Wimseltynib

Wimseltynib jest selektywnym drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora czynnika stymulującego tworzenie kolonii 1 (CSF1R), receptora, który wspiera przeżycie, proliferację i różnicowanie makrofagów oraz innych komórek szpikowych. Oś sygnalizacji CSF1/CSF1R odgrywa kluczową rolę w rozwoju guza olbrzymiokomórkowego pochewki ścięgna (TGCT).

Mechanizm działania

• Hamowanie CSF1R: wimseltynib utrzymuje receptor w stanie nieaktywnym. W testach enzymatycznych i komórkowych hamował autofosforylację CSF1R, sygnalizację wywołaną wiązaniem liganda CSF1 oraz czynność i proliferację komórek wykazujących ekspresję CSF1R. W modelach przedklinicznych in vivo blokował sygnalizację w dół szlaku w komórkach wykazujących ekspresję CSF1R.
• Działanie przeciwnowotworowe: wimseltynib działa poprzez deplecję makrofagów i komórek zapalnych zależnych od CSF1R.
• Wpływ na stężenia enzymów: hamowanie CSF1R zmniejsza liczbę komórek Kupffera w wątrobie, co zmniejsza klirens enzymów w surowicy i zwiększa stężenia AspAT, AlAT i fosfokinazy kreatynowej (CPK) we krwi.
• Zależność ekspozycja–odpowiedź: większa ekspozycja wiąże się z większą liczbą obrzęków, świądu i wysypki oraz z większymi wzrostami AspAT, AlAT, CPK i kreatyniny, dla wszystkich stopni nasilenia.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po medianie 1 godziny od przyjęcia pojedynczej dawki 30 mg na czczo. Po pojedynczej dawce Cmax wynosi 283 ng/ml; w stanie stacjonarnym Cmax wynosi 747 ng/ml, a AUC0-24h 13,4 µg·h/ml. Stan stacjonarny osiągany jest po około 5 tygodniach (współczynnik kumulacji 2,6) i jest podobny u pacjentów i zdrowych ochotników. Posiłek wysokotłuszczowy nie ma klinicznie istotnego wpływu, a ekspozycja jest proporcjonalna do dawki.
• Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji około 90 l; in vitro 96,5% wiąże się z białkami osocza.
• Metabolizm: brak głównego krążącego metabolitu. Utlenianie, N-demetylacja i N-dealkilacja są głównymi szlakami; nie oczekuje się, aby enzymy CYP odgrywały główną rolę.
• Eliminacja: pozorny klirens około 0,5 l/h, a okres półtrwania w fazie eliminacji około 6 dni po pojedynczej dawce. Po doustnej dawce znakowanej radioaktywnie około 43% odzyskano w kale (9,1% w postaci niezmienionej) i 38% w moczu (5,1% w postaci niezmienionej).
• Szczególne grupy pacjentów: nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zależności od wieku (20–91 lat), płci, rasy (azjatycka, czarna lub afroamerykańska, biała) ani masy ciała (43–150 kg). Łagodne zaburzenia czynności nerek (eGFR ≥60 ml/min) nie zmieniły istotnie ekspozycji.

• Guz olbrzymiokomórkowy pochewki ścięgna (TGCT): dorośli z objawowym TGCT związanym z klinicznie istotnym pogorszeniem funkcjonowania fizycznego, u których wyczerpano opcje leczenia chirurgicznego lub spowodowałyby one nieakceptowalne powikłania lub niepełnosprawność.

• Nadwrażliwość na wimseltynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciąża.

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą od 184 pacjentów z TGCT, którzy otrzymywali 30 mg dwa razy w tygodniu w dwóch badaniach klinicznych, przez medianę 13 miesięcy. Najczęstszymi reakcjami były zwiększona aktywność AspAT (92%), obrzęk okołooczodołowy (63%), zwiększone stężenie cholesterolu (53%), wysypka (51%), zwiększone stężenie kreatyniny (43%), zmniejszona liczba neutrofilów (36%), zmęczenie (30%), obrzęk twarzy (28%), zwiększona aktywność AlAT (27%), świąd (27%), obrzęk obwodowy (22%) i nadciśnienie tętnicze (21%). Ciężkie reakcje (stopnia 3/4) obejmowały nadciśnienie tętnicze (9%), wysypkę (3%), świąd (3%) i zmniejszoną liczbę neutrofilów (3%).

