Vinblastine

La vinblastine est un alcaloïde de la pervenche, une classe de médicaments cytotoxiques spécifiques du cycle cellulaire, d’abord étudiés dans des extraits de la plante pervenche. Elle empêche les cellules de se diviser en perturbant les microtubules qui forment le fuseau mitotique.

Mécanisme d’action

• Liaison à la tubuline : la vinblastine se lie à la tubuline et perturbe la fonction des microtubules. Elle empêche la tubuline de se polymériser en microtubules et induit la dépolymérisation des microtubules déjà formés. Cela bloque la réorganisation des microtubules dont l’interphase et la mitose ont besoin, et les cellules s’arrêtent en métaphase.
• Cytotoxicité plus large : outre l’arrêt de la mitose, les alcaloïdes de la pervenche semblent être cytotoxiques pour les cellules qui ne prolifèrent pas, en phase G1–S.
• Effet sur la numération sanguine : la leucopénie est l’effet attendu et le nombre de globules blancs est le principal guide du traitement. Plus la dose est élevée, plus la leucopénie est profonde et prolongée. Le nombre atteint généralement son point le plus bas 5–10 jours après le dernier jour d’administration et revient à la normale dans les 7–14 jours suivants. Aux doses d’entretien plus faibles, la leucopénie peut ne pas poser de problème. La thrombocytopénie est moins fréquente qu’avec d’autres médicaments cytotoxiques, mais peut parfois être sévère.

Pharmacocinétique

• Distribution : le volume de distribution est important, jusqu’à environ 3,27 l/kg. Chez le rat, la radioactivité la plus élevée a été retrouvée dans les poumons, le foie, la rate et les reins 2 heures après l’injection. La vinblastine est liée principalement aux protéines sériques (plus de 99 %). Elle franchit à peine la barrière hémato-encéphalique et n’apparaît pas dans le liquide céphalo-rachidien après des doses intraveineuses à des concentrations thérapeutiques.
• Métabolisme : elle est métabolisée dans le foie, par les isoenzymes du CYP3A, en un métabolite actif.
• Élimination : après une injection intraveineuse rapide, la concentration sérique diminue en trois phases, avec de grandes différences entre les patients et chez un même patient : une première phase rapide (demi-vie d’environ 4 minutes), une deuxième phase courte (environ 1,6 heure) et une phase terminale prolongée (environ 25 heures, intervalle de 17–31 heures). La principale voie d’élimination est la bile, de sorte qu’une excrétion biliaire anormale peut augmenter la toxicité. Après une injection radiomarquée, environ 10 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les selles et 14 % dans l’urine. La clairance systémique est de 0,74 l/kg/h.

La vinblastine est parfois administrée seule, mais elle est généralement utilisée avec d’autres médicaments cytotoxiques et/ou la radiothérapie dans les tumeurs malignes suivantes.

Néoplasmes qui répondent fréquemment

• Maladie de Hodgkin généralisée (stades III et IV, modification d’Ann Arbor du système de stadification de Rye).
• Lymphome lymphocytaire (nodulaire et diffus, peu différencié et bien différencié).
• Lymphome histiocytaire.
• Mycosis fongoïde (stades avancés).
• Carcinome testiculaire avancé.
• Sarcome de Kaposi.
• Maladie de Letterer-Siwe (histiocytose X).

Néoplasmes qui répondent moins souvent

• Choriocarcinome résistant aux autres chimiothérapies.
• Carcinome du sein n’ayant pas répondu à la chirurgie endocrinienne ni à un traitement hormonal approprié.

• Hypersensibilité à la vinblastine, à un autre alcaloïde de la pervenche ou à l’un des excipients.
• Leucopénie non causée par la tumeur.
• Infections bactériennes ; elles doivent être maîtrisées avant le début du traitement.
• Administration intrathécale.
• Allaitement.

La fréquence des effets indésirables est en général proportionnelle à la dose, et la plupart ne durent pas plus de 24 heures.

