Vimseltinib

Vimseltinib è un inibitore selettivo della tirosin-chinasi, a piccola molecola, del recettore del fattore stimolante le colonie 1 (CSF1R), un recettore che sostiene la sopravvivenza, la proliferazione e la differenziazione dei macrofagi e di altre cellule mieloidi. L’asse di segnalazione CSF1/CSF1R ha un ruolo critico nello sviluppo del tumore tenosinoviale a cellule giganti (TGCT).

Meccanismo d’azione

• Inibizione di CSF1R: vimseltinib mantiene il recettore nel suo stato inattivo. In saggi enzimatici e cellulari ha inibito l’autofosforilazione di CSF1R, la segnalazione innescata dal legame del ligando CSF1, e la funzione e la proliferazione delle cellule che esprimono CSF1R. In modelli preclinici in vivo ha bloccato la segnalazione a valle nelle cellule che esprimono CSF1R.
• Effetto antitumorale: vimseltinib agisce determinando la deplezione dei macrofagi e delle cellule infiammatorie CSF1R-dipendenti.
• Effetto sui livelli enzimatici: l’inibizione di CSF1R riduce il numero di cellule di Kupffer nel fegato, il che diminuisce la clearance degli enzimi sierici e aumenta i livelli ematici di AST, ALT e creatinfosfochinasi (CPK).
• Relazione esposizione-risposta: un’esposizione maggiore è associata a più edema, prurito ed eruzione cutanea, e ad aumenti maggiori di AST, ALT, CPK e creatinina, a tutti i gradi.

Farmacocinetica

• Assorbimento: la concentrazione plasmatica di picco viene raggiunta dopo una mediana di 1 ora da una singola dose da 30 mg assunta a digiuno. Dopo una singola dose la Cmax è di 283 ng/ml; allo stato stazionario la Cmax è di 747 ng/ml e l’AUC0-24h è di 13,4 µg·h/ml. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa 5 settimane (rapporto di accumulo 2,6) ed è simile nei pazienti e nei volontari sani. Un pasto ricco di grassi non ha un effetto clinicamente significativo e l’esposizione è proporzionale alla dose.
• Distribuzione: volume di distribuzione apparente di circa 90 l; legame alle proteine plasmatiche del 96,5% in vitro.
• Metabolismo: non vi sono metaboliti circolanti principali. Ossidazione, N-demetilazione e N-dealchilazione sono le vie principali; non è previsto che gli enzimi CYP svolgano un ruolo importante.
• Eliminazione: clearance apparente di circa 0,5 l/h ed emivita di eliminazione di circa 6 giorni dopo una singola dose. Dopo una dose orale radiomarcata, circa il 43% è stato recuperato nelle feci (9,1% immodificato) e il 38% nelle urine (5,1% immodificato).
• Popolazioni speciali: non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti in base a età (20–91 anni), sesso, razza (asiatica, nera o afroamericana, bianca) o peso corporeo (43–150 kg). Una compromissione renale lieve (eGFR ≥60 ml/min) non ha modificato in modo significativo l’esposizione.

• Tumore tenosinoviale a cellule giganti (TGCT): adulti con TGCT sintomatico associato a un deterioramento clinicamente rilevante della funzione fisica, nei quali le opzioni chirurgiche sono state esaurite o causerebbero una morbilità o una disabilità inaccettabili.

• Ipersensibilità a vimseltinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza.

I dati di sicurezza provengono da 184 pazienti con TGCT che hanno ricevuto 30 mg due volte alla settimana in due studi clinici, per una mediana di 13 mesi. Le reazioni più frequenti sono state aumento di AST (92%), edema periorbitale (63%), aumento del colesterolo (53%), eruzione cutanea (51%), aumento della creatinina (43%), riduzione dei neutrofili (36%), affaticamento (30%), edema del viso (28%), aumento di ALT (27%), prurito (27%), edema periferico (22%) e ipertensione (21%). Le reazioni gravi (grado 3/4) hanno incluso ipertensione (9%), eruzione cutanea (3%), prurito (3%) e riduzione dei neutrofili (3%).