Bardzo częste (≥1/10): neuropatia (w tym neuropatia obwodowa, parestezje, niedoczulica i obwodowa neuropatia czuciowa); obrzęk okołooczodołowy (w tym obrzęk lub opuchlizna oka i powieki), zwiększone łzawienie; nadciśnienie tętnicze; wysypka (w tym wysypka rumieniowa, plamista i swędząca, zapalenie skóry trądzikopodobne oraz rumień), świąd, suchość skóry; obrzęk obwodowy, zmęczenie, obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony; wyniki badań laboratoryjnych: zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (częstość oparta wyłącznie na danych laboratoryjnych z badania fazy 1/2), aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie cholesterolu i kreatyniny, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej i fosfatazy zasadowej oraz zmniejszona liczba neutrofilów.

Częste (≥1/100 do <1/10): suchość oka, niewyraźne widzenie.

W tabeli w SmPC nie wymieniono mniej częstych reakcji. Poważnymi reakcjami były obrzęk obwodowy (0,5%) i zwiększona aktywność CPK (0,5%). Leczenie zostało trwale przerwane z powodu działania niepożądanego u 7% pacjentów, najczęściej z powodu wysypki, obrzęku okołooczodołowego, neuropatii lub świądu. Dawkę zmniejszono lub wstrzymano u 59%, najczęściej z powodu wysypki, obrzęku okołooczodołowego, zwiększonej aktywności CPK, świądu, obrzęku twarzy lub uogólnionego, zmęczenia lub obrzęku obwodowego.

Nie oczekuje się, aby metabolizm wimseltynibu zależał od enzymów CYP; zalecenia dotyczące interakcji w SmPC dotyczą transporterów.

• Inhibitory glikoproteiny P (P-gp): itrakonazol w dawce 200 mg raz na dobę nie zmienił ekspozycji szczytowej i zwiększył całkowitą ekspozycję o około 17–22%. Dostosowanie dawki nie jest konieczne.
• Inhibitory pompy protonowej: rabeprazol w dawce 20 mg raz na dobę (na czczo) zmniejszył ekspozycję szczytową i całkowitą o około 21–26%, co nie jest klinicznie istotne. Dostosowanie dawki nie jest konieczne.
• Substraty BCRP (na przykład rozuwastatyna): wimseltynib hamuje BCRP in vitro, dlatego stężenia takich leków i ich działania niepożądane mogą się zwiększać. Nie przeprowadzono badań klinicznych. Należy unikać tego połączenia; jeśli nie jest to możliwe, należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania w SmPC drugiego leku.
• Substraty OCT2 (na przykład metformina): wimseltynib hamuje OCT2 in vitro, z taką samą obawą i takim samym zaleceniem: unikać lub postępować zgodnie z SmPC drugiego leku.
• Substraty P-gp (na przykład digoksyna, dabigatran): wimseltynib hamuje P-gp in vitro, z taką samą obawą i takim samym zaleceniem.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: nie wiadomo, czy wimseltynib zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, dlatego należy dodatkowo zastosować metodę barierową.
• Pokarm: kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Leczenie powinien rozpoczynać pracownik ochrony zdrowia doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu TGCT. Kapsułki przyjmuje się doustnie, z jedzeniem lub bez jedzenia. Połyka się je w całości: pacjenci nie mogą ich otwierać, łamać ani żuć i nie mogą przyjmować kapsułki złamanej, pękniętej lub w inny sposób uszkodzonej.

Zalecana dawka

• 30 mg dwa razy w tygodniu, w odstępie co najmniej 72 godzin, tak długo, jak obserwuje się korzyść, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Zmniejszanie dawki

