Vimseltinib

Le vimseltinib est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase, à petite molécule, du récepteur du facteur de stimulation des colonies 1 (CSF1R), un récepteur qui favorise la survie, la prolifération et la différenciation des macrophages et d’autres cellules myéloïdes. L’axe de signalisation CSF1/CSF1R joue un rôle essentiel dans le développement de la tumeur ténosynoviale à cellules géantes (TGCT).

Mécanisme d’action

• Inhibition du CSF1R : le vimseltinib maintient le récepteur dans son état inactif. Dans des essais enzymatiques et cellulaires, il a inhibé l’autophosphorylation du CSF1R, la signalisation déclenchée par la liaison du ligand CSF1, ainsi que la fonction et la prolifération des cellules exprimant le CSF1R. Dans des modèles précliniques in vivo, il a bloqué la signalisation en aval dans les cellules exprimant le CSF1R.
• Effet antitumoral : le vimseltinib agit en provoquant une déplétion des macrophages et des cellules inflammatoires dépendants du CSF1R.
• Effet sur les taux d’enzymes : l’inhibition du CSF1R diminue le nombre de cellules de Kupffer dans le foie, ce qui réduit la clairance des enzymes sériques et augmente les taux sanguins d’ASAT, d’ALAT et de créatine phosphokinase (CPK).
• Relation exposition-réponse : une exposition plus élevée est associée à davantage d’œdème, de prurit et d’éruption cutanée, et à des élévations plus importantes de l’ASAT, de l’ALAT, de la CPK et de la créatinine, à tous les grades.

Pharmacocinétique

• Absorption : la concentration plasmatique maximale est atteinte au bout de 1 heure (médiane) après une dose unique de 30 mg prise à jeun. Après une dose unique, la Cmax est de 283 ng/ml ; à l’état d’équilibre, la Cmax est de 747 ng/ml et l’ASC0-24h de 13,4 µg·h/ml. L’état d’équilibre est atteint après environ 5 semaines (rapport d’accumulation 2,6) et il est similaire chez les patients et chez les volontaires sains. Un repas riche en graisses n’a pas d’effet cliniquement significatif, et l’exposition est proportionnelle à la dose.
• Distribution : volume de distribution apparent d’environ 90 l ; liaison aux protéines plasmatiques de 96,5 % in vitro.
• Métabolisme : il n’y a pas de métabolite circulant majeur. L’oxydation, la N-déméthylation et la N-désalkylation sont les principales voies ; les enzymes du CYP ne devraient pas jouer un rôle majeur.
• Élimination : clairance apparente d’environ 0,5 l/h et demi-vie d’élimination d’environ 6 jours après une dose unique. Après une dose orale radiomarquée, environ 43 % ont été retrouvés dans les fèces (9,1 % sous forme inchangée) et 38 % dans les urines (5,1 % sous forme inchangée).
• Populations particulières : aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée en fonction de l’âge (20–91 ans), du sexe, de l’origine ethnique (asiatique, noire ou afro-américaine, blanche) ou du poids corporel (43–150 kg). Une insuffisance rénale légère (DFGe ≥60 ml/min) n’a pas modifié significativement l’exposition.

• Tumeur ténosynoviale à cellules géantes (TGCT) : adultes atteints d’une TGCT symptomatique associée à une détérioration cliniquement significative de la fonction physique, chez lesquels les options chirurgicales sont épuisées ou entraîneraient une morbidité ou un handicap inacceptables.

• Hypersensibilité au vimseltinib ou à l’un des excipients.
• Grossesse.

Les données de sécurité proviennent de 184 patients atteints de TGCT ayant reçu 30 mg deux fois par semaine dans deux études cliniques, pendant une durée médiane de 13 mois. Les réactions les plus fréquentes ont été une augmentation de l’ASAT (92 %), un œdème périorbitaire (63 %), une augmentation du cholestérol (53 %), une éruption cutanée (51 %), une augmentation de la créatinine (43 %), une diminution des neutrophiles (36 %), une fatigue (30 %), un œdème du visage (28 %), une augmentation de l’ALAT (27 %), un prurit (27 %), un œdème périphérique (22 %) et une hypertension (21 %). Les réactions sévères (grade 3/4) ont inclus l’hypertension (9 %), l’éruption cutanée (3 %), le prurit (3 %) et la diminution des neutrophiles (3 %).

