Вімселтиніб

Вімселтиніб — селективний низькомолекулярний інгібітор тирозинкінази рецептора колонієстимулювального фактора 1 (CSF1R), рецептора, що підтримує виживання, проліферацію та диференціювання макрофагів та інших мієлоїдних клітин. Вісь сигналізації CSF1/CSF1R відіграє вирішальну роль у розвитку теносиновіальної гігантоклітинної пухлини (ТГКП).

Механізм дії

• Інгібування CSF1R: вімселтиніб утримує рецептор у неактивному стані. У ферментних і клітинних тестах він інгібував аутофосфорилювання CSF1R, сигналізацію, що запускається зв’язуванням ліганда CSF1, а також функцію та проліферацію клітин, які експресують CSF1R. У доклінічних моделях in vivo він блокував низхідну сигналізацію в клітинах, що експресують CSF1R.
• Протипухлинна дія: вімселтиніб діє, спричиняючи деплецію CSF1R-залежних макрофагів і запальних клітин.
• Вплив на рівні ферментів: інгібування CSF1R зменшує кількість клітин Купфера в печінці, що знижує кліренс ферментів сироватки та підвищує рівні АСТ, АЛТ і креатинфосфокінази (КФК) у крові.
• Зв’язок між експозицією та відповіддю: вища експозиція пов’язана з більшою кількістю набряків, свербежу та висипу й з більшим підвищенням АСТ, АЛТ, КФК і креатиніну при всіх ступенях.

Фармакокінетика

• Всмоктування: максимальна концентрація в плазмі досягається через 1 годину (медіана) після одноразового прийому 30 мг натще. Після одноразової дози Cmax становить 283 нг/мл; у рівноважному стані Cmax становить 747 нг/мл, а AUC0-24год — 13,4 мкг·год/мл. Рівноважний стан досягається приблизно через 5 тижнів (коефіцієнт накопичення 2,6) і подібний у пацієнтів та здорових добровольців. Прийом жирної їжі не має клінічно значущого впливу, а експозиція пропорційна дозі.
• Розподіл: уявний об’єм розподілу близько 90 л; in vitro зв’язується з білками плазми на 96,5 %.
• Метаболізм: основних циркулюючих метаболітів немає. Основні шляхи — окиснення, N-деметилювання та N-деалкілювання; ферменти CYP, як очікується, не відіграють суттєвої ролі.
• Виведення: уявний кліренс близько 0,5 л/год, період напіввиведення близько 6 днів після одноразової дози. Після прийому радіоактивно міченої дози всередину близько 43 % було виявлено в калі (9,1 % у незміненому вигляді) і 38 % — у сечі (5,1 % у незміненому вигляді).
• Особливі групи пацієнтів: клінічно значущих відмінностей залежно від віку (20–91 рік), статі, раси (азіатська, чорна або афроамериканська, біла) чи маси тіла (43–150 кг) не спостерігалося. Легке порушення функції нирок (рШКФ ≥60 мл/хв) суттєво не змінило експозицію.

• Теносиновіальна гігантоклітинна пухлина (ТГКП): дорослі із симптоматичною ТГКП, що супроводжується клінічно значущим погіршенням фізичної функції, у яких хірургічні можливості вичерпано або вони спричинили б неприйнятну захворюваність чи інвалідність.

• Гіперчутливість до вімселтинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Вагітність.

Дані щодо безпеки отримано у 184 пацієнтів із ТГКП, які отримували 30 мг двічі на тиждень у двох клінічних дослідженнях протягом 13 місяців (медіана). Найчастішими реакціями були підвищення АСТ (92 %), періорбітальний набряк (63 %), підвищення холестерину (53 %), висип (51 %), підвищення креатиніну (43 %), зниження кількості нейтрофілів (36 %), втома (30 %), набряк обличчя (28 %), підвищення АЛТ (27 %), свербіж (27 %), периферичний набряк (22 %) та артеріальна гіпертензія (21 %). Тяжкі реакції (3/4 ступеня) включали артеріальну гіпертензію (9 %), висип (3 %), свербіж (3 %) та зниження кількості нейтрофілів (3 %).