Très fréquents (≥1/10) : leucopénie (l’effet le plus fréquent et généralement celui qui limite la dose) ; nausées, vomissements ; chute des cheveux (non complète ; chez certains patients, les cheveux commencent à repousser pendant le traitement d’entretien).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : anémie, thrombocytopénie, insuffisance médullaire ; paresthésie, perte des réflexes tendineux profonds ; constipation, iléus paralytique, saignement d’un ancien ulcère peptique, entérocolite hémorragique, saignement rectal, anorexie, diarrhée.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : dépression ; pharyngite ; douleur au niveau de la tumeur, malaise.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH), aux doses recommandées et à des doses plus élevées ; malaise ; sensation de surdité, névrite périphérique, céphalées, convulsions, étourdissements et accident vasculaire cérébral chez des patients recevant une chimiothérapie en association avec la bléomycine, le cisplatine et la vinblastine ; ototoxicité avec atteinte vestibulaire et perte de l’audition (surdité partielle ou totale, temporaire ou permanente, avec étourdissements, nystagmus et vertiges) ; tachycardie sinusale, angine de poitrine, bloc auriculo-ventriculaire, arythmie.

Fréquence indéterminée : anémie hémolytique ; psychose ; névralgie (par exemple au niveau du visage et de la mâchoire), neuropathie périphérique, paralysie des cordes vocales ; acouphènes ; infarctus du myocarde après chimiothérapie en association avec la bléomycine, le cisplatine et la vinblastine ; hypertension et hypotension sévères, hypotension orthostatique, phénomène de Raynaud (rapporté avec la même association dans les tumeurs testiculaires) ; stomatite, douleur gastrique, douleur abdominale, anomalies de la glande parotide ; fibrose hépatique ; dermatite, phototoxicité ; atrophie musculaire ; rétention urinaire, microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale ; fertilité réduite, aspermie ; faiblesse, fièvre ; douleur au site d’injection, en particulier après injection dans de petits vaisseaux.

D’autres réactions sont rapportées sans catégorie de fréquence. Une détresse respiratoire aiguë avec bronchospasme a suivi un traitement par des alcaloïdes de la pervenche ; chez les patients recevant ou ayant reçu de la mitomycine C, une dyspnée, des ronchus, des infiltrats pulmonaires anormaux et une maladie pulmonaire peuvent apparaître de quelques minutes à quelques heures après la vinblastine et jusqu’à 2 semaines après la mitomycine C, et les deux médicaments doivent alors être arrêtés immédiatement. Le contact avec la cornée peut provoquer de graves érosions épithéliales avec blépharospasme et gonflement de la paupière. Des cloques dans la bouche et sur la peau ont été rapportées. La fuite de la solution dans les tissus environnants (extravasation) pendant l’injection peut entraîner une cellulite, une nécrose et une thrombophlébite.

• Anticoagulants oraux : la maladie tumorale augmente le risque de thrombose, et la réponse de la coagulation varie beaucoup pendant la maladie ; si un anticoagulant oral est utilisé, l’INR doit être contrôlé plus souvent.
• Autres agents myélotoxiques ou neurotoxiques, et radiothérapie sur de plus grandes zones : le risque de toxicité augmente. Lorsque la chimiothérapie est associée à une radiothérapie du foie, la vinblastine doit être retardée jusqu’à la fin de la radiothérapie.
• Inhibiteurs du CYP3A : la vinblastine doit être utilisée avec prudence avec les médicaments qui inhibent le métabolisme par le CYP3A, et chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique, car les effets indésirables peuvent apparaître plus tôt ou être plus sévères. L’érythromycine peut augmenter la toxicité de la vinblastine. L’itraconazole peut augmenter le risque de neurotoxicité ou d’iléus paralytique.
• Phénytoïne et autres anticonvulsivants : un traitement cytotoxique incluant la vinblastine peut diminuer les concentrations plasmatiques de phénytoïne et rendre les convulsions plus fréquentes ; les doses de phénytoïne doivent être ajustées aux concentrations plasmatiques. Les concentrations d’autres anticonvulsivants peuvent également diminuer.
• Digoxine : les médicaments cytotoxiques, dont la vinblastine, peuvent diminuer les concentrations sanguines de digoxine et réduire son effet.
• Mitomycine C : une toxicité pulmonaire sévère, parfois irréversible, a été rapportée, en particulier sur un tissu pulmonaire déjà lésé, y compris une insuffisance respiratoire aiguë et des infiltrats pulmonaires avec le schéma vinblastine–mitomycine–progestérone.
• Bléomycine et cisplatine : un phénomène de Raynaud et une gangrène ont suivi l’administration de vinblastine avec la bléomycine, et d’autres événements vasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) l’association de vinblastine, de bléomycine et de cisplatine. Il a été rapporté que le cisplatine augmente les concentrations plasmatiques de vinblastine, et la vinblastine peut s’ajouter à la neurotoxicité du cisplatine et de l’interféron et à la cardiotoxicité de l’interféron.
• Méthotrexate et agents alkylants : la vinblastine peut augmenter la captation cellulaire du méthotrexate, et les interactions avec le méthotrexate et les agents alkylants au sein du cycle cellulaire peuvent augmenter l’effet cytotoxique global. L’interaction avec d’autres cytostatiques et immunosuppresseurs, et avec la radiothérapie, peut augmenter à la fois les effets thérapeutiques et toxiques.
• Vaccins vivants atténués : les patients sous chimiothérapie immunosuppressive ne doivent pas en recevoir, en raison du risque de maladie systémique potentiellement mortelle, qui est plus élevé lorsque la maladie elle-même est immunosuppressive. Les vaccins inactivés sont recommandés lorsqu’ils sont disponibles.
• Aliments et produits à base de plantes : les produits à base de pamplemousse doivent être évités car ils inhibent le CYP3A et peuvent augmenter les concentrations de vinblastine ; le millepertuis induit le CYP3A et peut les diminuer, la prudence est donc conseillée.

