глубже и дольше лейкопения. Минимума число лейкоцитов обычно достигает через 5–10 дней после последнего дня введения и возвращается к норме в течение следующих 7–14 дней. При более низких поддерживающих дозах лейкопения может не создавать проблем. Тромбоцитопения встречается реже, чем при применении других цитотоксических препаратов, но иногда может быть тяжёлой.

Фармакокинетика

• Распределение: объём распределения большой, до 3,27 л/кг. У крыс наибольшая радиоактивность обнаруживалась в лёгких, печени, селезёнке и почках через 2 часа после инъекции. Винбластин связан главным образом с белками сыворотки (более 99 %). Он почти не проникает через гематоэнцефалический барьер и не появляется в спинномозговой жидкости после внутривенного введения в терапевтических концентрациях.
• Метаболизм: метаболизируется в печени изоферментами CYP3A до активного метаболита.
• Выведение: после быстрой внутривенной инъекции концентрация в сыворотке снижается в три фазы, с большими различиями между пациентами и у одного и того же пациента: быстрая первая фаза (период полувыведения около 4 минут), короткая вторая фаза (около 1,6 ч) и длительная конечная фаза (около 25 ч, диапазон 17–31 ч). Основной путь выведения — с желчью, поэтому нарушение выделения с желчью может повысить токсичность. После введения радиоактивно меченого препарата около 10 % радиоактивности обнаружено в кале и 14 % — в моче. Системный клиренс составляет 0,74 л/кг/ч.

Винбластин иногда назначают в виде монотерапии, но обычно применяют вместе с другими цитотоксическими препаратами и/или лучевой терапией при следующих злокачественных опухолях.

Новообразования, часто отвечающие на лечение

• Генерализованная болезнь Ходжкина (стадии III и IV, модификация Анн-Арбор системы стадирования Рай).
• Лимфоцитарная лимфома (нодулярная и диффузная, низкодифференцированная и высокодифференцированная).
• Гистиоцитарная лимфома.
• Грибовидный микоз (поздние стадии).
• Распространённая карцинома яичка.
• Саркома Капоши.
• Болезнь Леттерера — Сиве (гистиоцитоз X).

Новообразования, отвечающие на лечение реже

• Хориокарцинома, резистентная к другой химиотерапии.
• Рак молочной железы, не ответивший на эндокринную хирургию и соответствующее гормональное лечение.

• Гиперчувствительность к винбластину, другому алкалоиду барвинка или любому из вспомогательных веществ.
• Лейкопения, не вызванная опухолью.
• Бактериальные инфекции; их необходимо взять под контроль до начала лечения.
• Интратекальное введение.
• Грудное вскармливание.

Частота побочных эффектов, как правило, пропорциональна дозе, и большинство из них длятся не более 24 часов.

Очень частые (≥1/10): лейкопения (самый частый эффект, обычно ограничивающий дозу); тошнота, рвота; выпадение волос (неполное; у некоторых пациентов волосы начинают отрастать уже во время поддерживающей терапии).

Частые (≥1/100 до <1/10): анемия, тромбоцитопения, недостаточность костного мозга; парестезии, утрата глубоких сухожильных рефлексов; запор, паралитическая кишечная непроходимость, кровотечение из старой пептической язвы, геморрагический энтероколит, ректальное кровотечение, анорексия, диарея.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): депрессия; фарингит; боль в области опухоли, недомогание.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): неадекватная секреция антидиуретического гормона (SIADH) при рекомендуемых и более высоких дозах; недомогание; ощущение глухоты, периферический неврит, головная боль, судороги, головокружение и инсульт у пациентов, получавших комбинированную химиотерапию блеомицином, цисплатином и винбластином; ототоксичность с поражением вестибулярного аппарата и потерей слуха (частичная или полная глухота, временная или постоянная, с головокружением, нистагмом и вертиго); синусовая тахикардия, стенокардия, атриовентрикулярная блокада, аритмия.

Частота неизвестна: гемолитическая анемия; психоз; невралгия (например, лица и челюсти), периферическая нейропатия, паралич голосовых связок; шум в ушах; инфаркт миокарда после комбинированной химиотерапии блеомицином, цисплатином и винбластином; тяжёлая гипертензия и гипотензия, ортостатическая гипотензия, феномен Рейно (описан при той же комбинации при опухолях яичка); стоматит, боль в желудке, боль в животе, нарушения со стороны околоушной слюнной железы; фиброз печени; дерматит, фототоксичность; атрофия мышц; задержка мочи, тромботическая микроангиопатия с почечной недостаточностью; снижение фертильности, аспермия; слабость, лихорадка; боль в месте инъекции, особенно после введения в мелкие сосуды.