Дуже часті (≥1/10): нейропатія (включно з периферичною нейропатією, парестезією, гіпестезією та периферичною сенсорною нейропатією); періорбітальний набряк (включно з набряком або припухлістю ока та повіки), посилена сльозотеча; артеріальна гіпертензія; висип (включно з еритематозним, макулярним і сверблячим висипом, акнеподібним дерматитом та еритемою), свербіж, сухість шкіри; периферичний набряк, втома, набряк обличчя, генералізований набряк; лабораторні показники: підвищення креатинфосфокінази (частота розрахована лише за лабораторними даними дослідження фази 1/2), аспартатамінотрансферази, холестерину, креатиніну, аланінамінотрансферази та лужної фосфатази, а також зниження кількості нейтрофілів.

Часті (≥1/100 до <1/10): сухість очей, нечіткість зору.

У таблиці SmPC менш часті реакції не наведено. Серйозними реакціями були периферичний набряк (0,5 %) та підвищення КФК (0,5 %). Лікування було остаточно припинено через побічний ефект у 7 % пацієнтів, найчастіше через висип, періорбітальний набряк, нейропатію або свербіж. Дозу знижували або прийом переривали у 59 %, найчастіше через висип, періорбітальний набряк, підвищення КФК, свербіж, набряк обличчя або генералізований набряк, втому чи периферичний набряк.

Очікується, що метаболізм вімселтинібу не залежить від ферментів CYP; рекомендації щодо взаємодій у SmPC стосуються транспортерів.

• Інгібітори P-глікопротеїну (P-gp): ітраконазол 200 мг один раз на добу не змінив пікову експозицію та підвищив загальну експозицію приблизно на 17–22 %. Корекція дози не потрібна.
• Інгібітори протонної помпи: рабепразол 20 мг один раз на добу (натще) знизив пікову та загальну експозицію приблизно на 21–26 %, що не має клінічного значення. Корекція дози не потрібна.
• Субстрати BCRP (наприклад, розувастатин): вімселтиніб інгібує BCRP in vitro, тому рівні таких препаратів та їхні побічні ефекти можуть підвищуватися. Клінічних досліджень не проводилося. Слід уникати цієї комбінації; якщо це неможливо, дотримуються рекомендацій щодо дози в SmPC іншого препарату.
• Субстрати OCT2 (наприклад, метформін): вімселтиніб інгібує OCT2 in vitro, з тими самими застереженнями та тією самою рекомендацією: уникати або дотримуватися SmPC іншого препарату.
• Субстрати P-gp (наприклад, дигоксин, дабігатран): вімселтиніб інгібує P-gp in vitro, з тими самими застереженнями та тією самою рекомендацією.
• Гормональні контрацептиви: невідомо, чи знижує вімселтиніб ефективність гормональних контрацептивів системної дії, тому слід додатково застосовувати бар’єрний метод.
• Їжа: капсули можна приймати разом з їжею або без неї.

Лікування повинен розпочинати медичний працівник, який має досвід діагностики та лікування ТГКП. Капсули приймають внутрішньо, разом з їжею або без неї. Їх ковтають цілими: пацієнти не повинні розкривати, ламати чи жувати їх і не повинні приймати капсулу, яка зламана, має тріщину або іншим чином пошкоджена.

Рекомендована доза

• 30 мг двічі на тиждень з інтервалом щонайменше 72 години, доки спостерігається користь або до розвитку неприйнятної токсичності.

