Vinblastina

La vinblastina es un alcaloide de la vinca, una clase de medicamentos citotóxicos específicos del ciclo celular que se estudiaron por primera vez en extractos de la planta de pervinca. Impide que las células se dividan al interferir con los microtúbulos que forman el huso mitótico.

Mecanismo de acción

• Unión a la tubulina: la vinblastina se une a la tubulina e interrumpe la función de los microtúbulos. Impide que la tubulina polimerice en microtúbulos e induce la despolimerización de los microtúbulos ya formados. Esto bloquea la reorganización de los microtúbulos que requieren la interfase y la mitosis, y las células se detienen en metafase.
• Citotoxicidad más amplia: además de detener la mitosis, los alcaloides de la vinca parecen ser citotóxicos para las células que no proliferan en la fase G1–S.
• Efecto sobre el hemograma: la leucopenia es el efecto esperado y el recuento de leucocitos es la principal guía del tratamiento. Cuanto mayor es la dosis, más profunda y prolongada es la leucopenia. El recuento suele alcanzar su punto más bajo 5–10 días después del último día de administración y vuelve a la normalidad en los 7–14 días siguientes. Con las dosis de mantenimiento más bajas, la leucopenia puede no ser un problema. La trombocitopenia es menos frecuente que con otros medicamentos citotóxicos, pero en ocasiones puede ser grave.

Farmacocinética

• Distribución: el volumen de distribución es grande, de hasta unos 3,27 l/kg. En ratas, la mayor radiactividad se encontró en los pulmones, el hígado, el bazo y los riñones 2 horas después de la inyección. La vinblastina se une sobre todo a las proteínas séricas (más del 99 %). Apenas atraviesa la barrera hematoencefálica y no aparece en el líquido cefalorraquídeo tras dosis intravenosas en concentraciones terapéuticas.
• Metabolismo: se metaboliza en el hígado, por las isoenzimas CYP3A, a un metabolito activo.
• Eliminación: tras una inyección intravenosa rápida, la concentración sérica desciende en tres fases, con grandes diferencias entre pacientes y en un mismo paciente: una primera fase rápida (semivida de unos 4 minutos), una segunda fase corta (unas 1,6 horas) y una fase final prolongada (unas 25 horas, intervalo de 17–31 horas). La principal vía de eliminación es la bilis, por lo que una excreción biliar anómala puede aumentar la toxicidad. Tras una inyección radiomarcada, alrededor del 10 % de la radiactividad se encontró en las heces y el 14 % en la orina. El aclaramiento sistémico es de 0,74 l/kg/h.

La vinblastina se administra a veces sola, pero lo habitual es utilizarla junto con otros medicamentos citotóxicos y/o radioterapia en los siguientes tumores malignos.

Neoplasias que responden con frecuencia

• Enfermedad de Hodgkin generalizada (estadios III y IV, modificación de Ann Arbor del sistema de estadificación de Rye).
• Linfoma linfocítico (nodular y difuso, poco y bien diferenciado).
• Linfoma histiocítico.
• Micosis fungoide (estadios avanzados).
• Carcinoma testicular avanzado.
• Sarcoma de Kaposi.
• Enfermedad de Letterer-Siwe (histiocitosis X).

Neoplasias que responden con menos frecuencia

• Coriocarcinoma resistente a otra quimioterapia.
• Carcinoma de mama que no ha respondido a la cirugía endocrina ni al tratamiento hormonal adecuado.

• Hipersensibilidad a la vinblastina, a otro alcaloide de la vinca o a alguno de los excipientes.
• Leucopenia no causada por el tumor.
• Infecciones bacterianas; deben controlarse antes de iniciar el tratamiento.
• Administración intratecal.
• Lactancia.

La frecuencia de los efectos adversos es en general proporcional a la dosis, y la mayoría no duran más de 24 horas.

