Vimseltinib

O vimseltinib é um inibidor seletivo da tirosina cinase, de molécula pequena, do recetor do fator estimulador de colónias 1 (CSF1R), um recetor que apoia a sobrevivência, a proliferação e a diferenciação dos macrófagos e de outras células mieloides. O eixo de sinalização CSF1/CSF1R desempenha um papel crítico no desenvolvimento do tumor de células gigantes tenossinovial (TGCT).

Mecanismo de ação

• Inibição do CSF1R: o vimseltinib mantém o recetor no seu estado inativo. Em ensaios enzimáticos e celulares, inibiu a autofosforilação do CSF1R, a sinalização desencadeada pela ligação do ligando CSF1 e a função e a proliferação das células que expressam o CSF1R. Em modelos pré-clínicos in vivo, bloqueou a sinalização a jusante nas células que expressam o CSF1R.
• Efeito antitumoral: o vimseltinib atua através da depleção de macrófagos e células inflamatórias dependentes do CSF1R.
• Efeito nos níveis de enzimas: a inibição do CSF1R reduz o número de células de Kupffer no fígado, o que diminui a depuração das enzimas séricas e aumenta os níveis sanguíneos de AST, ALT e creatina fosfoquinase (CPK).
• Relação exposição-resposta: uma maior exposição está associada a mais edema, prurido e erupção cutânea, e a maiores aumentos de AST, ALT, CPK e creatinina, em todos os graus.

Farmacocinética

• Absorção: a concentração plasmática máxima é atingida com uma mediana de 1 hora após uma dose única de 30 mg tomada em jejum. Após uma dose única, a Cmax é de 283 ng/ml; no estado estacionário, a Cmax é de 747 ng/ml e a AUC0-24h é de 13,4 µg·h/ml. O estado estacionário é atingido após cerca de 5 semanas (razão de acumulação 2,6) e é semelhante em doentes e voluntários saudáveis. Uma refeição rica em gordura não tem um efeito clinicamente significativo, e a exposição é proporcional à dose.
• Distribuição: volume de distribuição aparente de cerca de 90 l; 96,5 % ligado às proteínas plasmáticas in vitro.
• Metabolismo: não existe nenhum metabolito circulante importante. A oxidação, a N-desmetilação e a N-desalquilação são as principais vias; não se prevê que as enzimas CYP desempenhem um papel importante.
• Eliminação: depuração aparente de cerca de 0,5 l/h e semivida de eliminação de cerca de 6 dias após uma dose única. Após uma dose oral radiomarcada, cerca de 43 % foram recuperados nas fezes (9,1 % inalterado) e 38 % na urina (5,1 % inalterado).
• Populações especiais: não foram observadas diferenças clinicamente relevantes com a idade (20–91 anos), o sexo, a raça (asiática, negra ou afro-americana, branca) ou o peso corporal (43–150 kg). O compromisso renal ligeiro (TFGe ≥60 ml/min) não alterou significativamente a exposição.

• Tumor de células gigantes tenossinovial (TGCT): adultos com TGCT sintomático associado a uma deterioração clinicamente relevante da função física, nos quais as opções cirúrgicas se esgotaram ou causariam morbilidade ou incapacidade inaceitáveis.

• Hipersensibilidade ao vimseltinib ou a qualquer um dos excipientes.
• Gravidez.

Os dados de segurança provêm de 184 doentes com TGCT que receberam 30 mg duas vezes por semana em dois estudos clínicos, durante uma mediana de 13 meses. As reações mais frequentes foram aumento da AST (92 %), edema periorbitário (63 %), aumento do colesterol (53 %), erupção cutânea (51 %), aumento da creatinina (43 %), diminuição dos neutrófilos (36 %), fadiga (30 %), edema facial (28 %), aumento da ALT (27 %), prurido (27 %), edema periférico (22 %) e hipertensão (21 %). As reações graves (grau 3/4) incluíram hipertensão (9 %), erupção cutânea (3 %), prurido (3 %) e diminuição dos neutrófilos (3 %).