Pour usage intraveineux uniquement. Elle est potentiellement mortelle si elle est administrée par toute autre voie. La vinblastine est administrée par un personnel expérimenté dans son utilisation, sous la surveillance stricte d’un oncologue, de préférence dans un hôpital expérimenté dans ce type de traitement. Une numération des globules blancs est nécessaire avant chaque dose.

Dose initiale

• Adultes : une dose unique de 0,1 mg/kg (3,7 mg/m²) par voie intraveineuse une fois par semaine, suivie d’une numération des globules blancs pour juger de la réponse.
• Enfants : une dose unique de 2,5 mg/m² par voie intraveineuse, suivie d’une numération des globules blancs.

Augmentation de la dose et traitement d’entretien

• Ne pas administrer la vinblastine plus d’une fois tous les sept jours. Les faibles doses quotidiennes ne sont pas recommandées, même si le total hebdomadaire est le même, car la toxicité peut être plus fréquente et plus sévère.
• La dose est augmentée par paliers, mais jamais au-delà de la dose qui abaisse le nombre de globules blancs à environ 3 000 cellules/mm³. Certains adultes atteignent ce seuil à 0,1 mg/kg (3,7 mg/m²) ; d’autres ont besoin de plus de 0,3 mg/kg (11,1 mg/m²), et très rarement de 0,5 mg/kg (18,5 mg/m²). Une fois cette dose trouvée, la dose immédiatement inférieure est administrée chaque semaine comme traitement d’entretien. Le maximum pour les adultes est de 0,5 mg/kg (18,5 mg/m²).
• Schéma par paliers, adultes / enfants (mg/m²) : première dose 3,7 / 2,5 ; deuxième 5,5 / 3,75 ; troisième 7,4 / 5,0 ; quatrième 9,25 / 6,25 ; cinquième 11,1 / 7,5.
• La dose suivante n’est pas administrée tant que le nombre de globules blancs n’est pas revenu à au moins 4 000/mm³, même si sept jours se sont écoulés. L’activité antitumorale peut apparaître avant la leucopénie ; dans ce cas, il n’est pas nécessaire d’augmenter les doses suivantes. Le traitement d’entretien à long terme correspond à la dose la plus élevée qui peut être administrée, jugée par des contrôles tous les sept à quatorze jours, sans abaisser le nombre de globules blancs à un niveau dangereux.
• Chez l’enfant, la dose habituelle est de 7,5 mg/m² ; 12,5 mg/m² ont été administrés en monothérapie.
• En association thérapeutique, la dose et la fréquence peuvent différer des doses hebdomadaires standard ; voir la littérature médicale actuelle et le RCP.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique : si la fonction hépatique est anormale le premier jour, la dose est réduite de moitié en cas de bilirubine modérément élevée, et le traitement est suspendu en cas de bilirubine plus élevée. Les seuils sont donnés dans des unités qui ne peuvent pas être lues de façon fiable ; il convient donc de consulter le RCP.
• Insuffisance rénale : le RCP considère que le métabolisme et l’élimination sont principalement hépatiques et qu’aucun ajustement de dose n’est nécessaire ; sa formulation sur ce point est incohérente, il convient donc de consulter le RCP.
• Patients âgés et affaiblis : voir Précautions particulières.