Très fréquents (≥1/10) : neuropathie (y compris neuropathie périphérique, paresthésie, hypoesthésie et neuropathie sensorielle périphérique) ; œdème périorbitaire (y compris œdème ou gonflement de l’œil et de la paupière), larmoiement accru ; hypertension ; éruption cutanée (y compris éruption érythémateuse, maculeuse et prurigineuse, dermatite acnéiforme et érythème), prurit, sécheresse cutanée ; œdème périphérique, fatigue, œdème du visage, œdème généralisé ; résultats de laboratoire : augmentation de la créatine phosphokinase (fréquence fondée uniquement sur les données de laboratoire de l’étude de phase 1/2), de l’aspartate aminotransférase, du cholestérol, de la créatinine, de l’alanine aminotransférase et de la phosphatase alcaline, et diminution du nombre de neutrophiles.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sécheresse oculaire, vision floue.

Le tableau du RCP ne mentionne aucune réaction moins fréquente. Les réactions graves ont été un œdème périphérique (0,5 %) et une augmentation de la CPK (0,5 %). Le traitement a été arrêté définitivement en raison d’un effet indésirable chez 7 % des patients, le plus souvent pour une éruption cutanée, un œdème périorbitaire, une neuropathie ou un prurit. La dose a été réduite ou interrompue chez 59 % des patients, le plus souvent pour une éruption cutanée, un œdème périorbitaire, une augmentation de la CPK, un prurit, un œdème du visage ou généralisé, une fatigue ou un œdème périphérique.

Le vimseltinib ne devrait pas dépendre des enzymes du CYP pour son métabolisme ; les conseils d’interaction du RCP concernent les transporteurs.

• Inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) : l’itraconazole 200 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition maximale et a augmenté l’exposition totale d’environ 17–22 %. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
• Inhibiteurs de la pompe à protons : le rabéprazole 20 mg une fois par jour (à jeun) a diminué l’exposition maximale et totale d’environ 21–26 %, ce qui n’est pas cliniquement pertinent. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
• Substrats de la BCRP (par exemple la rosuvastatine) : le vimseltinib inhibe la BCRP in vitro, de sorte que les taux de ces médicaments et leurs effets indésirables peuvent augmenter. Aucune étude clinique n’a été réalisée. Il faut éviter l’association ; si ce n’est pas possible, suivre les recommandations posologiques du RCP de l’autre médicament.
• Substrats de l’OCT2 (par exemple la metformine) : le vimseltinib inhibe l’OCT2 in vitro, avec la même préoccupation et le même conseil : éviter, ou suivre le RCP de l’autre médicament.
• Substrats de la P-gp (par exemple la digoxine, le dabigatran) : le vimseltinib inhibe la P-gp in vitro, avec la même préoccupation et le même conseil.
• Contraceptifs hormonaux : on ignore si le vimseltinib réduit l’efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique ; une méthode de barrière doit donc être ajoutée.
• Aliments : les gélules peuvent être prises au cours ou en dehors des repas.

Le traitement doit être initié par un professionnel de santé expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la TGCT. Les gélules se prennent par voie orale, au cours ou en dehors des repas. Elles sont avalées entières : les patients ne doivent pas les ouvrir, les casser ni les mâcher, et ne doivent pas prendre une gélule cassée, fissurée ou autrement non intacte.

Dose recommandée

• 30 mg deux fois par semaine, à au moins 72 heures d’intervalle, tant qu’un bénéfice est observé ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Réductions de dose

• Si la dose de 30 mg n’est pas tolérée, le traitement est suspendu temporairement. Lorsque l’état du patient s’améliore, il est repris à une dose réduite : 20 mg deux fois par semaine (première réduction), puis 14 mg deux fois par semaine (seconde réduction).
• Le vimseltinib est arrêté chez les patients qui ne tolèrent pas 14 mg.
• Des interruptions ou des réductions peuvent être nécessaires selon la sécurité et la tolérance individuelles, par exemple en cas de prurit.