Muito frequentes (≥1/10): neuropatia (incluindo neuropatia periférica, parestesia, hipoestesia e neuropatia sensorial periférica); edema periorbitário (incluindo edema ou tumefação do olho e da pálpebra), aumento da lacrimação; hipertensão; erupção cutânea (incluindo erupção cutânea eritematosa, macular e pruriginosa, dermatite acneiforme e eritema), prurido, pele seca; edema periférico, fadiga, edema facial, edema generalizado; resultados laboratoriais: aumento da creatina fosfoquinase (frequência baseada apenas nos dados laboratoriais do estudo de fase 1/2), da aspartato aminotransferase, do colesterol, da creatinina, da alanina aminotransferase e da fosfatase alcalina, e diminuição da contagem de neutrófilos.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): olho seco, visão turva.

A tabela do RCM não inclui reações menos frequentes. As reações graves foram edema periférico (0,5 %) e aumento da CPK (0,5 %). O tratamento foi interrompido definitivamente devido a um efeito indesejável em 7 % dos doentes, mais frequentemente por erupção cutânea, edema periorbitário, neuropatia ou prurido. A dose foi reduzida ou interrompida em 59 %, mais frequentemente por erupção cutânea, edema periorbitário, aumento da CPK, prurido, edema facial ou generalizado, fadiga ou edema periférico.

Não se prevê que o vimseltinib dependa das enzimas CYP para o seu metabolismo; o aconselhamento sobre interações no RCM diz respeito a transportadores.

• Inibidores da glicoproteína P (P-gp): o itraconazol 200 mg uma vez por dia não alterou a exposição máxima e aumentou a exposição total em cerca de 17–22 %. Não é necessário ajuste da dose.
• Inibidores da bomba de protões: o rabeprazol 20 mg uma vez por dia (em jejum) reduziu a exposição máxima e total em cerca de 21–26 %, o que não é clinicamente relevante. Não é necessário ajuste da dose.
• Substratos da BCRP (por exemplo, rosuvastatina): o vimseltinib inibe a BCRP in vitro, pelo que os níveis desses medicamentos e os seus efeitos indesejáveis podem aumentar. Não foram realizados estudos clínicos. Deve evitar-se a associação; se tal não for possível, seguir as recomendações posológicas do RCM do outro medicamento.
• Substratos do OCT2 (por exemplo, metformina): o vimseltinib inibe o OCT2 in vitro, com a mesma preocupação e o mesmo conselho: evitar, ou seguir o RCM do outro medicamento.
• Substratos da P-gp (por exemplo, digoxina, dabigatrano): o vimseltinib inibe a P-gp in vitro, com a mesma preocupação e o mesmo conselho.
• Contracetivos hormonais: desconhece-se se o vimseltinib reduz a eficácia dos contracetivos hormonais de ação sistémica, pelo que deve ser adicionado um método de barreira.
• Alimentos: as cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos.

O tratamento deve ser iniciado por um profissional de saúde com experiência no diagnóstico e tratamento do TGCT. As cápsulas são tomadas por via oral, com ou sem alimentos. São engolidas inteiras: os doentes não devem abri-las, parti-las nem mastigá-las, e não devem tomar uma cápsula que esteja partida, rachada ou, de outra forma, não esteja intacta.

Dose recomendada

• 30 mg duas vezes por semana, com pelo menos 72 horas de intervalo, enquanto se observar benefício ou até toxicidade inaceitável.

Reduções da dose

• Se os 30 mg não forem tolerados, o tratamento é suspenso temporariamente. Quando o doente melhora, é reiniciado com uma dose reduzida: 20 mg duas vezes por semana (primeira redução) e, depois, 14 mg duas vezes por semana (segunda redução).
• O vimseltinib é descontinuado nos doentes que não toleram 14 mg.
• Podem ser necessárias interrupções ou reduções de acordo com a segurança e a tolerabilidade individuais, por exemplo, por prurido.