Mode d’administration

• Elle est administrée dans une veine, et non dans un muscle, sous la peau ou dans le canal rachidien. L’administration intrathécale provoque une neurotoxicité potentiellement mortelle et est contre-indiquée.
• La dose peut être injectée dans la tubulure d’une perfusion intraveineuse en cours ou directement dans une veine ; l’injection directe convient aux patients ambulatoires. Dans les deux cas, l’injection doit durer environ une minute.
• S’assurer que l’aiguille est bien placée et reste dans la veine, pour éviter toute fuite. Pour diminuer encore le risque, la seringue et l’aiguille peuvent être remplies et vidées plusieurs fois de sang veineux avant de retirer l’aiguille. En cas de fuite, arrêter immédiatement l’injection et administrer le reste de la dose dans une autre veine.
• Ne pas dissoudre la vinblastine dans un grand volume de solvant (100–250 ml) et ne pas l’administrer en perfusion lente (30–60 minutes ou plus), car cela peut augmenter le risque d’irritation.
• Ne pas injecter dans un membre présentant des problèmes circulatoires, ou susceptible d’être atteint par une tumeur compressive ou invasive, une phlébite ou des varices, en raison du risque plus élevé de thrombose.

Voie intraveineuse uniquement

Le sulfate de vinblastine doit être administré uniquement par voie intraveineuse. L’injection intrathécale provoque une neurotoxicité potentiellement mortelle. Les seringues contenant de la vinblastine doivent porter un avertissement indiquant que le produit est potentiellement mortel s’il est administré par toute autre voie et qu’il est destiné uniquement à la voie intraveineuse. Les seringues préparées au moment de l’emploi doivent aussi indiquer que l’enveloppe ne doit être retirée qu’au moment de l’injection. Si le produit est fourni dissous dans un récipient autre que le flacon d’origine, tel qu’une seringue, l’emballage extérieur doit indiquer qu’il est destiné uniquement à la voie intraveineuse. Si la vinblastine est administrée par erreur dans le canal rachidien, le RCP décrit des mesures d’urgence qui doivent débuter immédiatement ; le consulter sans délai.

Myélosuppression et infection

Si le nombre de globules blancs tombe en dessous de 2 000/mm³ après une dose, le patient doit être surveillé de près pour détecter une infection jusqu’à ce que ce nombre soit revenu à la normale. Le nombre de granulocytes peut atteindre son point le plus bas 5–10 jours après le dernier jour d’administration, la récupération étant généralement complète dans les 7 à 14 jours suivants. Les patients présentant des ulcères cutanés, ainsi que les patients âgés ou cachectiques, sont plus sensibles à la leucopénie induite par la vinblastine, et le RCP en déconseille l’utilisation chez eux. Les patients dont la moelle osseuse est infiltrée par des cellules cancéreuses peuvent présenter une myélosuppression plus sévère. Une thrombocytopénie peut apparaître chez les patients dont la moelle osseuse a été récemment lésée par une radiothérapie ou un traitement cytotoxique antérieur. L’effet sur les globules rouges et l’hémoglobine n’est généralement pas significatif lorsque l’état du patient n’est pas compliqué par d’autres traitements.

Système nerveux, bouche et intestin

La toxicité neurologique et la stomatite, bien qu’elles ne soient ni fréquentes ni permanentes, peuvent être invalidantes. Le système nerveux périphérique doit être surveillé de près lors de l’ajustement de la dose. Une constipation peut survenir et répond généralement aux lavements et aux laxatifs ; elle peut provoquer un fécalome dans le côlon supérieur alors que le rectum paraît vide, et une radiographie de l’abdomen peut être utile. Une prévention systématique de la constipation est recommandée chez les patients recevant des doses élevées.

Respect strict du schéma hebdomadaire

Les petites doses quotidiennes sur de longues périodes ne sont pas recommandées. Lorsque plus que la dose hebdomadaire prescrite, répartie en sept doses quotidiennes, a été administrée pendant une longue période, des convulsions, des lésions permanentes sévères du système nerveux central et des décès sont survenus.

