Vimseltinib

Vimseltinib es un inhibidor selectivo de la tirosina cinasa, de molécula pequeña, del receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSF1R), un receptor que favorece la supervivencia, la proliferación y la diferenciación de los macrófagos y otras células mieloides. El eje de señalización CSF1/CSF1R desempeña un papel fundamental en el desarrollo del tumor de células gigantes tenosinovial (TGCT).

Mecanismo de acción

• Inhibición de CSF1R: vimseltinib mantiene el receptor en su estado inactivo. En ensayos enzimáticos y celulares inhibió la autofosforilación de CSF1R, la señalización desencadenada por la unión del ligando CSF1, y la función y la proliferación de las células que expresan CSF1R. En modelos preclínicos in vivo bloqueó la señalización descendente en las células que expresan CSF1R.
• Efecto antitumoral: vimseltinib actúa provocando la depleción de los macrófagos y las células inflamatorias dependientes de CSF1R.
• Efecto sobre los niveles de enzimas: la inhibición de CSF1R reduce el número de células de Kupffer en el hígado, lo que disminuye el aclaramiento de las enzimas séricas y eleva los niveles en sangre de AST, ALT y creatina fosfocinasa (CPK).
• Relación exposición-respuesta: una mayor exposición se asocia con más edema, prurito y erupción cutánea, y con mayores aumentos de AST, ALT, CPK y creatinina, en todos los grados.

Farmacocinética

• Absorción: la concentración plasmática máxima se alcanza con una mediana de 1 hora después de una dosis única de 30 mg en ayunas. Tras una dosis única, la Cmax es de 283 ng/ml; en estado estacionario, la Cmax es de 747 ng/ml y el AUC0-24h es de 13,4 µg·h/ml. El estado estacionario se alcanza después de unas 5 semanas (razón de acumulación 2,6) y es similar en pacientes y voluntarios sanos. Una comida rica en grasas no tiene un efecto clínicamente significativo, y la exposición es proporcional a la dosis.
• Distribución: volumen de distribución aparente de unos 90 l; 96,5 % unido a las proteínas plasmáticas in vitro.
• Metabolismo: no hay ningún metabolito circulante importante. La oxidación, la N-desmetilación y la N-desalquilación son las vías principales; no se espera que las enzimas CYP desempeñen un papel importante.
• Eliminación: aclaramiento aparente de unos 0,5 l/h y semivida de eliminación de unos 6 días tras una dosis única. Tras una dosis oral radiomarcada, se recuperó alrededor del 43 % en las heces (9,1 % sin cambios) y el 38 % en la orina (5,1 % sin cambios).
• Poblaciones especiales: no se observaron diferencias clínicamente relevantes con la edad (20–91 años), el sexo, la raza (asiática, negra o afroamericana, blanca) ni el peso corporal (43–150 kg). La insuficiencia renal leve (TFGe ≥60 ml/min) no modificó significativamente la exposición.

• Tumor de células gigantes tenosinovial (TGCT): adultos con TGCT sintomático asociado a un deterioro clínicamente relevante de la función física, en los que las opciones quirúrgicas se han agotado o causarían una morbilidad o discapacidad inaceptables.

• Hipersensibilidad a vimseltinib o a alguno de los excipientes.
• Embarazo.

Los datos de seguridad proceden de 184 pacientes con TGCT que recibieron 30 mg dos veces por semana en dos estudios clínicos, durante una mediana de 13 meses. Las reacciones más frecuentes fueron aumento de la AST (92 %), edema periorbitario (63 %), aumento del colesterol (53 %), erupción cutánea (51 %), aumento de la creatinina (43 %), disminución de los neutrófilos (36 %), fatiga (30 %), edema facial (28 %), aumento de la ALT (27 %), prurito (27 %), edema periférico (22 %) e hipertensión (21 %). Las reacciones graves (grado 3/4) incluyeron hipertensión (9 %), erupción cutánea (3 %), prurito (3 %) y disminución de los neutrófilos (3 %).