О других реакциях сообщается без указания категории частоты. После лечения алкалоидами барвинка развивался острый респираторный дистресс с бронхоспазмом; у пациентов, получающих или ранее получавших митомицин C, одышка, сухие хрипы, патологические инфильтраты в лёгких и заболевание лёгких могут появиться через несколько минут или часов после винбластина и вплоть до 2 недель после митомицина C, и тогда оба препарата необходимо немедленно отменить. Контакт с роговицей может вызвать тяжёлые эрозии эпителия с блефароспазмом и отёком век. Сообщалось о появлении пузырей во рту и на коже. Попадание раствора в окружающие ткани (экстравазация) во время инъекции может привести к целлюлиту, некрозу и тромбофлебиту.

• Пероральные антикоагулянты: онкологическое заболевание повышает риск тромбоза, а ответ системы свёртывания во время болезни сильно варьирует; при применении перорального антикоагулянта МНО следует проверять чаще.
• Другие миелотоксические или нейротоксические средства и лучевая терапия на более обширные области: риск токсичности возрастает. Если химиотерапию сочетают с лучевой терапией печени, винбластин следует отложить до завершения лучевой терапии.
• Ингибиторы CYP3A: винбластин следует применять с осторожностью вместе с препаратами, ингибирующими метаболизм по CYP3A, а также у пациентов с нарушением функции печени, поскольку побочные эффекты могут возникнуть раньше или быть тяжелее. Эритромицин может повышать токсичность винбластина. Итраконазол может повышать риск нейротоксичности или паралитической кишечной непроходимости.
• Фенитоин и другие противосудорожные препараты: цитотоксическое лечение, включая винбластин, может снижать концентрацию фенитоина в плазме и учащать приступы судорог; дозы фенитоина следует подбирать по его концентрации в плазме. Концентрации других противосудорожных препаратов также могут снижаться.
• Дигоксин: цитотоксические препараты, включая винбластин, могут снижать концентрацию дигоксина в крови и ослаблять его действие.
• Митомицин C: сообщалось о тяжёлой, иногда необратимой лёгочной токсичности, особенно при уже поражённой лёгочной ткани, в том числе об острой дыхательной недостаточности и лёгочных инфильтратах при схеме винбластин–митомицин–прогестерон.
• Блеомицин и цисплатин: феномен Рейно и гангрена развивались после применения винбластина с блеомицином, а другие сосудистые явления (инфаркт миокарда, инсульт) — после комбинации винбластина, блеомицина и цисплатина. Сообщалось, что цисплатин повышает концентрацию винбластина в плазме, а винбластин может усиливать нейротоксичность цисплатина и интерферона и кардиотоксичность интерферона.
• Метотрексат и алкилирующие средства: винбластин может увеличивать клеточное поглощение метотрексата, а взаимодействия с метотрексатом и алкилирующими средствами в пределах клеточного цикла могут усиливать общий цитотоксический эффект. Взаимодействие с другими цитостатиками и иммунодепрессантами, а также с лучевой терапией может усиливать как терапевтическое, так и токсическое действие.
• Живые аттенуированные вакцины: пациентам, получающим иммуносупрессивную химиотерапию, их вводить не следует из-за риска потенциально смертельного системного заболевания, который выше, если само заболевание вызывает иммуносупрессию. По возможности рекомендуются инактивированные вакцины.
• Пища и растительные продукты: следует избегать продуктов из грейпфрута, так как они ингибируют CYP3A и могут повышать концентрацию винбластина; зверобой индуцирует CYP3A и может снижать её, поэтому рекомендуется осторожность.

Только для внутривенного введения. При введении любым другим путём потенциально смертелен. Винбластин вводит персонал, имеющий опыт его применения, под строгим наблюдением онколога, предпочтительно в больнице, имеющей опыт такого лечения. Перед каждой дозой необходимо определить число лейкоцитов.

Начальная доза

• Взрослые: разовая доза 0,1 мг/кг (3,7 мг/м²) внутривенно раз в неделю, затем определение числа лейкоцитов для оценки ответа.
• Дети: разовая доза 2,5 мг/м² внутривенно, затем определение числа лейкоцитов.

