Vinblastine

Vinblastine is een vinca-alkaloïde, een klasse van celcyclusspecifieke cytotoxische geneesmiddelen die voor het eerst werden onderzocht in extracten van de maagdenpalmplant. Het voorkomt dat cellen zich delen door de microtubuli te verstoren die de mitotische spoel vormen.

Werkingsmechanisme

• Binding aan tubuline: vinblastine bindt aan tubuline en verstoort de functie van de microtubuli. Het voorkomt dat tubuline tot microtubuli polymeriseert en veroorzaakt depolymerisatie van microtubuli die al gevormd zijn. Dit blokkeert de herorganisatie van de microtubuli die interfase en mitose vereisen, en de cellen komen in de metafase tot stilstand.
• Bredere cytotoxiciteit: naast het stilzetten van de mitose lijken vinca-alkaloïden cytotoxisch te zijn voor niet-prolifererende cellen in de G1–S-fase.
• Effect op de bloedwaarden: leukopenie is het verwachte effect en het aantal witte bloedcellen is de belangrijkste leidraad voor de behandeling. Hoe hoger de dosis, hoe dieper en langer de leukopenie. Het aantal bereikt meestal zijn laagste punt 5–10 dagen na de laatste dag van toediening en keert binnen nog eens 7–14 dagen terug naar normaal. Bij de lagere onderhoudsdoses vormt leukopenie mogelijk geen probleem. Trombocytopenie komt minder vaak voor dan bij andere cytotoxische geneesmiddelen, maar kan soms ernstig zijn.

Farmacokinetiek

• Distributie: het distributievolume is groot, tot ongeveer 3,27 l/kg. Bij ratten werd de hoogste radioactiviteit 2 uur na injectie gevonden in de longen, de lever, de milt en de nieren. Vinblastine is voornamelijk gebonden aan serumeiwitten (meer dan 99%). Het passeert de bloed-hersenbarrière nauwelijks en verschijnt na intraveneuze doses in therapeutische concentraties niet in het hersenvocht.
• Metabolisme: het wordt in de lever door CYP3A-isoenzymen gemetaboliseerd tot een actieve metaboliet.
• Eliminatie: na een snelle intraveneuze injectie daalt de serumconcentratie in drie fasen, met grote verschillen tussen en binnen patiënten: een snelle eerste fase (halfwaardetijd ongeveer 4 minuten), een korte tweede fase (ongeveer 1,6 uur) en een langdurige eindfase (ongeveer 25 uur, bereik 17–31 uur). De belangrijkste eliminatieroute is de gal, zodat abnormale galuitscheiding de toxiciteit kan verhogen. Na een radioactief gemerkte injectie werd ongeveer 10% van de radioactiviteit in de feces en 14% in de urine gevonden. De systemische klaring bedraagt 0,74 l/kg/u.

Vinblastine wordt soms alleen gegeven, maar wordt meestal samen met andere cytotoxische geneesmiddelen en/of radiotherapie gebruikt bij de volgende kwaadaardige tumoren.

Neoplasmata die vaak reageren

• Gegeneraliseerde ziekte van Hodgkin (stadium III en IV, Ann Arbor-modificatie van het Rye-stadiëringssysteem).
• Lymfocytair lymfoom (nodulair en diffuus, slecht en goed gedifferentieerd).
• Histiocytair lymfoom.
• Mycosis fungoides (gevorderde stadia).
• Gevorderd testiscarcinoom.
• Kaposi-sarcoom.
• Ziekte van Letterer-Siwe (histiocytose X).

Neoplasmata die minder vaak reageren

• Choriocarcinoom dat resistent is tegen andere chemotherapie.
• Borstcarcinoom dat niet heeft gereageerd op endocriene chirurgie en passende hormonale behandeling.

• Overgevoeligheid voor vinblastine, voor een ander vinca-alkaloïde of voor een van de hulpstoffen.
• Leukopenie die niet door de tumor wordt veroorzaakt.
• Bacteriële infecties; deze moeten onder controle worden gebracht voordat de behandeling begint.
• Intrathecale toediening.
• Borstvoeding.

De frequentie van bijwerkingen is over het algemeen evenredig met de dosis, en de meeste duren niet langer dan 24 uur.

