Вінбластин

Вінбластин — алкалоїд барвінку, представник класу цитотоксичних препаратів, специфічних щодо клітинного циклу, які вперше було вивчено в екстрактах рослини барвінок. Він перешкоджає поділу клітин, порушуючи роботу мікротрубочок, що утворюють мітотичне веретено.

Механізм дії

• Зв’язування з тубуліном: вінбластин зв’язується з тубуліном і порушує функцію мікротрубочок. Він перешкоджає полімеризації тубуліну в мікротрубочки та спричиняє деполімеризацію вже утворених мікротрубочок. Це блокує перебудову мікротрубочок, потрібну для інтерфази та мітозу, і клітини зупиняються в метафазі.
• Ширша цитотоксичність: окрім зупинки мітозу, алкалоїди барвінку, імовірно, мають цитотоксичну дію на клітини, що не проліферують, у фазі G1–S.
• Вплив на показники крові: лейкопенія — очікуваний ефект, а кількість лейкоцитів є основним орієнтиром лікування. Чим вища доза, тим глибша й триваліша лейкопенія. Мінімуму кількість лейкоцитів зазвичай досягає через 5–10 днів після останнього дня введення і повертається до норми протягом наступних 7–14 днів. При нижчих підтримувальних дозах лейкопенія може не становити проблеми. Тромбоцитопенія трапляється рідше, ніж при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, але іноді може бути тяжкою.

Фармакокінетика

• Розподіл: об’єм розподілу великий, до приблизно 3,27 л/кг. У щурів найвища радіоактивність виявлялася в легенях, печінці, селезінці та нирках через 2 години після ін’єкції. Вінбластин зв’язаний переважно з білками сироватки (понад 99 %). Він майже не проникає через гематоенцефалічний бар’єр і не з’являється в спинномозковій рідині після внутрішньовенного введення в терапевтичних концентраціях.
• Метаболізм: метаболізується в печінці ізоферментами CYP3A до активного метаболіту.
• Виведення: після швидкої внутрішньовенної ін’єкції концентрація в сироватці знижується у три фази, з великими відмінностями між пацієнтами та в межах одного пацієнта: швидка перша фаза (період напіввиведення близько 4 хвилин), коротка друга фаза (близько 1,6 год) і тривала кінцева фаза (близько 25 год, діапазон 17–31 год). Основний шлях виведення — з жовчю, тому порушення виділення з жовчю може підвищити токсичність. Після введення радіоактивно міченого препарату близько 10 % радіоактивності виявлено в калі та 14 % — у сечі. Системний кліренс становить 0,74 л/кг/год.

Вінбластин іноді призначають у вигляді монотерапії, але зазвичай застосовують разом з іншими цитотоксичними препаратами та/або променевою терапією при таких злоякісних пухлинах.

Новоутворення, які часто відповідають на лікування

• Генералізована хвороба Ходжкіна (стадії III та IV, модифікація Анн-Арбор системи стадіювання Рай).
• Лімфоцитарна лімфома (нодулярна та дифузна, низькодиференційована й високодиференційована).
• Гістіоцитарна лімфома.
• Грибоподібний мікоз (пізні стадії).
• Поширена карцинома яєчка.
• Саркома Капоші.
• Хвороба Леттерера — Сіве (гістіоцитоз X).

Новоутворення, які відповідають на лікування рідше

• Хоріокарцинома, резистентна до іншої хіміотерапії.
• Рак молочної залози, що не відповів на ендокринну хірургію та відповідне гормональне лікування.

• Гіперчутливість до вінбластину, іншого алкалоїду барвінку або будь-якої з допоміжних речовин.
• Лейкопенія, не спричинена пухлиною.
• Бактеріальні інфекції; їх необхідно взяти під контроль до початку лікування.
• Інтратекальне введення.
• Годування груддю.

Частота побічних ефектів, як правило, пропорційна дозі, і більшість із них тривають не довше 24 годин.

Дуже часті (≥1/10): лейкопенія (найчастіший ефект, зазвичай той, що обмежує дозу); нудота, блювання; випадіння волосся (неповне; у деяких пацієнтів волосся починає відростати вже під час підтримувальної терапії).