Muy frecuentes (≥1/10): leucopenia (el efecto más frecuente y, por lo general, el que limita la dosis); náuseas, vómitos; caída del cabello (no completa; en algunos pacientes el cabello empieza a volver a crecer durante el tratamiento de mantenimiento).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): anemia, trombocitopenia, insuficiencia de la médula ósea; parestesia, pérdida de los reflejos tendinosos profundos; estreñimiento, íleo paralítico, hemorragia de una úlcera péptica antigua, enterocolitis hemorrágica, hemorragia rectal, anorexia, diarrea.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): depresión; faringitis; dolor en el lugar del tumor, malestar.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), a dosis recomendadas y superiores; malestar; sensación de sordera, neuritis periférica, cefalea, convulsiones, mareo e ictus en pacientes que recibieron quimioterapia combinada con bleomicina, cisplatino y vinblastina; ototoxicidad con daño vestibular y pérdida de audición (sordera parcial o total, temporal o permanente, con mareo, nistagmo y vértigo); taquicardia sinusal, angina de pecho, bloqueo auriculoventricular, arritmia.

Frecuencia no conocida: anemia hemolítica; psicosis; neuralgia (por ejemplo, en la cara y la mandíbula), neuropatía periférica, parálisis de las cuerdas vocales; acúfenos; infarto de miocardio tras quimioterapia combinada con bleomicina, cisplatino y vinblastina; hipertensión e hipotensión graves, hipotensión ortostática, fenómeno de Raynaud (notificado con la misma combinación en tumores testiculares); estomatitis, dolor gástrico, dolor abdominal, anomalías de la glándula parótida; fibrosis hepática; dermatitis, fototoxicidad; atrofia muscular; retención urinaria, microangiopatía trombótica con insuficiencia renal; fertilidad reducida, aspermia; debilidad, fiebre; dolor en el lugar de la inyección, especialmente tras la inyección en vasos pequeños.

Se notifican otras reacciones sin categoría de frecuencia. Tras el tratamiento con alcaloides de la vinca se ha producido dificultad respiratoria aguda con broncoespasmo; en pacientes que reciben o han recibido mitomicina C, pueden aparecer disnea, roncus, infiltrados pulmonares anormales y enfermedad pulmonar entre minutos y horas después de la vinblastina y hasta 2 semanas después de la mitomicina C, y entonces deben suspenderse de inmediato ambos medicamentos. El contacto con la córnea puede causar erosiones epiteliales graves con blefaroespasmo e hinchazón del párpado. Se ha notificado la aparición de ampollas en la boca y en la piel. La salida de la solución al tejido circundante (extravasación) durante la inyección puede provocar celulitis, necrosis y tromboflebitis.

• Anticoagulantes orales: la enfermedad tumoral aumenta el riesgo de trombosis y la respuesta de la coagulación varía mucho durante la enfermedad; si se utiliza un anticoagulante oral, debe controlarse el INR con más frecuencia.
• Otros agentes mielotóxicos o neurotóxicos y radioterapia en zonas más extensas: aumenta el riesgo de toxicidad. Cuando la quimioterapia se combina con radioterapia hepática, la vinblastina debe retrasarse hasta que haya terminado la radioterapia.
• Inhibidores del CYP3A: la vinblastina debe utilizarse con precaución junto con medicamentos que inhiben el metabolismo por el CYP3A, y en pacientes con disfunción hepática, porque los efectos adversos pueden comenzar antes o ser más graves. La eritromicina puede aumentar la toxicidad de la vinblastina. El itraconazol puede aumentar el riesgo de neurotoxicidad o de íleo paralítico.
• Fenitoína y otros anticonvulsivos: el tratamiento citotóxico, incluida la vinblastina, puede reducir las concentraciones plasmáticas de fenitoína y hacer que las convulsiones sean más frecuentes; las dosis de fenitoína deben ajustarse a las concentraciones plasmáticas. Las concentraciones de otros anticonvulsivos también pueden disminuir.
• Digoxina: los medicamentos citotóxicos, incluida la vinblastina, pueden reducir las concentraciones sanguíneas de digoxina y disminuir su efecto.
• Mitomicina C: se ha notificado toxicidad pulmonar grave, a veces irreversible, especialmente en tejido pulmonar ya dañado, incluidos insuficiencia respiratoria aguda e infiltrados pulmonares con el régimen de vinblastina–mitomicina–progesterona.
• Bleomicina y cisplatino: se han producido fenómeno de Raynaud y gangrena tras vinblastina con bleomicina, y otros episodios vasculares (infarto de miocardio, ictus) tras la combinación de vinblastina, bleomicina y cisplatino. Se ha notificado que el cisplatino aumenta las concentraciones plasmáticas de vinblastina, y la vinblastina puede sumarse a la neurotoxicidad del cisplatino y del interferón y a la cardiotoxicidad del interferón.
• Metotrexato y agentes alquilantes: la vinblastina puede aumentar la captación celular de metotrexato, y las interacciones con el metotrexato y los agentes alquilantes dentro del ciclo celular pueden aumentar el efecto citotóxico global. La interacción con otros citostáticos e inmunosupresores, y con la radioterapia, puede aumentar tanto los efectos terapéuticos como los tóxicos.
• Vacunas vivas atenuadas: los pacientes en quimioterapia inmunosupresora no deben recibirlas, por el riesgo de enfermedad sistémica potencialmente mortal, que es mayor cuando la propia enfermedad es inmunosupresora. Se recomiendan las vacunas inactivadas cuando estén disponibles.
• Alimentos y productos a base de plantas: deben evitarse los productos con pomelo porque inhiben el CYP3A y pueden elevar las concentraciones de vinblastina; la hierba de San Juan induce el CYP3A y puede reducirlas, por lo que se aconseja precaución.