Повышение дозы и поддерживающая терапия

• Не вводите винбластин чаще одного раза в семь дней. Ежедневные низкие дозы не рекомендуются, даже если недельная сумма та же, поскольку токсичность может быть более частой и тяжёлой.
• Дозу повышают ступенчато, но никогда выше дозы, снижающей число лейкоцитов примерно до 3 000 клеток/мм³. Некоторые взрослые достигают этого при 0,1 мг/кг (3,7 мг/м²); другим требуется более 0,3 мг/кг (11,1 мг/м²), а в очень редких случаях — 0,5 мг/кг (18,5 мг/м²). Когда такая доза найдена, в качестве поддерживающей еженедельно вводят следующую, более низкую дозу. Максимальная доза для взрослых — 0,5 мг/кг (18,5 мг/м²).
• Ступенчатая схема, взрослые / дети (мг/м²): первая доза 3,7 / 2,5; вторая 5,5 / 3,75; третья 7,4 / 5,0; четвёртая 9,25 / 6,25; пятая 11,1 / 7,5.
• Следующую дозу не вводят, пока число лейкоцитов не вернётся как минимум к 4 000/мм³, даже если прошло семь дней. Противоопухолевая активность может проявиться раньше лейкопении; в этом случае повышать последующие дозы не нужно. Длительная поддерживающая терапия — это наибольшая доза, которую можно вводить, оценивая по контрольным анализам каждые семь–четырнадцать дней, без снижения числа лейкоцитов до опасного уровня.
• У детей обычная доза составляет 7,5 мг/м²; 12,5 мг/м² вводили в виде монотерапии.
• При комбинированной терапии доза и частота могут отличаться от стандартных еженедельных доз; см. актуальную медицинскую литературу и SmPC.

Особые группы пациентов

• Печёночная недостаточность: если в первый день функция печени нарушена, при умеренно повышенном билирубине дозу снижают вдвое, а при более высоком билирубине лечение откладывают. Пороговые значения приведены в единицах, которые невозможно надёжно прочитать, поэтому следует обратиться к SmPC.
• Почечная недостаточность: SmPC исходит из того, что метаболизм и выведение происходят главным образом в печени и что коррекция дозы не требуется; формулировка в этом месте непоследовательна, поэтому следует обратиться к SmPC.
• Пожилые и ослабленные пациенты: см. Особые указания.

Способ введения

• Препарат вводят в вену, а не в мышцу, не под кожу и не в спинномозговой канал. Интратекальное введение вызывает потенциально смертельную нейротоксичность и противопоказано.
• Дозу можно вводить в трубку работающей внутривенной капельницы или непосредственно в вену; прямая инъекция подходит для амбулаторных пациентов. В любом случае инъекция должна занимать около одной минуты.
• Убедитесь, что игла установлена правильно и остаётся в вене, чтобы предотвратить вытекание раствора. Чтобы ещё больше снизить вероятность этого, шприц и иглу можно несколько раз наполнить венозной кровью и опорожнить, прежде чем извлечь иглу. Если произошла утечка, немедленно прекратите инъекцию и введите остаток дозы в другую вену.
• Не растворяйте винбластин в большом объёме растворителя (100–250 мл) и не вводите его в виде медленной инфузии (30–60 минут и дольше), так как это может повысить риск раздражения.
• Не вводите в конечность с нарушениями кровообращения или такую, которая может быть поражена сдавливающей или инвазивной опухолью, флебитом или варикозным расширением вен, из-за более высокой вероятности тромбоза.

Только для внутривенного введения

Винбластина сульфат следует вводить только внутривенно. Интратекальная инъекция вызывает потенциально смертельную нейротоксичность. На шприцах с винбластином должно быть предупреждение о том, что препарат потенциально смертелен при введении любым другим путём и предназначен только для внутривенного введения. На шприцах, подготовленных непосредственно перед применением, должно быть также указано, что покрытие нельзя снимать до момента инъекции. Если препарат поставляется в растворённом виде в ёмкости, отличной от оригинального флакона, например в шприце, на внешней упаковке должно быть указано, что он предназначен только для внутривенного введения. Если винбластин по ошибке введён в спинномозговой канал, в SmPC описаны меры неотложной помощи, которые необходимо начать немедленно; обратитесь к нему сразу.

Угнетение костного мозга и инфекция

Если после введения дозы число лейкоцитов падает ниже 2 000/мм³, за пациентом необходимо внимательно наблюдать в отношении инфекции, пока оно не вернётся к норме. Число гранулоцитов может достигать минимума через 5–10 дней после последнего дня введения, причём восстановление обычно завершается в течение следующих 7–14 дней. Пациенты с язвами кожи, а также пожилые или истощённые (кахектичные) пациенты более чувствительны к лейкопении, вызванной винбластином, и SmPC не рекомендует применять его у них. У пациентов с инфильтрацией костного мозга раковыми клетками угнетение костного мозга может быть более тяжёлым. Тромбоцитопения может развиться у пациентов, у которых костный мозг недавно был повреждён лучевой терапией или предшествующим цитотоксическим лечением. Влияние на эритроциты и гемоглобин обычно незначительно, если состояние пациента не осложнено другим лечением.