Zeer vaak (≥1/10): leukopenie (het meest voorkomende en meestal dosisbeperkende effect); misselijkheid, braken; haarverlies (niet volledig; bij sommige patiënten begint het haar tijdens de onderhoudstherapie weer te groeien).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): anemie, trombocytopenie, beenmergfalen; paresthesie, verlies van diepe peesreflexen; obstipatie, paralytische ileus, bloeding uit een oud peptisch ulcus, hemorragische enterocolitis, rectale bloeding, anorexie, diarree.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): depressie; faryngitis; pijn op de plaats van de tumor, malaise.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH), bij aanbevolen en hogere doses; malaise; gevoel van doofheid, perifere neuritis, hoofdpijn, convulsies, duizeligheid en beroerte bij patiënten die combinatiechemotherapie met bleomycine, cisplatine en vinblastine kregen; ototoxiciteit met vestibulaire schade en gehoorverlies (gedeeltelijke of volledige doofheid, tijdelijk of blijvend, met duizeligheid, nystagmus en vertigo); sinustachycardie, angina pectoris, atrioventriculair blok, aritmie.

Niet bekend: hemolytische anemie; psychose; neuralgie (bijvoorbeeld in het gezicht en de kaak), perifere neuropathie, stembandverlamming; tinnitus; myocardinfarct na combinatiechemotherapie met bleomycine, cisplatine en vinblastine; ernstige hypertensie en hypotensie, orthostatische hypotensie, fenomeen van Raynaud (gemeld bij dezelfde combinatie bij testistumoren); stomatitis, maagpijn, buikpijn, afwijkingen van de oorspeekselklier; leverfibrose; dermatitis, fototoxiciteit; spieratrofie; urineretentie, trombotische microangiopathie met nierfalen; verminderde vruchtbaarheid, aspermie; zwakte, koorts; pijn op de injectieplaats, vooral na injectie in kleine vaten.

Andere reacties worden gemeld zonder frequentiecategorie. Acute ademhalingsnood met bronchospasme is opgetreden na behandeling met vinca-alkaloïden; bij patiënten die mitomycine C krijgen of eerder kregen, kunnen dyspneu, ronchi, abnormale longinfiltraten en longziekte optreden van enkele minuten tot enkele uren na vinblastine en tot 2 weken na mitomycine C, en beide geneesmiddelen moeten dan onmiddellijk worden gestopt. Contact met het hoornvlies kan ernstige epitheelerosies met blefarospasme en zwelling van het ooglid veroorzaken. Blaarvorming in de mond en op de huid is gemeld. Lekkage van de oplossing in het omliggende weefsel (extravasatie) tijdens de injectie kan leiden tot cellulitis, necrose en tromboflebitis.

• Orale anticoagulantia: een tumorziekte verhoogt het risico op trombose en de stollingsrespons varieert sterk tijdens de ziekte; als een oraal anticoagulans wordt gebruikt, moet de INR vaker worden gecontroleerd.
• Andere myelotoxische of neurotoxische middelen en radiotherapie over grotere gebieden: het risico op toxiciteit neemt toe. Wanneer chemotherapie wordt gecombineerd met radiotherapie van de lever, moet vinblastine worden uitgesteld tot de radiotherapie is voltooid.
• CYP3A-remmers: vinblastine moet met voorzichtigheid worden gebruikt met geneesmiddelen die het CYP3A-metabolisme remmen, en bij patiënten met leverfunctiestoornis, omdat bijwerkingen eerder kunnen beginnen of ernstiger kunnen zijn. Erytromycine kan de toxiciteit van vinblastine verhogen. Itraconazol kan het risico op neurotoxiciteit of paralytische ileus verhogen.
• Fenytoïne en andere anticonvulsiva: cytotoxische behandeling, waaronder vinblastine, kan de plasmaspiegels van fenytoïne verlagen en convulsies vaker doen optreden; de fenytoïnedoses moeten worden aangepast aan de plasmaspiegels. De spiegels van andere anticonvulsiva kunnen ook dalen.
• Digoxine: cytotoxische geneesmiddelen, waaronder vinblastine, kunnen de bloedspiegels van digoxine verlagen en het effect ervan verminderen.
• Mitomycine C: ernstige, soms onomkeerbare longtoxiciteit is gemeld, vooral bij al beschadigd longweefsel, waaronder acuut respiratoir falen en longinfiltraten met het vinblastine–mitomycine–progesteronregime.
• Bleomycine en cisplatine: het fenomeen van Raynaud en gangreen zijn opgetreden na vinblastine met bleomycine, en andere vasculaire voorvallen (myocardinfarct, beroerte) na de combinatie van vinblastine, bleomycine en cisplatine. Er is gemeld dat cisplatine de plasmaconcentraties van vinblastine verhoogt, en vinblastine kan bijdragen aan de neurotoxiciteit van cisplatine en interferon en aan de cardiotoxiciteit van interferon.
• Methotrexaat en alkylerende middelen: vinblastine kan de cellulaire opname van methotrexaat verhogen, en interacties met methotrexaat en alkylerende middelen binnen de celcyclus kunnen het totale cytotoxische effect verhogen. Interactie met andere cytostatica en immunosuppressiva, en met radiotherapie, kan zowel de therapeutische als de toxische effecten verhogen.
• Levend verzwakte vaccins: patiënten die immunosuppressieve chemotherapie krijgen, mogen ze niet krijgen, vanwege het risico op een potentieel dodelijke systemische ziekte, dat hoger is wanneer de ziekte zelf immunosuppressief is. Geïnactiveerde vaccins worden aanbevolen waar die beschikbaar zijn.
• Voeding en kruidenproducten: grapefruitproducten moeten worden vermeden omdat ze CYP3A remmen en de vinblastinespiegels kunnen verhogen; sint-janskruid induceert CYP3A en kan ze verlagen, dus voorzichtigheid is geboden.