Solo para uso intravenoso. Es potencialmente mortal si se administra por cualquier otra vía. La vinblastina la administra personal con experiencia en su uso, bajo la estricta supervisión de un oncólogo, preferiblemente en un hospital con experiencia en este tipo de tratamiento. Antes de cada dosis es necesario un recuento de leucocitos.

Dosis inicial

• Adultos: una dosis única de 0,1 mg/kg (3,7 mg/m²) por vía intravenosa una vez a la semana, seguida de un recuento de leucocitos para valorar la respuesta.
• Niños: una dosis única de 2,5 mg/m² por vía intravenosa, seguida de un recuento de leucocitos.

Aumento de la dosis y mantenimiento

• No se debe administrar vinblastina con más frecuencia que una vez cada siete días. No se recomiendan dosis bajas diarias, aunque el total semanal sea el mismo, porque la toxicidad puede ser más frecuente y más grave.
• La dosis se aumenta de forma escalonada, pero nunca más allá de la dosis que reduce el recuento de leucocitos a unas 3.000 células/mm³. Algunos adultos lo alcanzan con 0,1 mg/kg (3,7 mg/m²); otros necesitan más de 0,3 mg/kg (11,1 mg/m²) y, muy raramente, 0,5 mg/kg (18,5 mg/m²). Una vez hallada esa dosis, se administra semanalmente la dosis inmediatamente inferior como mantenimiento. El máximo para adultos es de 0,5 mg/kg (18,5 mg/m²).
• Pauta escalonada, adultos / niños (mg/m²): primera dosis 3,7 / 2,5; segunda 5,5 / 3,75; tercera 7,4 / 5,0; cuarta 9,25 / 6,25; quinta 11,1 / 7,5.
• La siguiente dosis no se administra hasta que el recuento de leucocitos haya vuelto al menos a 4.000/mm³, aunque hayan pasado siete días. La actividad antitumoral puede aparecer antes que la leucopenia; en ese caso, no es necesario aumentar las dosis posteriores. El mantenimiento a largo plazo es la dosis más alta que se puede administrar, valorada mediante controles cada siete a catorce días, sin reducir el recuento de leucocitos a un nivel peligroso.
• En niños, la dosis habitual es de 7,5 mg/m²; se han administrado 12,5 mg/m² como agente único.
• En el tratamiento combinado, la dosis y la frecuencia pueden diferir de las dosis semanales estándar; consulte la bibliografía médica actual y la ficha técnica.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: si la función hepática es anómala el primer día, la dosis se reduce a la mitad con una bilirrubina moderadamente elevada y se suspende el tratamiento con una bilirrubina mayor. Los umbrales se dan en unidades que no pueden leerse con fiabilidad, por lo que debe consultarse la ficha técnica.
• Insuficiencia renal: la ficha técnica razona que el metabolismo y la eliminación son principalmente hepáticos y que no es necesario ajustar la dosis; su redacción en este punto es incoherente, por lo que debe consultarse la ficha técnica.
• Pacientes de edad avanzada y debilitados: véase Precauciones especiales.