Нервная система, полость рта и кишечник

Неврологическая токсичность и стоматит, хотя они и нечасты и непостоянны, могут приводить к утрате трудоспособности. При коррекции дозы следует внимательно наблюдать за периферической нервной системой. Может возникнуть запор, который обычно поддаётся лечению клизмами и слабительными; он может приводить к копростазу в верхних отделах ободочной кишки при внешне пустой прямой кишке, и в этом может помочь рентгенография брюшной полости. Рутинная профилактика запора рекомендуется пациентам, получающим высокие дозы.

Строгое соблюдение недельной схемы

Небольшие ежедневные дозы в течение длительного времени не рекомендуются. Когда в течение длительного времени вводили больше назначенной недельной дозы, разделённой на семь ежедневных доз, развивались судороги, тяжёлое необратимое поражение центральной нервной системы и наступала смерть.

Лёгкие, сердце и печень

После применения алкалоидов барвинка развивались острая одышка и тяжёлый бронхоспазм, чаще при сочетании винбластина с митомицином C. Они могут появиться через несколько минут или часов после инъекции и вплоть до 2 недель после митомицина C. Может потребоваться интенсивное лечение, особенно при заболеваниях лёгких в анамнезе. Большинство пациентов полностью выздоравливают после бронходилататоров, кортикостероидов и кислорода, но у некоторых развивается прогрессирующая одышка, требующая длительного приёма кортикостероидов; им винбластин повторно вводить нельзя. Необходима осторожность при нарушении функции печени, поскольку выведение, вероятно, замедлено и может потребоваться коррекция дозы, а также при ишемической болезни сердца. SmPC не рекомендует применять винбластин с живыми аттенуированными вакцинами, фенитоином или итраконазолом.

Другие меры предосторожности

• При лимфоме сывороточная мочевая кислота может повышаться во время достижения ремиссии, и её следует контролировать.
• Во время лечения пациентам следует избегать интенсивного солнечного света.
• При подозрении на нарушение секреции антидиуретического гормона следует проверять электролиты и объём жидкости. У пожилых пациентов ортостатическая гипотензия может усиливаться.
• Винбластин не должен попадать в глаза. Пролитый раствор может повредить кожу и роговицу; немедленно промойте большим количеством воды. При приготовлении и введении используйте защитные перчатки, маску и защитные очки, как при работе с любым цитостатическим веществом.
• Попадание раствора в ткани вокруг вены вызывает значительное раздражение. Прекратите инъекцию и введите остаток в другую вену. Местное введение гиалуронидазы и умеренное тепло на область инъекции помогают рассеять препарат, уменьшить дискомфорт и снизить вероятность целлюлита и флебита.
• Данных о канцерогенности винбластина у человека нет, хотя у некоторых пациентов лейкоз развился после лучевой терапии и винбластина, вводимого вместе с алкилирующими средствами. Мутагенный потенциал до сих пор не показан, но, как и при применении любых цитостатиков, необходима осторожность.
• Каждый флакон содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных недостаточно, фармакологическое действие указывает на возможный вред, а доклинические исследования показали генотоксичность, тератогенность и другую репродуктивную токсичность. Винбластин не следует применять при беременности, если это не крайне необходимо. Если его применяют или если пациентка забеременела во время лечения, её необходимо предупредить о риске для плода и тщательно наблюдать, а также следует рассмотреть генетическое консультирование.
• Контрацепция: мужчинам и женщинам детородного возраста следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и как минимум 3 месяца, предпочтительно 6 месяцев, после его окончания.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли винбластин в грудное молоко. Он противопоказан, и грудное вскармливание необходимо прекратить на время лечения.
• Фертильность: винбластин может влиять на фертильность у мужчин и женщин. У людей описана аспермия, возможно обратимое или необратимое бесплодие. У некоторых женщин, получавших комбинированное лечение, развилась аменорея, и менструации часто возобновлялись.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Данных о влиянии на способность управлять транспортными средствами нет. С учётом побочных эффектов следует иметь в виду возможное влияние на вождение.

Храните невскрытые флаконы в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживайте. Как охлаждаемый препарат, винбластин требует обращения в холодовой цепи при 2–8 °C от отправки до аптеки или отделения. Порошок растворяется в физиологическом растворе с образованием раствора с pH 3,5–5; приготовление и обращение описаны в SmPC. Растворители с консервантами не нужны, если остатки сразу выбрасывают; неиспользованные растворы, содержащие консервант, необходимо хранить в холодильнике. Флакон стеклянный, с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком под пластиковой крышкой, один флакон в упаковке.

2 года. После приготовления раствора и отбора части остаток можно хранить в холодильнике 28 дней без значительной потери активности.

Только по рецепту (Rx). Винбластин применяют под строгим наблюдением онколога, предпочтительно в больнице, имеющей опыт такого лечения, а вводит его в вену персонал, имеющий опыт его применения. Поэтому он поставляется в больницу или клинику, которая его вводит, с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C.