Molto comuni (≥1/10): neuropatia (inclusa neuropatia periferica, parestesia, ipoestesia e neuropatia sensoriale periferica); edema periorbitale (incluso edema o gonfiore dell’occhio e della palpebra), aumento della lacrimazione; ipertensione; eruzione cutanea (inclusa eruzione eritematosa, maculare e pruriginosa, dermatite acneiforme ed eritema), prurito, cute secca; edema periferico, affaticamento, edema del viso, edema generalizzato; risultati di laboratorio: aumento della creatinfosfochinasi (frequenza basata solo sui dati di laboratorio dello studio di fase 1/2), dell’aspartato aminotransferasi, del colesterolo, della creatinina, dell’alanina aminotransferasi e della fosfatasi alcalina, e riduzione della conta dei neutrofili.

Comuni (≥1/100, <1/10): occhio secco, visione offuscata.

La tabella dell’RCP non elenca reazioni meno frequenti. Le reazioni gravi sono state edema periferico (0,5%) e aumento della CPK (0,5%). Il trattamento è stato interrotto definitivamente a causa di un effetto indesiderato nel 7% dei pazienti, più spesso per eruzione cutanea, edema periorbitale, neuropatia o prurito. La dose è stata ridotta o interrotta nel 59%, più spesso per eruzione cutanea, edema periorbitale, aumento della CPK, prurito, edema del viso o generalizzato, affaticamento o edema periferico.

Non è previsto che vimseltinib dipenda dagli enzimi CYP per il suo metabolismo; le indicazioni sulle interazioni contenute nell’RCP riguardano i trasportatori.

• Inibitori della glicoproteina P (P-gp): itraconazolo 200 mg una volta al giorno ha lasciato invariata l’esposizione di picco e ha aumentato l’esposizione totale di circa il 17–22%. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
• Inibitori della pompa protonica: rabeprazolo 20 mg una volta al giorno (a digiuno) ha ridotto l’esposizione di picco e totale di circa il 21–26%, il che non è clinicamente rilevante. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
• Substrati di BCRP (ad esempio rosuvastatina): vimseltinib inibisce BCRP in vitro, pertanto i livelli di tali medicinali e i loro effetti indesiderati possono aumentare. Non sono stati condotti studi clinici. Evitare l’associazione; se ciò non è possibile, seguire le indicazioni sulla dose riportate nell’RCP dell’altro medicinale.
• Substrati di OCT2 (ad esempio metformina): vimseltinib inibisce OCT2 in vitro, con la stessa preoccupazione e lo stesso consiglio: evitare, oppure seguire l’RCP dell’altro medicinale.
• Substrati della P-gp (ad esempio digossina, dabigatran): vimseltinib inibisce la P-gp in vitro, con la stessa preoccupazione e lo stesso consiglio.
• Contraccettivi ormonali: non è noto se vimseltinib riduca l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica, pertanto deve essere aggiunto un metodo di barriera.
• Cibo: le capsule possono essere assunte con o senza cibo.

Il trattamento deve essere iniziato da un operatore sanitario esperto nella diagnosi e nel trattamento del TGCT. Le capsule si assumono per via orale, con o senza cibo. Vanno deglutite intere: i pazienti non devono aprirle, romperle o masticarle e non devono assumere una capsula rotta, incrinata o comunque non integra.

Dose raccomandata

• 30 mg due volte alla settimana, a distanza di almeno 72 ore, finché si osserva beneficio o fino a tossicità inaccettabile.