Forma de administración

• Se administra en una vena, no en un músculo, bajo la piel ni en el canal raquídeo. La administración intratecal causa neurotoxicidad potencialmente mortal y está contraindicada.
• La dosis puede inyectarse en el tubo de un goteo intravenoso en marcha o directamente en una vena; la inyección directa es adecuada para pacientes ambulatorios. En ambos casos, la inyección debe durar aproximadamente un minuto.
• Asegúrese de que la aguja esté bien colocada y permanezca en la vena, para evitar fugas. Para reducir aún más la probabilidad, la jeringa y la aguja pueden llenarse y vaciarse varias veces con sangre venosa antes de retirar la aguja. Si se produce una fuga, detenga la inyección de inmediato y administre el resto de la dosis en otra vena.
• No disuelva la vinblastina en un gran volumen de disolvente (100–250 ml) ni la administre como infusión lenta (30–60 minutos o más), porque esto puede aumentar el riesgo de irritación.
• No inyecte en una extremidad con problemas circulatorios, ni en una que pueda estar afectada por un tumor compresivo o invasivo, flebitis o varices, por la mayor probabilidad de trombosis.

Solo para uso intravenoso

El sulfato de vinblastina debe administrarse únicamente por vía intravenosa. La inyección intratecal causa neurotoxicidad potencialmente mortal. Las jeringas que contengan vinblastina deben llevar una advertencia de que el producto es potencialmente mortal si se administra por cualquier otra vía y es solo para uso intravenoso. Las jeringas preparadas en el momento del uso deben indicar además que la cubierta no debe retirarse hasta el momento de la inyección. Si el producto se suministra disuelto en un envase distinto del vial original, como una jeringa, el embalaje exterior debe indicar que es solo para uso intravenoso. Si la vinblastina se administra por error en el canal raquídeo, la ficha técnica describe medidas de emergencia que deben iniciarse de inmediato; consúltela sin demora.

Mielosupresión e infección

Si el recuento de leucocitos desciende por debajo de 2.000/mm³ tras una dosis, el paciente debe vigilarse de cerca por si presenta infección hasta que vuelva a la normalidad. El recuento de granulocitos puede alcanzar su punto más bajo 5–10 días después del último día de administración, y la recuperación suele completarse en los 7 a 14 días siguientes. Los pacientes con úlceras cutáneas, y los pacientes de edad avanzada o caquécticos, son más sensibles a la leucopenia inducida por la vinblastina, y la ficha técnica desaconseja su uso en ellos. Los pacientes con células cancerosas que infiltran la médula ósea pueden presentar una mielosupresión más grave. Puede aparecer trombocitopenia en pacientes cuya médula ósea ha sido dañada recientemente por radioterapia o por un tratamiento citotóxico previo. El efecto sobre los glóbulos rojos y la hemoglobina no suele ser significativo cuando el estado del paciente no se complica con otros tratamientos.

Sistema nervioso, boca e intestino

La toxicidad neurológica y la estomatitis, aunque no sean frecuentes ni permanentes, pueden ser incapacitantes. El sistema nervioso periférico debe vigilarse de cerca al ajustar la dosis. Puede producirse estreñimiento, que suele responder a enemas y laxantes; puede causar impactación en el colon superior mientras el recto parece vacío, y una radiografía abdominal puede ayudar. Se recomienda la prevención sistemática del estreñimiento en pacientes que reciben dosis altas.

Cumplimiento estricto de la pauta semanal

No se recomiendan dosis pequeñas diarias durante periodos prolongados. Cuando se administró durante un periodo prolongado más de la dosis semanal prescrita, dividida en siete dosis diarias, se produjeron convulsiones, daño permanente grave del sistema nervioso central y muerte.