Alleen voor intraveneus gebruik. Het is potentieel dodelijk als het via een andere weg wordt toegediend. Vinblastine wordt toegediend door personeel met ervaring in het gebruik ervan, onder strikt toezicht van een oncoloog, bij voorkeur in een ziekenhuis met ervaring in dit type behandeling. Vóór elke dosis is een telling van de witte bloedcellen nodig.

Startdosis

• Volwassenen: een enkele dosis van 0,1 mg/kg (3,7 mg/m²) intraveneus eenmaal per week, gevolgd door een telling van de witte bloedcellen om de respons te beoordelen.
• Kinderen: een enkele dosis van 2,5 mg/m² intraveneus, gevolgd door een telling van de witte bloedcellen.

Dosisverhoging en onderhoud

• Geef vinblastine niet vaker dan eenmaal per zeven dagen. Dagelijkse lage doses worden niet aanbevolen, ook niet als het weektotaal hetzelfde is, omdat de toxiciteit vaker en ernstiger kan optreden.
• De dosis wordt stapsgewijs verhoogd, maar nooit verder dan de dosis die het aantal witte bloedcellen verlaagt tot ongeveer 3.000 cellen/mm³. Sommige volwassenen bereiken dit bij 0,1 mg/kg (3,7 mg/m²); anderen hebben meer dan 0,3 mg/kg (11,1 mg/m²) nodig, en zeer zelden 0,5 mg/kg (18,5 mg/m²). Zodra die dosis is gevonden, wordt de eerstvolgende lagere dosis wekelijks gegeven als onderhoud. Het maximum voor volwassenen is 0,5 mg/kg (18,5 mg/m²).
• Stapschema, volwassenen / kinderen (mg/m²): eerste dosis 3,7 / 2,5; tweede 5,5 / 3,75; derde 7,4 / 5,0; vierde 9,25 / 6,25; vijfde 11,1 / 7,5.
• De volgende dosis wordt pas gegeven als het aantal witte bloedcellen weer minstens 4.000/mm³ bedraagt, ook als zeven dagen zijn verstreken. Antitumoractiviteit kan optreden vóór leukopenie; in dat geval hoeven latere doses niet te worden verhoogd. Langdurig onderhoud is de hoogste dosis die kan worden gegeven, beoordeeld aan de hand van controles om de zeven tot veertien dagen, zonder het aantal witte bloedcellen te verlagen tot een gevaarlijk niveau.
• Bij kinderen is de gebruikelijke dosis 7,5 mg/m²; 12,5 mg/m² is als enkelvoudig middel gegeven.
• Bij combinatietherapie kunnen de dosis en de frequentie afwijken van de standaard wekelijkse doses; zie de actuele medische literatuur en de SmPC.

Speciale populaties

• Leverfunctiestoornis: als de leverfunctie op de eerste dag abnormaal is, wordt de dosis gehalveerd bij matig verhoogd bilirubine en wordt de behandeling uitgesteld bij hoger bilirubine. De drempelwaarden worden gegeven in eenheden die niet betrouwbaar kunnen worden afgelezen, dus de SmPC moet worden geraadpleegd.
• Nierfunctiestoornis: de SmPC redeneert dat metabolisme en eliminatie voornamelijk hepatisch zijn en dat geen dosisaanpassing nodig is; de formulering op dit punt is inconsistent, dus de SmPC moet worden geraadpleegd.
• Oudere en verzwakte patiënten: zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen.