Riduzioni della dose

• Se la dose di 30 mg non è tollerata, il trattamento viene sospeso temporaneamente. Quando il paziente migliora, viene ripreso a una dose ridotta: 20 mg due volte alla settimana (prima riduzione), poi 14 mg due volte alla settimana (seconda riduzione).
• Vimseltinib viene interrotto nei pazienti che non tollerano 14 mg.
• Possono essere necessarie interruzioni o riduzioni in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali, ad esempio per il prurito.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata. Non vi sono dati clinici nella compromissione grave, pertanto non deve essere usato.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (Child-Pugh A). Non vi sono dati clinici nella compromissione moderata o grave, pertanto non deve essere usato.
• Peso corporeo: una riduzione a 14 mg due volte alla settimana non è stata utilizzata nei pazienti di 115 kg o più e l’efficacia non è stata stabilita a tale dose.
• Bambini e adolescenti: non deve essere usato dalla nascita all’età prepuberale a causa di preoccupazioni di sicurezza emerse dai dati preclinici. La sicurezza e l’efficacia dall’età postpuberale fino a meno di 18 anni non sono state stabilite e non esistono dati clinici.

Dose dimenticata

• Ritardo inferiore a 48 ore: assumere la dose dimenticata il prima possibile e tornare al programma abituale.
• Ritardo superiore a 48 ore: non assumere la dose dimenticata; tornare al programma abituale.

Tossicità embrio-fetale e contraccezione

Gli studi sugli animali hanno mostrato anomalie strutturali fetali e malformazioni cardiache, e vimseltinib è controindicato in gravidanza. Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere verificato prima dell’inizio e durante il trattamento. È necessaria una contraccezione efficace durante il trattamento e per 30 giorni dopo l’ultima dose. L’effetto di vimseltinib sui contraccettivi ormonali non è stato studiato, pertanto se questi vengono usati deve essere aggiunto un metodo di barriera.

Aumenti degli enzimi epatici e muscolari

Vimseltinib è stato associato ad aumenti di AST, ALT, fosfatasi alcalina e CPK. Negli studi clinici tali aumenti non hanno causato danno epatico o rabdomiolisi, ma ciò non può essere escluso perché l’esperienza in questa condizione rara è molto limitata. Il trattamento deve essere evitato nei pazienti con transaminasi aumentate preesistenti, bilirubina totale o diretta aumentata o malattia epatica o delle vie biliari attiva. La funzione epatica viene controllata prima dell’inizio, una volta al mese per i primi due mesi, ogni 3 mesi per il primo anno e successivamente secondo indicazione clinica.

Pressione arteriosa e creatinina

Il trattamento è stato frequentemente associato a una pressione arteriosa più alta e a un aumento della creatinina; il motivo dell’aumento della creatinina è sconosciuto.

Prurito

Il prurito è stato segnalato nel 27% dei pazienti della popolazione aggregata per la sicurezza e anche dopo singole dosi in partecipanti sani. Possono essere necessarie interruzioni o riduzioni della dose.

Sicurezza a lungo termine

La sicurezza a lungo termine di vimseltinib non è stata stabilita. Poiché determina la deplezione dei macrofagi, i suoi effetti a lungo termine su organi come fegato, cute, sistema nervoso centrale e midollo osseo sono incerti.

Allattamento e fertilità

Non è noto se vimseltinib passi nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante; le donne non devono allattare durante il trattamento. I dati sugli animali indicano che può compromettere la fertilità maschile.

Eccipienti

Le capsule contengono lattosio; i pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle. Le capsule da 14 mg e 20 mg contengono giallo tramonto FCF (E110) e la capsula da 20 mg contiene anche tartrazina (E102); entrambi possono causare reazioni allergiche.

Effetti sulla guida

Vimseltinib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Possono comparire affaticamento o visione offuscata.

Le capsule di Romvimza non richiedono particolari condizioni di temperatura. Conservarle nella confezione originale, un blister all’interno di un astuccio a prova di bambino da 8 capsule, per proteggerle dall’umidità, e tenerle fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo con prescrizione medica (Rx), come medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa. Il trattamento viene iniziato da un operatore sanitario esperto nella diagnosi e nel trattamento del TGCT. Vimseltinib viene assunto a casa, quindi viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.