Часті (≥1/100 до <1/10): анемія, тромбоцитопенія, недостатність кісткового мозку; парестезії, втрата глибоких сухожилкових рефлексів; запор, паралітична кишкова непрохідність, кровотеча зі старої пептичної виразки, геморагічний ентероколіт, ректальна кровотеча, анорексія, діарея.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): депресія; фарингіт; біль у ділянці пухлини, нездужання.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): неадекватна секреція антидіуретичного гормону (SIADH) при рекомендованих і вищих дозах; нездужання; відчуття глухоти, периферичний неврит, головний біль, судоми, запаморочення та інсульт у пацієнтів, які отримували комбіновану хіміотерапію блеоміцином, цисплатином і вінбластином; ототоксичність з ураженням вестибулярного апарату та втратою слуху (часткова або повна глухота, тимчасова або постійна, із запамороченням, ністагмом і вертиго); синусова тахікардія, стенокардія, атріовентрикулярна блокада, аритмія.

Частота невідома: гемолітична анемія; психоз; невралгія (наприклад, обличчя та щелепи), периферична нейропатія, параліч голосових зв’язок; шум у вухах; інфаркт міокарда після комбінованої хіміотерапії блеоміцином, цисплатином і вінбластином; тяжка гіпертензія та гіпотензія, ортостатична гіпотензія, феномен Рейно (описаний при тій самій комбінації при пухлинах яєчка); стоматит, біль у шлунку, біль у животі, порушення з боку привушної слинної залози; фіброз печінки; дерматит, фототоксичність; атрофія м’язів; затримка сечі, тромботична мікроангіопатія з нирковою недостатністю; зниження фертильності, аспермія; слабкість, гарячка; біль у місці ін’єкції, особливо після введення в дрібні судини.

Про інші реакції повідомляється без вказівки категорії частоти. Після лікування алкалоїдами барвінку розвивався гострий респіраторний дистрес із бронхоспазмом; у пацієнтів, які отримують або раніше отримували мітоміцин C, задишка, сухі хрипи, патологічні інфільтрати в легенях і захворювання легень можуть з’явитися через кілька хвилин або годин після вінбластину та до 2 тижнів після мітоміцину C, і тоді обидва препарати необхідно негайно скасувати. Контакт із рогівкою може спричинити тяжкі ерозії епітелію з блефароспазмом і набряком повік. Повідомлялося про появу пухирів у роті та на шкірі. Потрапляння розчину в навколишні тканини (екстравазація) під час ін’єкції може призвести до целюліту, некрозу та тромбофлебіту.

• Пероральні антикоагулянти: онкологічне захворювання підвищує ризик тромбозу, а відповідь системи згортання під час хвороби сильно варіює; при застосуванні перорального антикоагулянта МНО слід перевіряти частіше.
• Інші мієлотоксичні або нейротоксичні засоби та променева терапія на більші ділянки: ризик токсичності зростає. Якщо хіміотерапію поєднують з променевою терапією печінки, вінбластин слід відкласти до завершення променевої терапії.
• Інгібітори CYP3A: вінбластин слід застосовувати з обережністю разом із препаратами, що пригнічують метаболізм за участю CYP3A, а також у пацієнтів із порушенням функції печінки, оскільки побічні ефекти можуть виникнути раніше або бути тяжчими. Еритроміцин може підвищувати токсичність вінбластину. Ітраконазол може підвищувати ризик нейротоксичності або паралітичної кишкової непрохідності.
• Фенітоїн та інші протисудомні препарати: цитотоксичне лікування, зокрема вінбластин, може знижувати концентрацію фенітоїну в плазмі та частішати напади судом; дози фенітоїну слід підбирати за його концентрацією в плазмі. Концентрації інших протисудомних препаратів також можуть знижуватися.
• Дигоксин: цитотоксичні препарати, зокрема вінбластин, можуть знижувати концентрацію дигоксину в крові та послаблювати його дію.
• Мітоміцин C: повідомлялося про тяжку, іноді незворотну легеневу токсичність, особливо при вже ураженій легеневій тканині, зокрема про гостру дихальну недостатність і легеневі інфільтрати при схемі вінбластин–мітоміцин–прогестерон.
• Блеоміцин і цисплатин: феномен Рейно та гангрена розвивалися після застосування вінбластину з блеоміцином, а інші судинні події (інфаркт міокарда, інсульт) — після комбінації вінбластину, блеоміцину та цисплатину. Повідомлялося, що цисплатин підвищує концентрацію вінбластину в плазмі, а вінбластин може посилювати нейротоксичність цисплатину та інтерферону і кардіотоксичність інтерферону.
• Метотрексат і алкілувальні засоби: вінбластин може збільшувати клітинне поглинання метотрексату, а взаємодії з метотрексатом й алкілувальними засобами в межах клітинного циклу можуть посилювати загальний цитотоксичний ефект. Взаємодія з іншими цитостатиками та імунодепресантами, а також із променевою терапією може посилювати як терапевтичну, так і токсичну дію.
• Живі атенуйовані вакцини: пацієнтам, які отримують імуносупресивну хіміотерапію, їх вводити не слід через ризик потенційно смертельного системного захворювання, який вищий, якщо саме захворювання спричиняє імуносупресію. За можливості рекомендуються інактивовані вакцини.
• Їжа та рослинні продукти: слід уникати продуктів із грейпфрута, оскільки вони пригнічують CYP3A і можуть підвищувати концентрацію вінбластину; звіробій індукує CYP3A і може знижувати її, тому рекомендується обережність.

