Vimseltinib

Vimseltinib is een selectieve kleinmoleculaire tyrosinekinaseremmer van de receptor van kolonie-stimulerende factor 1 (CSF1R), een receptor die de overleving, proliferatie en differentiatie van macrofagen en andere myeloïde cellen ondersteunt. De CSF1/CSF1R-signaleringsas speelt een cruciale rol bij het ontstaan van de tenosynoviale reusceltumor (TGCT).

Werkingsmechanisme

• CSF1R-remming: vimseltinib houdt de receptor in zijn inactieve toestand. In enzym- en celgebaseerde assays remde het de autofosforylering van CSF1R, de signalering die wordt geactiveerd door binding van de CSF1-ligand, en de functie en proliferatie van cellen die CSF1R tot expressie brengen. In preklinische in-vivomodellen blokkeerde het de downstream-signalering in cellen die CSF1R tot expressie brengen.
• Antitumoreffect: vimseltinib werkt door depletie van CSF1R-afhankelijke macrofagen en ontstekingscellen.
• Effect op enzymspiegels: CSF1R-remming verlaagt het aantal Kupffer-cellen in de lever, waardoor de klaring van serumenzymen afneemt en de bloedspiegels van ASAT, ALAT en creatinefosfokinase (CPK) stijgen.
• Blootstelling-responsrelatie: hogere blootstelling gaat gepaard met meer oedeem, pruritus en huiduitslag, en met grotere stijgingen van ASAT, ALAT, CPK en creatinine, bij alle graden.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de maximale plasmaconcentratie wordt bereikt met een mediaan van 1 uur na een enkele dosis van 30 mg op een nuchtere maag. Na een enkele dosis is de Cmax 283 ng/ml; bij steady state is de Cmax 747 ng/ml en de AUC0-24h 13,4 µg·h/ml. Steady state wordt na ongeveer 5 weken bereikt (accumulatieratio 2,6) en is vergelijkbaar bij patiënten en gezonde vrijwilligers. Een vetrijke maaltijd heeft geen klinisch significant effect en de blootstelling is dosisproportioneel.
• Distributie: schijnbaar distributievolume ongeveer 90 l; in vitro 96,5% gebonden aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme: er is geen belangrijke circulerende metaboliet. Oxidatie, N-demethylering en N-dealkylering zijn de belangrijkste routes; verwacht wordt dat CYP-enzymen geen belangrijke rol spelen.
• Eliminatie: schijnbare klaring ongeveer 0,5 l/h en eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6 dagen na een enkele dosis. Na een radioactief gemerkte orale dosis werd ongeveer 43% teruggevonden in de feces (9,1% onveranderd) en 38% in de urine (5,1% onveranderd).
• Speciale populaties: er werden geen klinisch relevante verschillen gezien met leeftijd (20–91 jaar), geslacht, ras (Aziatisch, zwart of Afro-Amerikaans, blank) of lichaamsgewicht (43–150 kg). Lichte nierfunctiestoornis (eGFR ≥60 ml/min) veranderde de blootstelling niet significant.

• Tenosynoviale reusceltumor (TGCT): volwassenen met symptomatische TGCT die gepaard gaat met een klinisch relevante achteruitgang van het lichamelijk functioneren, bij wie chirurgische opties zijn uitgeput of onaanvaardbare morbiditeit of invaliditeit zouden veroorzaken.

• Overgevoeligheid voor vimseltinib of voor een van de hulpstoffen.
• Zwangerschap.

De veiligheidsgegevens zijn afkomstig van 184 patiënten met TGCT die in twee klinische studies 30 mg tweemaal per week kregen, gedurende een mediaan van 13 maanden. De meest voorkomende reacties waren verhoogd ASAT (92%), periorbitaal oedeem (63%), verhoogd cholesterol (53%), huiduitslag (51%), verhoogd creatinine (43%), verlaagd aantal neutrofielen (36%), vermoeidheid (30%), gezichtsoedeem (28%), verhoogd ALAT (27%), pruritus (27%), perifeer oedeem (22%) en hypertensie (21%). Ernstige (graad 3/4) reacties waren onder meer hypertensie (9%), huiduitslag (3%), pruritus (3%) en verlaagd aantal neutrofielen (3%).