Зниження дози

• Якщо 30 мг не переноситься, лікування тимчасово призупиняють. Коли стан пацієнта покращується, його відновлюють у зниженій дозі: 20 мг двічі на тиждень (перше зниження), потім 14 мг двічі на тиждень (друге зниження).
• Вімселтиніб відміняють у пацієнтів, які не переносять 14 мг.
• Залежно від індивідуальної безпеки та переносимості можуть знадобитися перерви або зниження дози, наприклад, при свербежі.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку (65 років і старші): корекція дози не потрібна.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні. Клінічних даних при тяжкому порушенні немає, тому препарат застосовувати не слід.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні (клас A за Чайлд-П’ю). Клінічних даних при помірному або тяжкому порушенні немає, тому препарат застосовувати не слід.
• Маса тіла: зниження до 14 мг двічі на тиждень не застосовували у пацієнтів з масою тіла 115 кг і більше, і ефективність при такій дозі не встановлена.
• Діти та підлітки: препарат не слід застосовувати від народження до препубертатного віку через застереження щодо безпеки, зумовлені доклінічними даними. Безпека та ефективність у віці від постпубертатного періоду до 18 років не встановлені, клінічних даних немає.

Пропущена доза

• Запізнення менш ніж на 48 годин: прийняти пропущену дозу якомога швидше та повернутися до звичайного графіка.
• Запізнення понад 48 годин: не приймати пропущену дозу; повернутися до звичайного графіка.

Ембріофетальна токсичність та контрацепція

Дослідження на тваринах виявили структурні аномалії плода та вади серця, а вімселтиніб протипоказаний при вагітності. Статус вагітності у жінок репродуктивного віку необхідно перевіряти до початку та під час лікування. Ефективна контрацепція необхідна під час лікування та протягом 30 днів після останньої дози. Вплив вімселтинібу на гормональні контрацептиви не вивчали, тому в разі їх використання слід додатково застосовувати бар’єрний метод.

Підвищення активності печінкових і м’язових ферментів

Вімселтиніб пов’язували з підвищенням АСТ, АЛТ, лужної фосфатази та КФК. У клінічних дослідженнях це підвищення не призводило до ураження печінки або рабдоміолізу, але виключити це не можна, оскільки досвід при цьому рідкісному захворюванні дуже обмежений. Слід уникати лікування у пацієнтів із наявним підвищенням трансаміназ, підвищенням загального чи прямого білірубіну або активним захворюванням печінки чи жовчовивідних шляхів. Функцію печінки перевіряють до початку лікування, раз на місяць протягом перших двох місяців, кожні 3 місяці протягом першого року, а потім за клінічними показаннями.

Артеріальний тиск і креатинін

Лікування часто супроводжувалося підвищенням артеріального тиску та креатиніну; причина підвищення креатиніну невідома.

Свербіж

Свербіж було зареєстровано у 27 % пацієнтів об’єднаної популяції з безпеки, а також після одноразових доз у здорових учасників. Можуть знадобитися перерви в прийомі або зниження дози.

Довгострокова безпека

Довгострокова безпека вімселтинібу не встановлена. Оскільки він спричиняє деплецію макрофагів, його довгостроковий вплив на такі органи, як печінка, шкіра, центральна нервова система та кістковий мозок, невизначений.

Грудне вигодовування та фертильність

Невідомо, чи проникає вімселтиніб у грудне молоко людини, і ризик для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, виключити не можна; жінкам не слід годувати груддю під час лікування. Дані, отримані на тваринах, вказують на те, що він може погіршувати чоловічу фертильність.

Допоміжні речовини

Капсули містять лактозу; пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією їх приймати не слід. Капсули 14 мг і 20 мг містять барвник жовтий захід сонця FCF (E110), а капсула 20 мг містить також тартразин (E102); обидва можуть спричиняти алергічні реакції.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Вімселтиніб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Може виникнути втома або нечіткість зору.

Капсули Romvimza не потребують особливих температурних умов. Зберігати їх в оригінальній упаковці, блістері в захищеній від відкривання дітьми складній картонній упаковці на 8 капсул, для захисту від вологи, у недоступному для дітей місці.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), як лікарський засіб, що підлягає обмеженому відпуску за рецептом лікаря. Лікування розпочинає медичний працівник, який має досвід діагностики та лікування ТГКП. Вімселтиніб приймають удома, тому препарат постачається пацієнтові або клініці, що проводить лікування, за рецептом.