Лише для внутрішньовенного введення. При введенні будь-яким іншим шляхом потенційно смертельний. Вінбластин вводить персонал, який має досвід його застосування, під суворим наглядом онколога, бажано в лікарні, що має досвід такого лікування. Перед кожною дозою необхідно визначити кількість лейкоцитів.

Початкова доза

• Дорослі: одноразова доза 0,1 мг/кг (3,7 мг/м²) внутрішньовенно раз на тиждень, потім визначення кількості лейкоцитів для оцінки відповіді.
• Діти: одноразова доза 2,5 мг/м² внутрішньовенно, потім визначення кількості лейкоцитів.

Підвищення дози та підтримувальна терапія

• Не вводьте вінбластин частіше ніж раз на сім днів. Щоденні низькі дози не рекомендуються, навіть якщо тижнева сума та сама, оскільки токсичність може бути частішою та тяжчою.
• Дозу підвищують поступово, але ніколи вище за дозу, яка знижує кількість лейкоцитів приблизно до 3 000 клітин/мм³. Деякі дорослі досягають цього при 0,1 мг/кг (3,7 мг/м²); іншим потрібно понад 0,3 мг/кг (11,1 мг/м²), а в дуже рідкісних випадках — 0,5 мг/кг (18,5 мг/м²). Коли таку дозу знайдено, як підтримувальну щотижня вводять наступну, нижчу дозу. Максимальна доза для дорослих — 0,5 мг/кг (18,5 мг/м²).
• Поетапна схема, дорослі / діти (мг/м²): перша доза 3,7 / 2,5; друга 5,5 / 3,75; третя 7,4 / 5,0; четверта 9,25 / 6,25; п’ята 11,1 / 7,5.
• Наступну дозу не вводять, доки кількість лейкоцитів не повернеться принаймні до 4 000/мм³, навіть якщо минуло сім днів. Протипухлинна активність може проявитися раніше за лейкопенію; у такому разі підвищувати наступні дози не потрібно. Тривала підтримувальна терапія — це найвища доза, яку можна вводити, оцінюючи за контрольними аналізами кожні сім–чотирнадцять днів, без зниження кількості лейкоцитів до небезпечного рівня.
• У дітей звичайна доза становить 7,5 мг/м²; 12,5 мг/м² вводили як монотерапію.
• При комбінованій терапії доза та частота можуть відрізнятися від стандартних тижневих доз; див. актуальну медичну літературу та SmPC.

Особливі групи пацієнтів

• Печінкова недостатність: якщо в перший день функція печінки порушена, при помірно підвищеному білірубіні дозу знижують удвічі, а при вищому білірубіні лікування відкладають. Порогові значення наведено в одиницях, які неможливо надійно прочитати, тому слід звернутися до SmPC.
• Ниркова недостатність: SmPC виходить із того, що метаболізм і виведення відбуваються переважно в печінці й що корекція дози не потрібна; його формулювання в цьому місці суперечливе, тому слід звернутися до SmPC.
• Пацієнти літнього віку та ослаблені пацієнти: див. Особливі застереження.