Zeer vaak (≥1/10): neuropathie (inclusief perifere neuropathie, paresthesie, hypo-esthesie en perifere sensorische neuropathie); periorbitaal oedeem (inclusief oedeem of zwelling van het oog en het ooglid), verhoogde traanproductie; hypertensie; huiduitslag (inclusief erythemateuze, maculaire en jeukende huiduitslag, acneïforme dermatitis en erytheem), pruritus, droge huid; perifeer oedeem, vermoeidheid, gezichtsoedeem, gegeneraliseerd oedeem; laboratoriumbevindingen: verhoogd creatinefosfokinase (frequentie uitsluitend gebaseerd op laboratoriumgegevens van de fase 1/2-studie), aspartaataminotransferase, cholesterol, creatinine, alanineaminotransferase en alkalische fosfatase, en verlaagd aantal neutrofielen.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): droog oog, wazig zien.

De tabel in de SmPC vermeldt geen minder vaak voorkomende reacties. Ernstige reacties waren perifeer oedeem (0,5%) en verhoogd CPK (0,5%). De behandeling werd bij 7% van de patiënten permanent gestaakt vanwege een bijwerking, meestal vanwege huiduitslag, periorbitaal oedeem, neuropathie of pruritus. De dosis werd bij 59% verlaagd of onderbroken, meestal vanwege huiduitslag, periorbitaal oedeem, verhoogd CPK, pruritus, gezichtsoedeem of gegeneraliseerd oedeem, vermoeidheid of perifeer oedeem.

Verwacht wordt dat vimseltinib voor zijn metabolisme niet afhankelijk is van CYP-enzymen; het interactieadvies in de SmPC betreft transporters.

• P-glycoproteïne-(P-gp-)remmers: itraconazol 200 mg eenmaal daags liet de piekblootstelling ongewijzigd en verhoogde de totale blootstelling met ongeveer 17–22%. Dosisaanpassing is niet nodig.
• Protonpompremmers: rabeprazol 20 mg eenmaal daags (nuchter) verlaagde de piek- en totale blootstelling met ongeveer 21–26%, wat niet klinisch relevant is. Dosisaanpassing is niet nodig.
• BCRP-substraten (bijvoorbeeld rosuvastatine): vimseltinib remt BCRP in vitro, waardoor de spiegels van dergelijke geneesmiddelen en hun bijwerkingen kunnen stijgen. Er zijn geen klinische studies uitgevoerd. De combinatie moet worden vermeden; als dat niet mogelijk is, volg dan het doseringsadvies in de SmPC van het andere geneesmiddel.
• OCT2-substraten (bijvoorbeeld metformine): vimseltinib remt OCT2 in vitro, met dezelfde zorg en hetzelfde advies: vermijden, of de SmPC van het andere geneesmiddel volgen.
• P-gp-substraten (bijvoorbeeld digoxine, dabigatran): vimseltinib remt P-gp in vitro, met dezelfde zorg en hetzelfde advies.
• Hormonale anticonceptiva: het is niet bekend of vimseltinib de werkzaamheid van systemisch werkende hormonale anticonceptiva vermindert, daarom moet een barrièremethode worden toegevoegd.
• Voedsel: de capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

De behandeling moet worden gestart door een zorgverlener met ervaring in de diagnose en behandeling van TGCT. De capsules worden via de mond ingenomen, met of zonder voedsel. Ze worden in hun geheel doorgeslikt: patiënten mogen ze niet openen, breken of kauwen en mogen geen capsule innemen die gebroken, gebarsten of anderszins niet intact is.

Aanbevolen dosis

• 30 mg tweemaal per week, met ten minste 72 uur ertussen, zolang er voordeel wordt waargenomen of tot onaanvaardbare toxiciteit.