Populações especiais

• Idosos (65 anos ou mais): sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado. Não existem dados clínicos no compromisso grave, pelo que não deve ser utilizado.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (Child-Pugh A). Não existem dados clínicos no compromisso moderado ou grave, pelo que não deve ser utilizado.
• Peso corporal: não foi utilizada uma redução para 14 mg duas vezes por semana em doentes com 115 kg ou mais, e a eficácia não foi estabelecida com essa dose.
• Crianças e adolescentes: não deve ser utilizado desde o nascimento até à idade pré-pubertária devido a preocupações de segurança decorrentes de dados pré-clínicos. A segurança e a eficácia desde a idade pós-pubertária até menos de 18 anos não foram estabelecidas e não existem dados clínicos.

Dose omitida

• Menos de 48 horas de atraso: tomar a dose omitida o mais cedo possível e voltar ao esquema habitual.
• Mais de 48 horas de atraso: não tomar a dose omitida; voltar ao esquema habitual.

Toxicidade embriofetal e contraceção

Os estudos em animais mostraram anomalias estruturais fetais e malformações cardíacas, e o vimseltinib está contraindicado na gravidez. O estado de gravidez das mulheres com potencial para engravidar tem de ser verificado antes do início e durante o tratamento. É necessária contraceção eficaz durante o tratamento e durante 30 dias após a última dose. O efeito do vimseltinib nos contracetivos hormonais não foi estudado, pelo que deve ser adicionado um método de barreira se estes forem utilizados.

Aumentos das enzimas hepáticas e musculares

O vimseltinib foi associado a aumentos da AST, ALT, fosfatase alcalina e CPK. Nos estudos clínicos, estes aumentos não conduziram a lesão hepática nem a rabdomiólise, mas tal não pode ser excluído porque a experiência nesta doença rara é muito limitada. O tratamento deve ser evitado em doentes com transaminases elevadas pré-existentes, bilirrubina total ou direta elevada, ou doença hepática ou das vias biliares ativa. A função hepática é verificada antes do início, uma vez por mês durante os primeiros dois meses, a cada 3 meses durante o primeiro ano e, posteriormente, conforme clinicamente indicado.

Pressão arterial e creatinina

O tratamento foi frequentemente associado a uma pressão arterial mais elevada e a um aumento da creatinina; desconhece-se o motivo do aumento da creatinina.

Prurido

O prurido foi notificado em 27 % dos doentes da população de segurança agrupada, e também após doses únicas em participantes saudáveis. Podem ser necessárias interrupções ou reduções da dose.

Segurança a longo prazo

A segurança a longo prazo do vimseltinib não foi estabelecida. Como provoca a depleção de macrófagos, os seus efeitos a longo prazo em órgãos como o fígado, a pele, o sistema nervoso central e a medula óssea são incertos.

Amamentação e fertilidade

Desconhece-se se o vimseltinib passa para o leite humano, e não se pode excluir um risco para a criança amamentada; as mulheres não devem amamentar durante o tratamento. Os dados em animais indicam que pode afetar a fertilidade masculina.

Excipientes

As cápsulas contêm lactose; os doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-las. As cápsulas de 14 mg e 20 mg contêm amarelo sunset FCF (E110), e a cápsula de 20 mg contém também tartrazina (E102); ambos podem causar reações alérgicas.

Efeitos sobre a condução

O vimseltinib tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Podem ocorrer fadiga ou visão turva.

As cápsulas de Romvimza não necessitam de condições especiais de temperatura. Conservá-las na embalagem de origem, um blister dentro de uma carteira resistente à abertura por crianças com 8 cápsulas, para as proteger da humidade, e mantê-las fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), como medicamento sujeito a receita médica restrita. O tratamento é iniciado por um profissional de saúde com experiência no diagnóstico e tratamento do TGCT. O vimseltinib é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.