Pulmones, corazón e hígado

Tras los alcaloides de la vinca se han producido disnea aguda y broncoespasmo grave, con más frecuencia cuando la vinblastina se combina con mitomicina C. Pueden aparecer entre minutos y horas después de la inyección, y hasta 2 semanas después de la mitomicina C. Puede ser necesario un tratamiento enérgico, sobre todo con antecedentes de enfermedad pulmonar. La mayoría de los pacientes se recuperan por completo tras broncodilatadores, corticosteroides y oxígeno, pero algunos desarrollan una disnea progresiva que requiere corticosteroides a largo plazo; no se les debe volver a administrar vinblastina. Se requiere precaución en la insuficiencia hepática, porque la eliminación probablemente esté retrasada y puede ser necesario ajustar la dosis, y en la cardiopatía isquémica. La ficha técnica desaconseja el uso de vinblastina con vacunas vivas atenuadas, fenitoína o itraconazol.

Otras precauciones

• En el linfoma, el ácido úrico sérico puede aumentar mientras se induce la remisión y debe vigilarse.
• Los pacientes deben evitar la luz solar intensa durante el tratamiento.
• Si se sospecha un trastorno de la secreción de hormona antidiurética, deben comprobarse los electrolitos y el volumen de líquidos. La hipotensión ortostática puede empeorar en pacientes de edad avanzada.
• La vinblastina no debe entrar en contacto con los ojos. La solución derramada puede dañar la piel y la córnea; aclare de inmediato con abundante agua. Utilice guantes de protección, mascarilla y gafas de seguridad al prepararla y administrarla, como con cualquier sustancia citostática.
• La salida de la solución al tejido que rodea la vena causa una irritación considerable. Detenga la inyección y administre el resto en otra vena. La inyección local de hialuronidasa y el calor moderado en la zona ayudan a dispersar el fármaco y a reducir las molestias y la probabilidad de celulitis y flebitis.
• No hay pruebas de que la vinblastina sea carcinógena en humanos, aunque algunos pacientes desarrollaron leucemia tras radioterapia y vinblastina administrada con agentes alquilantes. Hasta ahora no se ha demostrado potencial mutágeno, pero, como con todos los citostáticos, se requiere precaución.
• Cada vial contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que es esencialmente exento de sodio.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: los datos son insuficientes, el efecto farmacológico apunta a un posible daño y los estudios preclínicos mostraron genotoxicidad, teratogenicidad y otra toxicidad para la reproducción. La vinblastina no debe utilizarse durante el embarazo salvo que sea estrictamente necesario. Si se utiliza, o si una paciente se queda embarazada durante el tratamiento, debe informársele del riesgo para el feto y vigilarla con atención, y debe considerarse el asesoramiento genético.
• Anticoncepción: los hombres y las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 3 meses, preferiblemente 6 meses, después del tratamiento.
• Lactancia: se desconoce si la vinblastina pasa a la leche. Está contraindicada, y la lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento.
• Fertilidad: la vinblastina puede afectar a la fertilidad en hombres y mujeres. Se ha descrito aspermia en humanos, y es posible una infertilidad reversible o irreversible. Algunas mujeres tratadas en combinación desarrollaron amenorrea, y la menstruación volvió con frecuencia.

Efectos sobre la capacidad para conducir

No hay datos sobre el efecto en la capacidad para conducir. Dados los efectos adversos, debe tenerse en cuenta una posible influencia en la conducción.

Conserve los viales sin abrir en nevera a 2–8 °C. No congelar. Al ser un producto refrigerado, la vinblastina requiere una manipulación en cadena de frío a 2–8 °C desde el envío hasta la farmacia o la planta. El polvo se disuelve en suero fisiológico y da una solución de pH 3,5–5; la preparación y la manipulación se describen en la ficha técnica. No se necesitan disolventes con conservantes si las porciones sobrantes se desechan de inmediato; las soluciones no utilizadas que contengan un conservante deben guardarse en nevera. El vial es de vidrio con tapón de goma y una cápsula de aluminio bajo una cubierta de plástico, un vial por envase.

2 años. Una vez preparada la solución y extraída una parte, el resto puede conservarse en nevera durante 28 días sin pérdida significativa de potencia.

Solo con receta médica (Rx). La vinblastina se utiliza bajo la estricta supervisión de un oncólogo, preferiblemente en un hospital con experiencia en este tipo de tratamiento, y la inyecta en una vena personal con experiencia en su uso. Por ello se suministra al hospital o la clínica que la administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.