Wijze van toediening

• Het wordt in een ader gegeven, niet in een spier, onder de huid of in het wervelkanaal. Intrathecale toediening veroorzaakt potentieel dodelijke neurotoxiciteit en is gecontra-indiceerd.
• De dosis kan worden ingespoten in de slang van een lopend intraveneus infuus of rechtstreeks in een ader; directe injectie is geschikt voor poliklinische patiënten. In beide gevallen moet de injectie ongeveer een minuut duren.
• Zorg ervoor dat de naald goed zit en in de ader blijft, om lekkage te voorkomen. Om de kans verder te verkleinen, kunnen de spuit en de naald meerdere keren worden gevuld en geleegd met veneus bloed voordat de naald wordt teruggetrokken. Als er lekkage optreedt, stop dan onmiddellijk met de injectie en geef de rest van de dosis in een andere ader.
• Los vinblastine niet op in een groot volume oplosmiddel (100–250 ml) en geef het niet als langzaam infuus (30–60 minuten of langer), omdat dit het risico op irritatie kan verhogen.
• Injecteer niet in een ledemaat met circulatieproblemen, of een ledemaat dat kan worden aangetast door een comprimerende of invasieve tumor, flebitis of spataderen, vanwege de grotere kans op trombose.

Alleen voor intraveneus gebruik

Vinblastinesulfaat mag uitsluitend via de intraveneuze weg worden gegeven. Intrathecale injectie veroorzaakt potentieel dodelijke neurotoxiciteit. Spuiten die vinblastine bevatten, moeten een waarschuwing dragen dat het product potentieel dodelijk is als het via een andere weg wordt toegediend en alleen voor intraveneus gebruik is. Spuiten die op het moment van gebruik worden bereid, moeten bovendien vermelden dat de afdekking pas op het moment van injectie mag worden verwijderd. Als het product opgelost wordt geleverd in een andere houder dan de oorspronkelijke injectieflacon, zoals een spuit, moet op de buitenverpakking staan dat het alleen voor intraveneus gebruik is. Als vinblastine per ongeluk in het wervelkanaal wordt gegeven, beschrijft de SmPC noodmaatregelen die onmiddellijk moeten beginnen; raadpleeg die direct.

Beenmergsuppressie en infectie

Als het aantal witte bloedcellen na een dosis onder 2.000/mm³ daalt, moet de patiënt nauwlettend op infectie worden gevolgd totdat het aantal weer normaal is. Het aantal granulocyten kan zijn laagste punt bereiken 5–10 dagen na de laatste dag van toediening, waarbij het herstel doorgaans binnen nog eens 7 tot 14 dagen compleet is. Patiënten met huidzweren en oudere of cachectische patiënten zijn gevoeliger voor door vinblastine veroorzaakte leukopenie, en de SmPC ontraadt het gebruik bij hen. Patiënten bij wie kankercellen het beenmerg infiltreren, kunnen een ernstigere beenmergsuppressie hebben. Trombocytopenie kan zich ontwikkelen bij patiënten van wie het beenmerg onlangs is beschadigd door radiotherapie of eerdere cytotoxische behandeling. Het effect op de rode bloedcellen en het hemoglobine is meestal niet significant wanneer de toestand van de patiënt niet wordt gecompliceerd door andere behandelingen.

Zenuwstelsel, mond en darm

Neurologische toxiciteit en stomatitis kunnen, hoewel ze niet vaak voorkomen en niet blijvend zijn, invaliderend zijn. Het perifere zenuwstelsel moet nauwlettend worden gecontroleerd bij het aanpassen van de dosis. Obstipatie kan optreden en reageert meestal op klysma’s en laxeermiddelen; het kan impactie in het bovenste deel van de dikke darm veroorzaken terwijl het rectum leeg lijkt, en een röntgenfoto van de buik kan helpen. Routinematige preventie van obstipatie wordt aanbevolen bij patiënten die hoge doses krijgen.

Strikte naleving van het wekelijkse schema

Kleine dagelijkse doses gedurende lange perioden worden niet aanbevolen. Wanneer gedurende een lange periode meer dan de voorgeschreven weekdosis, verdeeld over zeven dagelijkse doses, werd gegeven, traden convulsies, ernstige blijvende schade aan het centrale zenuwstelsel en overlijden op.