Populations particulières

• Sujets âgés (65 ans et plus) : aucun ajustement posologique.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée. Il n’existe pas de données cliniques en cas d’insuffisance sévère ; il ne doit donc pas être utilisé.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A). Il n’existe pas de données cliniques en cas d’insuffisance modérée ou sévère ; il ne doit donc pas être utilisé.
• Poids corporel : une réduction à 14 mg deux fois par semaine n’a pas été utilisée chez les patients pesant 115 kg ou plus, et l’efficacité n’a pas été établie à cette dose.
• Enfants et adolescents : il ne doit pas être utilisé de la naissance à l’âge prépubère en raison de préoccupations de sécurité issues des données précliniques. La sécurité et l’efficacité de l’âge post-pubère jusqu’à moins de 18 ans n’ont pas été établies, et il n’existe pas de données cliniques.

Dose oubliée

• Retard de moins de 48 heures : prendre la dose oubliée dès que possible et reprendre le schéma habituel.
• Retard de plus de 48 heures : ne pas prendre la dose oubliée ; reprendre le schéma habituel.

Toxicité embryo-fœtale et contraception

Les études chez l’animal ont montré des anomalies structurelles fœtales et des malformations cardiaques, et le vimseltinib est contre-indiqué pendant la grossesse. Le statut de grossesse des femmes en âge de procréer doit être vérifié avant le début et pendant le traitement. Une contraception efficace est requise pendant le traitement et pendant 30 jours après la dernière dose. L’effet du vimseltinib sur les contraceptifs hormonaux n’a pas été étudié ; une méthode de barrière doit donc être ajoutée s’ils sont utilisés.

Élévations des enzymes hépatiques et musculaires

Le vimseltinib a été associé à des élévations de l’ASAT, de l’ALAT, de la phosphatase alcaline et de la CPK. Dans les études cliniques, ces élévations n’ont pas entraîné de lésion hépatique ni de rhabdomyolyse, mais cela ne peut être exclu car l’expérience dans cette maladie rare est très limitée. Le traitement doit être évité chez les patients présentant des transaminases élevées préexistantes, une bilirubine totale ou directe élevée, ou une maladie hépatique ou des voies biliaires active. La fonction hépatique est contrôlée avant le début du traitement, une fois par mois pendant les deux premiers mois, tous les 3 mois pendant la première année, puis selon l’indication clinique.

Pression artérielle et créatinine

Le traitement a été fréquemment associé à une pression artérielle plus élevée et à une élévation de la créatinine ; la cause de l’élévation de la créatinine est inconnue.

Prurit

Un prurit a été rapporté chez 27 % des patients de la population de sécurité groupée, ainsi qu’après des doses uniques chez des participants sains. Des interruptions ou des réductions de dose peuvent être nécessaires.

Sécurité à long terme

La sécurité à long terme du vimseltinib n’a pas été établie. Comme il provoque une déplétion des macrophages, ses effets à long terme sur des organes tels que le foie, la peau, le système nerveux central et la moelle osseuse sont incertains.

Allaitement et fertilité

On ignore si le vimseltinib passe dans le lait maternel, et un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu ; les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement. Les résultats chez l’animal indiquent qu’il pourrait altérer la fertilité masculine.

Excipients

Les gélules contiennent du lactose ; les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre. Les gélules à 14 mg et à 20 mg contiennent du jaune orangé S (E110), et la gélule à 20 mg contient également de la tartrazine (E102) ; les deux peuvent provoquer des réactions allergiques.

Effet sur la conduite

Le vimseltinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue ou une vision floue peuvent survenir.

Les gélules de Romvimza ne nécessitent aucune condition particulière de température. Les conserver dans l’emballage d’origine, une plaquette dans un étui de sécurité enfant de 8 gélules, à l’abri de l’humidité, et hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur la boîte.

Sur ordonnance uniquement (Rx), en tant que médicament soumis à prescription médicale restreinte. Le traitement est initié par un professionnel de santé expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la TGCT. Le vimseltinib se prend à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.