Спосіб введення

• Препарат вводять у вену, а не в м’яз, не під шкіру і не в спинномозковий канал. Інтратекальне введення спричиняє потенційно смертельну нейротоксичність і є протипоказаним.
• Дозу можна вводити в трубку внутрішньовенної крапельниці, що працює, або безпосередньо у вену; пряма ін’єкція підходить для амбулаторних пацієнтів. У будь-якому разі ін’єкція має тривати близько однієї хвилини.
• Переконайтеся, що голку встановлено правильно і вона залишається у вені, щоб запобігти витіканню розчину. Щоб ще більше знизити ймовірність цього, шприц і голку можна кілька разів наповнити венозною кров’ю та спорожнити, перш ніж виймати голку. Якщо стався витік, негайно припиніть ін’єкцію та введіть решту дози в іншу вену.
• Не розчиняйте вінбластин у великому об’ємі розчинника (100–250 мл) і не вводьте його у вигляді повільної інфузії (30–60 хвилин і довше), оскільки це може підвищити ризик подразнення.
• Не вводьте в кінцівку з порушеннями кровообігу або таку, що може бути уражена стискаючою чи інвазивною пухлиною, флебітом або варикозним розширенням вен, через вищу ймовірність тромбозу.

Лише для внутрішньовенного введення

Вінбластину сульфат слід вводити лише внутрішньовенно. Інтратекальна ін’єкція спричиняє потенційно смертельну нейротоксичність. На шприцах із вінбластином має бути попередження про те, що препарат потенційно смертельний при введенні будь-яким іншим шляхом і призначений лише для внутрішньовенного введення. На шприцах, підготовлених безпосередньо перед застосуванням, має бути також зазначено, що покриття не можна знімати до моменту ін’єкції. Якщо препарат постачається в розчиненому вигляді в ємності, відмінній від оригінального флакона, наприклад у шприці, на зовнішній упаковці має бути зазначено, що він призначений лише для внутрішньовенного введення. Якщо вінбластин помилково введено в спинномозковий канал, у SmPC описано заходи невідкладної допомоги, які необхідно розпочати негайно; зверніться до нього одразу.

Пригнічення кісткового мозку та інфекція

Якщо після введення дози кількість лейкоцитів падає нижче 2 000/мм³, за пацієнтом необхідно уважно спостерігати щодо інфекції, доки цей показник не повернеться до норми. Кількість гранулоцитів може досягати мінімуму через 5–10 днів після останнього дня введення, причому відновлення зазвичай завершується протягом наступних 7–14 днів. Пацієнти з виразками шкіри, а також літні або виснажені (кахектичні) пацієнти більш чутливі до лейкопенії, спричиненої вінбластином, і SmPC не рекомендує застосовувати його в них. У пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку раковими клітинами пригнічення кісткового мозку може бути тяжчим. Тромбоцитопенія може розвинутися в пацієнтів, у яких кістковий мозок нещодавно було пошкоджено променевою терапією або попереднім цитотоксичним лікуванням. Вплив на еритроцити та гемоглобін зазвичай незначний, якщо стан пацієнта не ускладнений іншим лікуванням.

Нервова система, ротова порожнина та кишечник

Неврологічна токсичність і стоматит, хоча вони й нечасті та непостійні, можуть призводити до втрати працездатності. Під час корекції дози слід уважно стежити за периферичною нервовою системою. Може виникнути запор, який зазвичай піддається лікуванню клізмами та проносними; він може призводити до копростазу у верхніх відділах ободової кишки за зовні порожньої прямої кишки, і в цьому може допомогти рентгенографія черевної порожнини. Рутинна профілактика запору рекомендується пацієнтам, які отримують високі дози.

Суворе дотримання тижневої схеми

Невеликі щоденні дози протягом тривалого часу не рекомендуються. Коли протягом тривалого часу вводили більше за призначену тижневу дозу, поділену на сім щоденних доз, розвивалися судоми, тяжке незворотне ураження центральної нервової системи і наставала смерть.