Muy frecuentes (≥1/10): neuropatía (incluida neuropatía periférica, parestesia, hipoestesia y neuropatía sensitiva periférica); edema periorbitario (incluido edema o hinchazón del ojo y del párpado), aumento del lagrimeo; hipertensión; erupción cutánea (incluida erupción eritematosa, macular y pruriginosa, dermatitis acneiforme y eritema), prurito, sequedad de la piel; edema periférico, fatiga, edema facial, edema generalizado; hallazgos de laboratorio: aumento de la creatina fosfocinasa (frecuencia basada únicamente en los datos de laboratorio del estudio de fase 1/2), de la aspartato aminotransferasa, del colesterol, de la creatinina, de la alanina aminotransferasa y de la fosfatasa alcalina, y disminución del recuento de neutrófilos.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): ojo seco, visión borrosa.

La tabla de la ficha técnica no recoge reacciones menos frecuentes. Las reacciones graves fueron edema periférico (0,5 %) y aumento de la CPK (0,5 %). El tratamiento se suspendió de forma permanente por un efecto adverso en el 7 % de los pacientes, con mayor frecuencia por erupción cutánea, edema periorbitario, neuropatía o prurito. La dosis se redujo o se interrumpió en el 59 %, con mayor frecuencia por erupción cutánea, edema periorbitario, aumento de la CPK, prurito, edema facial o generalizado, fatiga o edema periférico.

No se espera que vimseltinib dependa de las enzimas CYP para su metabolismo; el consejo sobre interacciones de la ficha técnica se refiere a los transportadores.

• Inhibidores de la glucoproteína P (P-gp): itraconazol 200 mg una vez al día no modificó la exposición máxima y aumentó la exposición total en aproximadamente un 17–22 %. No es necesario ajustar la dosis.
• Inhibidores de la bomba de protones: rabeprazol 20 mg una vez al día (en ayunas) redujo la exposición máxima y total en aproximadamente un 21–26 %, lo que no es clínicamente relevante. No es necesario ajustar la dosis.
• Sustratos de BCRP (por ejemplo, rosuvastatina): vimseltinib inhibe BCRP in vitro, por lo que los niveles de estos medicamentos y sus efectos adversos pueden aumentar. No se han realizado estudios clínicos. Debe evitarse la combinación; si no es posible, se siguen las recomendaciones posológicas de la ficha técnica del otro medicamento.
• Sustratos de OCT2 (por ejemplo, metformina): vimseltinib inhibe OCT2 in vitro, con la misma preocupación y el mismo consejo: evitar, o seguir la ficha técnica del otro medicamento.
• Sustratos de la P-gp (por ejemplo, digoxina, dabigatrán): vimseltinib inhibe la P-gp in vitro, con la misma preocupación y el mismo consejo.
• Anticonceptivos hormonales: se desconoce si vimseltinib reduce la eficacia de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica, por lo que debe añadirse un método de barrera.
• Alimentos: las cápsulas pueden tomarse con o sin alimentos.

El tratamiento debe iniciarlo un profesional sanitario con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento del TGCT. Las cápsulas se toman por vía oral, con o sin alimentos. Se tragan enteras: los pacientes no deben abrirlas, romperlas ni masticarlas, y no deben tomar una cápsula que esté rota, agrietada o que no esté intacta por cualquier otro motivo.

Dosis recomendada

• 30 mg dos veces por semana, con al menos 72 horas de separación, mientras se observe beneficio o hasta toxicidad inaceptable.

Reducciones de dosis

• Si no se tolera la dosis de 30 mg, el tratamiento se suspende temporalmente. Cuando el paciente mejora, se reinicia con una dosis reducida: 20 mg dos veces por semana (primera reducción) y después 14 mg dos veces por semana (segunda reducción).
• Vimseltinib se interrumpe en los pacientes que no toleran 14 mg.
• Pueden ser necesarias interrupciones o reducciones según la seguridad y la tolerabilidad individuales, por ejemplo, por prurito.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada (65 años o más): sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada. No hay datos clínicos en la insuficiencia grave, por lo que no debe utilizarse.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve (Child-Pugh A). No hay datos clínicos en la insuficiencia moderada o grave, por lo que no debe utilizarse.
• Peso corporal: no se ha utilizado una reducción a 14 mg dos veces por semana en pacientes de 115 kg o más, y no se ha establecido la eficacia con esa dosis.
• Niños y adolescentes: no debe utilizarse desde el nacimiento hasta la edad prepuberal debido a problemas de seguridad observados en datos preclínicos. No se han establecido la seguridad ni la eficacia desde la edad pospuberal hasta menos de 18 años, y no existen datos clínicos.

Dosis olvidada

• Con un retraso de menos de 48 horas: tomar la dosis olvidada lo antes posible y volver a la pauta habitual.
• Con un retraso de más de 48 horas: no tomar la dosis olvidada; volver a la pauta habitual.

Toxicidad embriofetal y anticoncepción

Los estudios en animales mostraron anomalías estructurales fetales y malformaciones cardiacas, y vimseltinib está contraindicado en el embarazo. Debe verificarse el estado de embarazo de las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento y durante este. Se requiere un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 30 días después de la última dosis. No se ha estudiado el efecto de vimseltinib sobre los anticonceptivos hormonales, por lo que debe añadirse un método de barrera si se utilizan.

Elevaciones de las enzimas hepáticas y musculares

Vimseltinib se ha asociado con elevaciones de AST, ALT, fosfatasa alcalina y CPK. En los estudios clínicos estos aumentos no provocaron lesión hepática ni rabdomiólisis, pero no puede descartarse porque la experiencia en esta enfermedad rara es muy limitada. Debe evitarse el tratamiento en pacientes con transaminasas elevadas previas, bilirrubina total o directa elevada, o enfermedad hepática o de las vías biliares activa. La función hepática se comprueba antes de comenzar, una vez al mes durante los dos primeros meses, cada 3 meses durante el primer año y según esté clínicamente indicado después.

Presión arterial y creatinina

El tratamiento se asoció con frecuencia a una presión arterial más alta y a un aumento de la creatinina; se desconoce el motivo del aumento de la creatinina.

Prurito

Se notificó prurito en el 27 % de los pacientes de la población de seguridad agrupada, y también tras dosis únicas en participantes sanos. Pueden ser necesarias interrupciones o reducciones de la dosis.

Seguridad a largo plazo

No se ha establecido la seguridad a largo plazo de vimseltinib. Dado que provoca la depleción de macrófagos, sus efectos a largo plazo en órganos como el hígado, la piel, el sistema nervioso central y la médula ósea son inciertos.

Lactancia y fertilidad

Se desconoce si vimseltinib pasa a la leche materna, y no puede excluirse un riesgo para el lactante; las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento. Los hallazgos en animales indican que puede afectar a la fertilidad masculina.

Excipientes

Las cápsulas contienen lactosa; los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, déficit total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlas. Las cápsulas de 14 mg y 20 mg contienen amarillo anaranjado S (E110), y la cápsula de 20 mg contiene además tartrazina (E102); ambos pueden causar reacciones alérgicas.

Efecto sobre la conducción

Vimseltinib tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Pueden aparecer fatiga o visión borrosa.

Las cápsulas de Romvimza no requieren condiciones especiales de temperatura. Conservarlas en el envase original, un blíster dentro de un estuche a prueba de niños de 8 cápsulas, para protegerlas de la humedad, y mantenerlas fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), como medicamento sujeto a prescripción médica restringida. El tratamiento lo inicia un profesional sanitario con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento del TGCT. Vimseltinib se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.