Longen, hart en lever

Acute dyspneu en ernstig bronchospasme zijn opgetreden na vinca-alkaloïden, vaker wanneer vinblastine wordt gecombineerd met mitomycine C. Ze kunnen optreden binnen enkele minuten tot uren na de injectie en tot 2 weken na mitomycine C. Agressieve behandeling kan nodig zijn, vooral bij een voorgeschiedenis van longziekte. De meeste patiënten herstellen volledig na bronchodilatatoren, corticosteroïden en zuurstof, maar sommige ontwikkelen progressieve dyspneu waarvoor langdurig corticosteroïden nodig zijn; zij mogen niet opnieuw vinblastine krijgen. Voorzichtigheid is geboden bij leverfunctiestoornis, omdat de eliminatie waarschijnlijk vertraagd is en de dosis mogelijk moet worden aangepast, en bij ischemische hartziekte. De SmPC ontraadt het gebruik van vinblastine met levend verzwakte vaccins, fenytoïne of itraconazol.

Overige voorzorgsmaatregelen

• Bij lymfoom kan het serumurinezuur stijgen terwijl remissie wordt geïnduceerd en moet het worden gecontroleerd.
• Patiënten moeten tijdens de behandeling intens zonlicht vermijden.
• Bij verdenking op een stoornis in de secretie van antidiuretisch hormoon moeten de elektrolyten en het vochtvolume worden gecontroleerd. Orthostatische hypotensie kan bij oudere patiënten verergeren.
• Vinblastine mag niet in contact komen met de ogen. Gemorste oplossing kan de huid en het hoornvlies beschadigen; spoel onmiddellijk met veel water. Gebruik beschermende handschoenen, een masker en een veiligheidsbril bij het bereiden en toedienen, zoals bij elke cytostatische stof.
• Lekkage in het weefsel rond de ader veroorzaakt aanzienlijke irritatie. Stop de injectie en geef de rest in een andere ader. Lokale injectie van hyaluronidase en matige warmte op de plaats helpen om het geneesmiddel te verspreiden en het ongemak en de kans op cellulitis en flebitis te verminderen.
• Er is geen bewijs dat vinblastine carcinogeen is bij de mens, hoewel sommige patiënten leukemie ontwikkelden na radiotherapie en vinblastine gegeven met alkylerende middelen. Tot nu toe is geen mutagene potentie aangetoond, maar zoals bij alle cytostatica is voorzichtigheid geboden.
• Elke injectieflacon bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium en is dus in wezen natriumvrij.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: de gegevens zijn onvoldoende, het farmacologische effect wijst op mogelijke schade en preklinische studies toonden genotoxiciteit, teratogeniciteit en andere reproductietoxiciteit aan. Vinblastine mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. Als het wel wordt gebruikt, of als een patiënte tijdens de behandeling zwanger wordt, moet zij worden voorgelicht over het risico voor de foetus en zorgvuldig worden gecontroleerd, en moet genetische counseling worden overwogen.
• Anticonceptie: mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden, bij voorkeur 6 maanden, na de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of vinblastine in de moedermelk overgaat. Het is gecontra-indiceerd en borstvoeding moet tijdens de behandeling worden gestopt.
• Vruchtbaarheid: vinblastine kan de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen aantasten. Aspermie is bij de mens beschreven en omkeerbare of onomkeerbare onvruchtbaarheid is mogelijk. Sommige vrouwen die in combinatie werden behandeld, ontwikkelden amenorroe, en de menstruatie keerde vaak terug.

Effecten op de rijvaardigheid

Er zijn geen gegevens over het effect op het vermogen om te rijden. Gezien de bijwerkingen moet rekening worden gehouden met een mogelijke invloed op het rijden.

Bewaar ongeopende injectieflacons in een koelkast bij 2–8 °C. Niet invriezen. Als gekoeld product vereist vinblastine koudeketenbehandeling bij 2–8 °C vanaf verzending tot de apotheek of afdeling. Het poeder lost op in fysiologische zoutoplossing tot een oplossing met een pH van 3,5–5; bereiding en hantering worden beschreven in de SmPC. Oplosmiddelen met conserveermiddelen zijn niet nodig als overgebleven porties direct worden weggegooid; ongebruikte oplossingen die een conserveermiddel bevatten, moeten in een koelkast worden bewaard. De injectieflacon is van glas met een rubberen stop en een aluminium dop onder een plastic afdekking, één injectieflacon per verpakking.

2 jaar. Nadat een oplossing is bereid en een deel is opgetrokken, kan de rest 28 dagen in de koelkast worden bewaard zonder significant verlies van werkzaamheid.

Uitsluitend op recept (Rx). Vinblastine wordt gebruikt onder strikt toezicht van een oncoloog, bij voorkeur in een ziekenhuis met ervaring in dit type behandeling, en wordt in een ader gespoten door personeel met ervaring in het gebruik ervan. Het wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met koudeketenlevering bij 2–8 °C.