Poumons, cœur et foie

Une dyspnée aiguë et un bronchospasme sévère ont suivi l’administration d’alcaloïdes de la pervenche, plus souvent lorsque la vinblastine est associée à la mitomycine C. Ils peuvent apparaître de quelques minutes à quelques heures après l’injection, et jusqu’à 2 semaines après la mitomycine C. Un traitement énergique peut être nécessaire, en particulier en cas d’antécédents de maladie pulmonaire. La plupart des patients guérissent complètement après des bronchodilatateurs, des corticoïdes et de l’oxygène, mais certains développent une dyspnée progressive nécessitant des corticoïdes au long cours ; la vinblastine ne doit plus leur être administrée. La prudence s’impose en cas d’insuffisance hépatique, car l’élimination est probablement retardée et la dose peut devoir être ajustée, ainsi qu’en cas de cardiopathie ischémique. Le RCP déconseille l’utilisation de la vinblastine avec des vaccins vivants atténués, la phénytoïne ou l’itraconazole.

Autres précautions

• Dans le lymphome, l’acide urique sérique peut augmenter pendant l’induction de la rémission et doit être surveillé.
• Les patients doivent éviter une forte exposition au soleil pendant le traitement.
• En cas de suspicion d’un trouble de la sécrétion d’hormone antidiurétique, les électrolytes et le volume liquidien doivent être vérifiés. L’hypotension orthostatique peut s’aggraver chez les patients âgés.
• La vinblastine ne doit pas entrer en contact avec les yeux. La solution renversée peut léser la peau et la cornée ; rincer immédiatement à grande eau. Utiliser des gants de protection, un masque et des lunettes de sécurité lors de la préparation et de l’administration, comme pour toute substance cytostatique.
• Une fuite dans le tissu autour de la veine provoque une irritation considérable. Arrêter l’injection et administrer le reste dans une autre veine. L’injection locale de hyaluronidase et une chaleur modérée sur la zone aident à disperser le médicament et à réduire l’inconfort ainsi que le risque de cellulite et de phlébite.
• Rien ne prouve que la vinblastine soit cancérogène chez l’homme, bien que certains patients aient développé une leucémie après une radiothérapie et de la vinblastine administrée avec des agents alkylants. Aucun potentiel mutagène n’a été démontré jusqu’à présent, mais, comme pour tous les cytostatiques, la prudence s’impose.
• Chaque flacon contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, il est donc essentiellement sans sodium.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : les données sont insuffisantes, l’effet pharmacologique laisse craindre un risque de préjudice, et des études précliniques ont montré une génotoxicité, une tératogénicité et d’autres formes de toxicité sur la reproduction. La vinblastine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf nécessité absolue. Si elle l’est, ou si une patiente débute une grossesse pendant le traitement, elle doit être informée du risque pour le fœtus et surveillée attentivement, et un conseil génétique doit être envisagé.
• Contraception : les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois, de préférence 6 mois, après le traitement.
• Allaitement : on ne sait pas si la vinblastine passe dans le lait. Elle est contre-indiquée, et l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement.
• Fertilité : la vinblastine peut affecter la fertilité chez l’homme et chez la femme. Une aspermie a été décrite chez l’homme, et une infertilité réversible ou irréversible est possible. Certaines femmes traitées en association ont développé une aménorrhée, et les règles sont souvent revenues.

Effets sur l’aptitude à conduire

Il n’existe pas de données sur l’effet sur l’aptitude à conduire. Compte tenu des effets indésirables, une influence possible sur la conduite doit être gardée à l’esprit.

Conserver les flacons non ouverts au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. En tant que produit réfrigéré, la vinblastine nécessite une manipulation en chaîne du froid à 2–8 °C de l’expédition jusqu’à la pharmacie ou au service. La poudre se dissout dans du sérum physiologique pour donner une solution de pH 3,5–5 ; la préparation et la manipulation sont décrites dans le RCP. Les solvants contenant des conservateurs ne sont pas nécessaires si les portions restantes sont éliminées immédiatement ; les solutions non utilisées contenant un conservateur doivent être conservées au réfrigérateur. Le flacon est en verre, avec un bouchon en caoutchouc et une capsule en aluminium sous un couvercle en plastique, un flacon par boîte.

2 ans. Une fois la solution préparée et une partie prélevée, le reste peut être conservé au réfrigérateur pendant 28 jours sans perte significative d’activité.

Sur ordonnance uniquement (Rx). La vinblastine est utilisée sous la surveillance stricte d’un oncologue, de préférence dans un hôpital expérimenté dans ce type de traitement, et est injectée dans une veine par un personnel expérimenté dans son utilisation. Elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.