Dosisverlagingen

• Als 30 mg niet wordt verdragen, wordt de behandeling tijdelijk onderbroken. Wanneer de patiënt verbetert, wordt deze hervat met een verlaagde dosis: 20 mg tweemaal per week (eerste verlaging), daarna 14 mg tweemaal per week (tweede verlaging).
• Vimseltinib wordt gestaakt bij patiënten die 14 mg niet verdragen.
• Onderbrekingen of verlagingen kunnen nodig zijn op basis van individuele veiligheid en verdraagbaarheid, bijvoorbeeld bij pruritus.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis. Er zijn geen klinische gegevens bij ernstige stoornis, dus het mag niet worden gebruikt.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis (Child-Pugh A). Er zijn geen klinische gegevens bij matige of ernstige stoornis, dus het mag niet worden gebruikt.
• Lichaamsgewicht: een verlaging naar 14 mg tweemaal per week is niet toegepast bij patiënten van 115 kg of meer, en de werkzaamheid is bij die dosis niet vastgesteld.
• Kinderen en adolescenten: het mag niet worden gebruikt van de geboorte tot de prepuberale leeftijd vanwege veiligheidsproblemen uit preklinische gegevens. De veiligheid en werkzaamheid vanaf de postpuberale leeftijd tot jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld en er zijn geen klinische gegevens.

Vergeten dosis

• Minder dan 48 uur te laat: neem de vergeten dosis zo snel mogelijk in en ga terug naar het gebruikelijke schema.
• Meer dan 48 uur te laat: neem de vergeten dosis niet in; ga terug naar het gebruikelijke schema.

Embryo-foetale toxiciteit en anticonceptie

Dierstudies toonden structurele foetale afwijkingen en hartmisvormingen, en vimseltinib is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. De zwangerschapsstatus van vrouwen die zwanger kunnen worden, moet vóór en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. Tijdens de behandeling en gedurende 30 dagen na de laatste dosis is effectieve anticonceptie vereist. Het effect van vimseltinib op hormonale anticonceptiva is niet onderzocht, dus er moet een barrièremethode worden toegevoegd als die worden gebruikt.

Verhogingen van lever- en spierenzymen

Vimseltinib is in verband gebracht met verhoogde ASAT, ALAT, alkalische fosfatase en CPK. In klinische studies leidden deze stijgingen niet tot leverbeschadiging of rabdomyolyse, maar dit kan niet worden uitgesloten omdat de ervaring bij deze zeldzame aandoening zeer beperkt is. De behandeling moet worden vermeden bij patiënten met reeds bestaande verhoogde transaminasen, verhoogd totaal of direct bilirubine, of actieve lever- of galwegaandoening. De leverfunctie wordt gecontroleerd vóór de start, de eerste twee maanden eenmaal per maand, het eerste jaar elke 3 maanden en daarna zoals klinisch geïndiceerd.

Bloeddruk en creatinine

De behandeling werd vaak geassocieerd met een hogere bloeddruk en met verhoogd creatinine; de reden voor de stijging van het creatinine is onbekend.

Pruritus

Pruritus werd gemeld bij 27% van de patiënten in de gepoolde veiligheidspopulatie, en ook na enkele doses bij gezonde deelnemers. Onderbrekingen of verlagingen van de dosis kunnen nodig zijn.

Veiligheid op lange termijn

De veiligheid van vimseltinib op lange termijn is niet vastgesteld. Omdat het tot depletie van macrofagen leidt, zijn de effecten op lange termijn op organen zoals de lever, de huid, het centrale zenuwstelsel en het beenmerg onzeker.

Borstvoeding en vruchtbaarheid

Het is niet bekend of vimseltinib in de moedermelk terechtkomt, en een risico voor het kind dat borstvoeding krijgt kan niet worden uitgesloten; vrouwen mogen tijdens de behandeling geen borstvoeding geven. Bevindingen bij dieren wijzen erop dat het de mannelijke vruchtbaarheid kan verminderen.

Hulpstoffen

De capsules bevatten lactose; patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, volledige lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen ze niet innemen. De capsules van 14 mg en 20 mg bevatten zonnegeel FCF (E110) en de capsule van 20 mg bevat ook tartrazine (E102); beide kunnen allergische reacties veroorzaken.

Effect op rijvaardigheid

Vimseltinib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid of wazig zien kan optreden.

Romvimza-capsules hebben geen bijzondere temperatuurcondities nodig. Bewaar de capsules in de oorspronkelijke verpakking, een blister in een kindveilig mapje van 8 capsules, ter bescherming tegen vocht, en buiten het zicht en bereik van kinderen.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de verpakking staat vermeld.

Uitsluitend op recept (Rx), als geneesmiddel dat onder beperkt medisch voorschrift valt. De behandeling wordt gestart door een zorgverlener met ervaring in de diagnose en behandeling van TGCT. Vimseltinib wordt thuis ingenomen, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.