• Jeśli dawka 30 mg nie jest tolerowana, leczenie jest czasowo wstrzymywane. Gdy stan pacjenta się poprawi, wznawia się je w zmniejszonej dawce: 20 mg dwa razy w tygodniu (pierwsze zmniejszenie), następnie 14 mg dwa razy w tygodniu (drugie zmniejszenie).
• Wimseltynib odstawia się u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 14 mg.
• W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji mogą być konieczne przerwy w leczeniu lub zmniejszenie dawki, na przykład z powodu świądu.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): nie jest konieczne dostosowanie dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: dostosowanie dawki nie jest konieczne w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach. Brak danych klinicznych dotyczących ciężkich zaburzeń, dlatego leku nie należy stosować.
• Zaburzenia czynności wątroby: dostosowanie dawki nie jest konieczne w łagodnych zaburzeniach (klasa A wg Child-Pugh). Brak danych klinicznych dotyczących umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń, dlatego leku nie należy stosować.
• Masa ciała: zmniejszenie dawki do 14 mg dwa razy w tygodniu nie było stosowane u pacjentów o masie ciała 115 kg lub większej, a skuteczność przy tej dawce nie została ustalona.
• Dzieci i młodzież: nie należy stosować od urodzenia do wieku przedpokwitaniowego ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa wynikające z danych przedklinicznych. Bezpieczeństwo i skuteczność od wieku po okresie pokwitania do wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone i nie ma danych klinicznych.

Pominięta dawka

• Opóźnienie krótsze niż 48 godzin: przyjąć pominiętą dawkę jak najszybciej i wrócić do zwykłego schematu.
• Opóźnienie dłuższe niż 48 godzin: nie przyjmować pominiętej dawki; wrócić do zwykłego schematu.

Toksyczność dla zarodka i płodu oraz antykoncepcja

Badania na zwierzętach wykazały wady strukturalne płodu i wady serca, a wimseltynib jest przeciwwskazany w ciąży. Stan ciąży u kobiet w wieku rozrodczym należy zweryfikować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia. W trakcie leczenia i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki wymagana jest skuteczna antykoncepcja. Wpływ wimseltynibu na hormonalne środki antykoncepcyjne nie był badany, dlatego w przypadku ich stosowania należy dodatkowo zastosować metodę barierową.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i mięśniowych

Wimseltynib wiązano ze zwiększoną aktywnością AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej i CPK. W badaniach klinicznych wzrosty te nie prowadziły do uszkodzenia wątroby ani rabdomiolizy, ale nie można tego wykluczyć, ponieważ doświadczenie w tej rzadkiej chorobie jest bardzo ograniczone. Należy unikać leczenia u pacjentów z istniejącą wcześniej zwiększoną aktywnością aminotransferaz, zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej lub bezpośredniej albo czynną chorobą wątroby lub dróg żółciowych. Czynność wątroby sprawdza się przed rozpoczęciem leczenia, raz w miesiącu przez pierwsze dwa miesiące, co 3 miesiące przez pierwszy rok, a następnie według wskazań klinicznych.

Ciśnienie krwi i kreatynina

Leczenie często wiązało się z wyższym ciśnieniem krwi i zwiększonym stężeniem kreatyniny; przyczyna zwiększenia stężenia kreatyniny nie jest znana.

Świąd

Świąd zgłaszano u 27% pacjentów w zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa, a także po pojedynczych dawkach u zdrowych uczestników. Mogą być konieczne przerwy w podawaniu lub zmniejszenie dawki.

Bezpieczeństwo długoterminowe

Bezpieczeństwo długoterminowe wimseltynibu nie zostało ustalone. Ponieważ powoduje on deplecję makrofagów, jego długoterminowy wpływ na narządy takie jak wątroba, skóra, ośrodkowy układ nerwowy i szpik kostny jest niepewny.

Karmienie piersią i płodność

Nie wiadomo, czy wimseltynib przenika do mleka ludzkiego, a ryzyka dla karmionego piersią dziecka nie można wykluczyć; kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że może on zaburzać płodność u mężczyzn.

Substancje pomocnicze

Kapsułki zawierają laktozę; pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni ich przyjmować. Kapsułki 14 mg i 20 mg zawierają żółcień pomarańczową FCF (E110), a kapsułka 20 mg zawiera również tartrazynę (E102); obie substancje mogą powodować reakcje alergiczne.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Wimseltynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może wystąpić zmęczenie lub niewyraźne widzenie.

Kapsułki Romvimza nie wymagają specjalnych warunków dotyczących temperatury. Należy je przechowywać w oryginalnym opakowaniu, blistrze w zabezpieczonym przed dziećmi etui zawierającym 8 kapsułek, w celu ochrony przed wilgocią oraz w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), jako produkt leczniczy wydawany na ograniczoną receptę lekarską. Leczenie rozpoczyna pracownik ochrony zdrowia doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu TGCT. Wimseltynib przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę.