Vimseltinib

Vimseltinib ist ein selektiver niedermolekularer Tyrosinkinase-Inhibitor des Rezeptors des koloniestimulierenden Faktors 1 (CSF1R), eines Rezeptors, der das Überleben, die Proliferation und die Differenzierung von Makrophagen und anderen myeloischen Zellen unterstützt. Die CSF1/CSF1R-Signalachse spielt bei der Entstehung des tenosynovialen Riesenzelltumors (TGCT) eine entscheidende Rolle.

Wirkmechanismus

• CSF1R-Hemmung: Vimseltinib hält den Rezeptor in seinem inaktiven Zustand. In Enzym- und zellbasierten Assays hemmte es die Autophosphorylierung von CSF1R, die durch die Bindung des Liganden CSF1 ausgelöste Signalübertragung sowie die Funktion und Proliferation von Zellen, die CSF1R exprimieren. In präklinischen In-vivo-Modellen blockierte es die nachgeschaltete Signalübertragung in CSF1R-exprimierenden Zellen.
• Antitumorwirkung: Vimseltinib wirkt durch Depletion CSF1R-abhängiger Makrophagen und Entzündungszellen.
• Wirkung auf die Enzymspiegel: Die CSF1R-Hemmung verringert die Zahl der Kupffer-Zellen in der Leber, wodurch die Clearance von Serumenzymen abnimmt und die Blutspiegel von AST, ALT und Kreatinphosphokinase (CPK) ansteigen.
• Expositions-Wirkungs-Beziehung: Eine höhere Exposition ist mit mehr Ödemen, Pruritus und Hautausschlag sowie mit stärkeren Anstiegen von AST, ALT, CPK und Kreatinin verbunden, und zwar bei allen Schweregraden.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die maximale Plasmakonzentration wird im Median 1 Stunde nach einer Einzeldosis von 30 mg im nüchternen Zustand erreicht. Nach einer Einzeldosis beträgt die Cmax 283 ng/ml; im Steady State beträgt die Cmax 747 ng/ml und die AUC0-24h 13,4 µg·h/ml. Der Steady State wird nach etwa 5 Wochen erreicht (Akkumulationsverhältnis 2,6) und ist bei Patienten und gesunden Probanden ähnlich. Eine fettreiche Mahlzeit hat keinen klinisch signifikanten Einfluss, und die Exposition ist dosisproportional.
• Verteilung: Scheinbares Verteilungsvolumen etwa 90 l; in vitro zu 96,5 % an Plasmaproteine gebunden.
• Metabolismus: Es gibt keinen wesentlichen zirkulierenden Metaboliten. Oxidation, N-Demethylierung und N-Dealkylierung sind die wichtigsten Stoffwechselwege; CYP-Enzyme dürften keine wesentliche Rolle spielen.
• Elimination: Scheinbare Clearance etwa 0,5 l/h und Eliminationshalbwertszeit etwa 6 Tage nach einer Einzeldosis. Nach einer radioaktiv markierten oralen Dosis wurden etwa 43 % in den Fäzes (9,1 % unverändert) und 38 % im Urin (5,1 % unverändert) wiedergefunden.
• Besondere Patientengruppen: Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf Alter (20–91 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (asiatisch, schwarz oder afroamerikanisch, weiß) oder Körpergewicht (43–150 kg) beobachtet. Eine leichte Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥60 ml/min) veränderte die Exposition nicht signifikant.

• Tenosynovialer Riesenzelltumor (TGCT): Erwachsene mit symptomatischem TGCT, der mit einer klinisch relevanten Verschlechterung der körperlichen Funktion einhergeht und bei denen chirurgische Optionen ausgeschöpft sind oder eine inakzeptable Morbidität oder Behinderung verursachen würden.

• Überempfindlichkeit gegen Vimseltinib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwangerschaft.

Die Sicherheitsdaten stammen von 184 Patienten mit TGCT, die in zwei klinischen Studien 30 mg zweimal wöchentlich erhielten, im Median über 13 Monate. Die häufigsten Reaktionen waren erhöhte AST (92 %), periorbitales Ödem (63 %), erhöhtes Cholesterin (53 %), Hautausschlag (51 %), erhöhtes Kreatinin (43 %), verminderte Neutrophile (36 %), Fatigue (30 %), Gesichtsödem (28 %), erhöhte ALT (27 %), Pruritus (27 %), peripheres Ödem (22 %) und Hypertonie (21 %). Zu den schweren Reaktionen (Grad 3/4) zählten Hypertonie (9 %), Hautausschlag (3 %), Pruritus (3 %) und verminderte Neutrophile (3 %).

Sehr häufig (≥1/10): Neuropathie (einschließlich peripherer Neuropathie, Parästhesie, Hypästhesie und peripherer sensorischer Neuropathie); periorbitales Ödem (einschließlich Augen- und Augenlidödem oder -schwellung), vermehrter Tränenfluss; Hypertonie; Hautausschlag (einschließlich erythematösem, makulärem und juckendem Ausschlag, akneiformer Dermatitis und Erythem), Pruritus, trockene Haut; peripheres Ödem, Fatigue, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem; Laborbefunde: erhöhte Kreatinphosphokinase (Häufigkeit nur auf Grundlage der Labordaten der Phase-1/2-Studie), Aspartataminotransferase, Cholesterin, Kreatinin, Alaninaminotransferase und alkalische Phosphatase sowie verminderte Neutrophilenzahl.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): trockenes Auge, verschwommenes Sehen.

Die Tabelle der Fachinformation führt keine weniger häufigen Reaktionen auf. Schwerwiegende Reaktionen waren peripheres Ödem (0,5 %) und erhöhte CPK (0,5 %). Die Behandlung wurde bei 7 % der Patienten wegen einer Nebenwirkung dauerhaft abgebrochen, am häufigsten wegen Hautausschlag, periorbitalem Ödem, Neuropathie oder Pruritus. Bei 59 % wurde die Dosis reduziert oder unterbrochen, am häufigsten wegen Hautausschlag, periorbitalem Ödem, erhöhter CPK, Pruritus, Gesichts- oder generalisiertem Ödem, Fatigue oder peripherem Ödem.

Es wird nicht erwartet, dass Vimseltinib für seinen Metabolismus auf CYP-Enzyme angewiesen ist; die Hinweise zu Wechselwirkungen in der Fachinformation betreffen Transporter.

• P-Glykoprotein-(P-gp-)Inhibitoren: Itraconazol 200 mg einmal täglich ließ die Spitzenexposition unverändert und erhöhte die Gesamtexposition um etwa 17–22 %. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• Protonenpumpenhemmer: Rabeprazol 20 mg einmal täglich (nüchtern) senkte die Spitzen- und die Gesamtexposition um etwa 21–26 %, was nicht klinisch relevant ist. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• BCRP-Substrate (zum Beispiel Rosuvastatin): Vimseltinib hemmt BCRP in vitro, sodass die Spiegel solcher Arzneimittel und ihre Nebenwirkungen ansteigen können. Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt. Die Kombination ist zu vermeiden; ist dies nicht möglich, sind die Dosisempfehlungen in der Fachinformation des anderen Arzneimittels zu befolgen.
• OCT2-Substrate (zum Beispiel Metformin): Vimseltinib hemmt OCT2 in vitro, mit derselben Besorgnis und demselben Rat: vermeiden oder die Fachinformation des anderen Arzneimittels beachten.
• P-gp-Substrate (zum Beispiel Digoxin, Dabigatran): Vimseltinib hemmt P-gp in vitro, mit derselben Besorgnis und demselben Rat.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Es ist nicht bekannt, ob Vimseltinib die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Kontrazeptiva verringert, daher sollte zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden.
• Nahrung: Die Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Behandlung sollte von einer medizinischen Fachkraft eingeleitet werden, die in der Diagnose und Behandlung des TGCT erfahren ist. Die Kapseln werden oral eingenommen, mit oder ohne Nahrung. Sie werden im Ganzen geschluckt: Die Patienten dürfen sie nicht öffnen, zerbrechen oder zerkauen und dürfen keine Kapsel einnehmen, die zerbrochen, gesprungen oder anderweitig nicht intakt ist.

Empfohlene Dosis

• 30 mg zweimal wöchentlich im Abstand von mindestens 72 Stunden, solange ein Nutzen beobachtet wird oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität.

Dosisreduktionen

• Wird 30 mg nicht vertragen, wird die Behandlung vorübergehend unterbrochen. Sobald sich der Zustand des Patienten bessert, wird sie mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen: 20 mg zweimal wöchentlich (erste Reduktion), dann 14 mg zweimal wöchentlich (zweite Reduktion).
• Vimseltinib wird bei Patienten abgesetzt, die 14 mg nicht vertragen.
• Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit können Unterbrechungen oder Reduktionen erforderlich sein, zum Beispiel bei Pruritus.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung. Für eine schwere Funktionsstörung liegen keine klinischen Daten vor, daher sollte es nicht angewendet werden.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung (Child-Pugh A). Für eine mäßige oder schwere Funktionsstörung liegen keine klinischen Daten vor, daher sollte es nicht angewendet werden.
• Körpergewicht: Eine Reduktion auf 14 mg zweimal wöchentlich wurde bei Patienten mit 115 kg oder mehr nicht angewendet, und die Wirksamkeit wurde bei dieser Dosis nicht nachgewiesen.
• Kinder und Jugendliche: Es sollte von der Geburt bis zum präpubertären Alter wegen Sicherheitsbedenken aufgrund präklinischer Daten nicht angewendet werden. Sicherheit und Wirksamkeit vom postpubertären Alter bis unter 18 Jahren sind nicht erwiesen, und es liegen keine klinischen Daten vor.

Vergessene Dosis

• Weniger als 48 Stunden zu spät: die vergessene Dosis so bald wie möglich einnehmen und zum üblichen Einnahmeschema zurückkehren.
• Mehr als 48 Stunden zu spät: die vergessene Dosis nicht einnehmen; zum üblichen Einnahmeschema zurückkehren.

Embryo-fetale Toxizität und Empfängnisverhütung

Tierstudien zeigten strukturelle fetale Anomalien und Herzfehlbildungen, und Vimseltinib ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn und während der Behandlung überprüft werden. Während der Behandlung und für 30 Tage nach der letzten Dosis ist eine wirksame Empfängnisverhütung erforderlich. Die Wirkung von Vimseltinib auf hormonelle Kontrazeptiva wurde nicht untersucht, daher sollte bei deren Anwendung zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden.

Erhöhungen der Leber- und Muskelenzyme

Vimseltinib wurde mit erhöhten Werten von AST, ALT, alkalischer Phosphatase und CPK in Verbindung gebracht. In klinischen Studien führten diese Anstiege nicht zu Leberschäden oder Rhabdomyolyse, dies kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, da die Erfahrung bei dieser seltenen Erkrankung sehr begrenzt ist. Die Behandlung sollte bei Patienten mit bereits bestehenden erhöhten Transaminasen, erhöhtem Gesamt- oder direktem Bilirubin oder aktiver Leber- oder Gallenwegserkrankung vermieden werden. Die Leberfunktion wird vor Behandlungsbeginn, in den ersten zwei Monaten einmal monatlich, im ersten Jahr alle 3 Monate und danach nach klinischer Indikation kontrolliert.

Blutdruck und Kreatinin

Die Behandlung war häufig mit einem höheren Blutdruck und mit erhöhtem Kreatinin verbunden; die Ursache des Kreatininanstiegs ist unbekannt.

Pruritus

Pruritus wurde bei 27 % der Patienten in der gepoolten Sicherheitspopulation berichtet, auch nach Einzeldosen bei gesunden Teilnehmern. Dosisunterbrechungen oder -reduktionen können erforderlich sein.

Langzeitsicherheit

Die Langzeitsicherheit von Vimseltinib ist nicht erwiesen. Da es Makrophagen depletiert, sind seine Langzeitwirkungen auf Organe wie Leber, Haut, zentrales Nervensystem und Knochenmark ungewiss.

Stillzeit und Fertilität

Es ist nicht bekannt, ob Vimseltinib in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden; Frauen sollten während der Behandlung nicht stillen. Tierbefunde weisen darauf hin, dass es die männliche Fertilität beeinträchtigen kann.

Sonstige Bestandteile

Die Kapseln enthalten Lactose; Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen. Die 14-mg- und 20-mg-Kapseln enthalten Gelborange S (E110), und die 20-mg-Kapsel enthält außerdem Tartrazin (E102); beide können allergische Reaktionen hervorrufen.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Vimseltinib hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es können Fatigue oder verschwommenes Sehen auftreten.

Romvimza-Kapseln erfordern keine besonderen Temperaturbedingungen. Sie sind in der Originalverpackung, einem Blister in einer kindergesicherten Klappkarte mit 8 Kapseln, aufzubewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen, und für Kinder unzugänglich zu halten.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Nur auf Verschreibung (Rx), als Arzneimittel, das einer eingeschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt. Die Behandlung wird von einer medizinischen Fachkraft eingeleitet, die in der Diagnose und Behandlung des TGCT erfahren ist. Vimseltinib wird zu Hause eingenommen, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.