Легені, серце та печінка

Після застосування алкалоїдів барвінку розвивалися гостра задишка та тяжкий бронхоспазм, частіше при поєднанні вінбластину з мітоміцином C. Вони можуть з’явитися через кілька хвилин або годин після ін’єкції та до 2 тижнів після мітоміцину C. Може знадобитися інтенсивне лікування, особливо за наявності в анамнезі захворювань легень. Більшість пацієнтів повністю одужують після бронхолітиків, кортикостероїдів і кисню, але в деяких розвивається прогресуюча задишка, що потребує тривалого прийому кортикостероїдів; їм вінбластин повторно вводити не можна. Необхідна обережність при порушенні функції печінки, оскільки виведення, імовірно, уповільнене й може знадобитися корекція дози, а також при ішемічній хворобі серця. SmPC не рекомендує застосовувати вінбластин із живими атенуйованими вакцинами, фенітоїном або ітраконазолом.

Інші запобіжні заходи

• При лімфомі сироваткова сечова кислота може підвищуватися під час досягнення ремісії, і її слід контролювати.
• Під час лікування пацієнтам слід уникати інтенсивного сонячного світла.
• При підозрі на порушення секреції антидіуретичного гормону слід перевіряти електроліти та об’єм рідини. У літніх пацієнтів ортостатична гіпотензія може посилюватися.
• Вінбластин не повинен потрапляти в очі. Пролитий розчин може пошкодити шкіру та рогівку; негайно промийте великою кількістю води. Під час приготування та введення використовуйте захисні рукавички, маску та захисні окуляри, як і при роботі з будь-якою цитостатичною речовиною.
• Потрапляння розчину в тканини навколо вени спричиняє значне подразнення. Припиніть ін’єкцію та введіть решту в іншу вену. Місцеве введення гіалуронідази та помірне тепло на ділянку допомагають розсіяти препарат, зменшити дискомфорт і знизити ймовірність целюліту та флебіту.
• Даних про канцерогенність вінбластину в людини немає, хоча в деяких пацієнтів лейкоз розвинувся після променевої терапії та вінбластину, який вводили разом з алкілувальними засобами. Мутагенний потенціал досі не доведено, але, як і при застосуванні будь-яких цитостатиків, необхідна обережність.
• Кожен флакон містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: даних недостатньо, фармакологічна дія вказує на можливу шкоду, а доклінічні дослідження показали генотоксичність, тератогенність та іншу репродуктивну токсичність. Вінбластин не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не крайня необхідність. Якщо його застосовують або якщо пацієнтка завагітніла під час лікування, її необхідно попередити про ризик для плода й ретельно спостерігати, а також слід розглянути генетичне консультування.
• Контрацепція: чоловікам і жінкам дітородного віку слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 3 місяці, бажано 6 місяців, після його закінчення.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає вінбластин у грудне молоко. Він протипоказаний, і годування груддю необхідно припинити на час лікування.
• Фертильність: вінбластин може впливати на фертильність у чоловіків і жінок. У людей описано аспермію, можливе оборотне або необоротне безпліддя. У деяких жінок, які отримували комбіноване лікування, розвинулася аменорея, і менструації часто відновлювалися.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Даних про вплив на здатність керувати транспортними засобами немає. З огляду на побічні ефекти слід пам’ятати про можливий вплив на керування.

Зберігайте невідкриті флакони в холодильнику при температурі 2–8 °C. Не заморожуйте. Як охолоджуваний препарат, вінбластин потребує поводження в холодовому ланцюгу при 2–8 °C від відправлення до аптеки чи відділення. Порошок розчиняється у фізіологічному розчині з утворенням розчину з pH 3,5–5; приготування та поводження описано в SmPC. Розчинники з консервантами не потрібні, якщо залишки одразу викидають; невикористані розчини, що містять консервант, необхідно зберігати в холодильнику. Флакон скляний, з гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком під пластиковою кришкою, один флакон в упаковці.

2 роки. Після приготування розчину та відбору частини залишок можна зберігати в холодильнику 28 днів без значної втрати активності.

Лише за рецептом (Rx). Вінбластин застосовують під суворим наглядом онколога, бажано в лікарні, що має досвід такого лікування, а вводить його у вену персонал, який має досвід його застосування. Тому він постачається до лікарні чи клініки, яка його вводить, з доставкою в холодовому ланцюгу при 2–8 °C.